Clinical experience of observation and tactics of management of a patient with ectodermal angydrotic dysplasia

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Понятие «эктодермальные дисплазии» охватывает группу редких наследственных аномалий развития, имеющих многообразие фенотипических вариантов, но характеризующихся общими признаками недоразвития или аномалийного формирования органов и тканей, производных эктодермального листка (кожа и её дериваты ― ногти, волосы, зубы, нервная система и органы чувств) [1, 2]. Выявлено пока лишь около 20% генов, отвечающих примерно за 200 эктодермальных дисплазий различной симптоматики и степени выраженности. Примерно 25% известных до настоящего времени эктодермальных дисплазий наследуются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу, в остальных случаях тип наследования невыяснен [3].

Эктодермальные аномалии ― проявление нарушений в пространственно-временной координации в ходе развития эпидермиса. В них участвуют такие гены, как EGF (эпидермальный фактор роста), ЕD1 (эктодисплазин), EDAR (ангидротический рецептор эктодисплазина 1) и другие, регулирующие активность факторов транскрипции (в частности рбЗ; Koster). Выявлено пока лишь около 20% генов, отвечающих примерно за 200 эктодермальных дисплазий различной симптоматики и степени выраженности. До проведения генетического исследования различные формы эктодермальных дисплазий подразделяют согласно предложенной Pinheiro и Freiere-Maia классификации, где каждая разновидность эктодермальной дисплазии включает в себя различные комбинации симптомов ― от лёгких до тяжёлых.

КЛАССИФИКАЦИЯ PINHEIRO И FREIERE-MAIA

Группа А: аномалии развития минимум в двух классических эктодермальных структурах (частично в сочетании с другими дефектами):

Эктродермальная дисплазия с участием всех четырёх структур обозначается формулой 1–2–3–4; если дефекты отмечаются лишь в отдельных структурах, то применяется обозначение 1–4; 2–3–4; 1–2 и т.д.

Группа В: дефекты развития минимум в одной из вышеназванных классических эктодермальных структур (с 1-й по 4-ю), а также ещё один эпидермальный дефект.

Примерно 25% известных до настоящего времени эктодермальных дисплазий наследуются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу, в остальных случаях тип наследования невыяснен [3].

ФОРМЫ ЭКТОДЕРМАЛЬНОЙ ДИСПЛАЗИИ

В настоящее время принято выделять две основные формы эктодермальной дисплазии ― гипогидротическую (ангидротическую) и гидротическую.

Х-сцепленная гипогидротическая эктодермальная дисплазия, или синдром Криста–Сименса–Турена, ― самая частая форма эктодермальных дисплазий, распространённость которой составляет 1:100 000. Впервые заболевание было описано J. Thuraine в 1848 г., а более подробно ― J. Christ и H. Siemens в начале ХХ века [4]. В классификации Freiere-Maia типизируется как «А 1–2–3–4», что означает поражение всех придаточных органов эпидермиса.

Развитие аномалий связывают с мутациями гена EDA, детерминирующего формирование эктодермы, вследствие чего нарушается дальнейшее развитие органов и тканей эктодермального происхождения [5]. Локализация гена EDA была выявлена китайскими и американскими исследователями Р. Тао, Ш. Гуо, Фенгом, Д.Дж. Бруксом, занимавшимися изучением особенностей наследования X-сцепленной формы ангидротической эктодермальной дисплазии среди представителей монгольской семьи с врождённой гиподонтией с применением метода секвенирования. Заболевание вызвано мутациями в гене EDA, кодирующем эктодисплазин-А, обусловливающий гипоплазию органов и тканей эктодермального происхождения [6, 7]. Эктодисплазин-А ― трансмембранный белок II типа семейства факторов некроза опухоли, кодируемый геном EDA, играет ведущую роль в формировании и развитии производных эктодермы. Распознаётся эктодисплазин-А-рецептором, и по мере комплементарного связывания активного центра белка с лигандом (рецептором) осуществляется процесс сигнальной трансдукции от клетки к клетке, а также активация факторов транскрипции. В результате роста, мобилизации и дифференцировки клеток, регулируемых цитокинами [8], на определённых участках эктодермы образуются плакоды (утолщения), выросты, впячивания и другие подобные образования, которые в течение дальнейшего эмбрионального развития дифференцируются в головной и спинной мозг, периферические нервы, зубную эмаль, кожный эпителий, потовые и сальные железы, волосяные фолликулы, ногти и т.д.

Наследуется сцепленно с Х-хромосомой; известны также аутосомно-рецессивная и аутосомно-доминантная формы, которые клинически неразличимы. У лиц мужского пола заболевание проявляется тяжелее, чем у женщин, и синдром полностью проявляет себя клинически. Заболевание встречается у представителей всех рас, однако чаще описаны случаи среди европеоидов.

Фациальные признаки имеют свои особенности (facies anhidrotica): большой лоб с выступающими надбровными дугами и лобными буграми («олимпийский лоб»), широкие скуловые кости, запавшая переносица, маленький седловидный нос с гипоплазией крыльев, запавшие щёки, полные вывернутые губы с потрескавшейся красной каймой, массивный подбородок, большие деформированные уши (уши сатира), тёмная пигментация вокруг глаз, редкие брови, отсутствие ресниц. У таких пациентов очень мало зубов, и они патологически изменены. Кожа аномально тонкая, гладкая и очень сухая из-за сниженной функции потовых желёз. Для всех форм характерен выраженный гипотрихоз с очень тонкими, редкими, медленно растущими светлыми волосами. Скудное оволосение в подмышечных областях и на лобке. Пушковые волосы обычно сохраняются. Возможны тотальная алопеция, ониходисплазия. Достаточно часто наблюдается ихтизиоформное шелушение, фолликулярный гиперкератоз, ладонно-подошвенные кератодермии. Потоотделение снижено или, реже, отсутствует по всему кожному покрову, за исключением мест локализации апокриновых желёз, где оно в большей или меньшей степени может сохраняться. Нарушение функций потовых желёз приводит к периодической гипертермии, а сальных желёз и желёз слизистых оболочек ― к атрофическому риниту, хроническому ларингиту, конъюнктивиту и стоматиту. Наблюдаются атрофичные слёзные, бронхиальные железы и железы пищеварительного тракта. У больных ангидротической эктодермальной дисплазией имеется склонность к атопическим заболеваниям (атопический дерматит, бронхиальная астма, аллергический ринит) [3, 5, 9–13]. Пациенты имеют старческий вид, обусловленный снижением нижней трети лица, при полном отсутствии зубов и наличии резкой супраментальной складки [14]. Таким образом, картина Х-сцепленной гипогидротической эктодермальной дисплазии складывается из основной триады симптомов: гипоплазия потовых и сальных желёз; гипоплазия волосяных фолликулов; дисморфогенез мягких тканей полости рта и аплазия зубных зачатков.

Гидротическая эктодермальная дисплазия, или синдром Клаустона, характеризуется генерализованным гипотрихозом, дистрофией ногтей (рифлёные, имеют вид стиральной доски) и лёгким ладонно-подошвенным гиперкератозом (по классификации Freiere-Maia типизируется как «А 1–2–3»). Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Волосы очень тонкие и ломкие, часто развивается прогрессирующая утрата волос. Количество и функция потовых желёз в норме. Дополнительно часто наблюдаются грязно-серая гиперпигментация, раздражение конъюнктивы глаз, птеригиум и ранее образование катаракты [3].

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

В 2017 г. в поликлинику ГБУЗ «Челябинский областной клинический кожно-венерологический диспансер» обратилась семья из г. Троицка Челябинской области с жалобами на сухость кожного покрова у их ребёнка 2016 года рождения; эпизодическое повышение температуры; высыпания на коже лица, туловища и конечностей; периодический зуд.

Из анамнеза известно, что ребёнок родился от второй беременности. Настоящая беременность протекала на фоне вегетососудистой дистонии по гипотоническому типу. Роды на 40-й нед беременности путём кесарева сечения (из-за рубца на матке от предыдущей беременности). При рождении масса тела ребёнка 3058 г, длина 53 см, 7/8 баллов по Апгар. Переведён в реанимационно- анестезиологическое отделение, на 2-е сут жизни отмечено подъём температуры тела до 39,5ºС; к груди приложен на 2-е сут; переведён в отделение патологии новорожденных; домой выписан на 16-е сут с диагнозом ангидротической эктодермальной дисплазии. Находился на грудном вскармливании до 13 мес жизни.

Анамнез заболевания. Болен с рождения: кожа имела вид целлофановой плёнки; на 2-е сут ― повышение температуры до 39,5ºС; проводилась инфузионная терапия. Генетиком по месту жительства на основании фенотипа пациента и семейного анамнеза выставлен диагноз «Синдром Криста–Сименса–Турена (ангидротическая дисплазия). Лечение по месту жительства топическими глюкокортикоидами, антигистаминными препаратами, цинка пиритионом, эмолиентами имело временный положительный эффект.

Генеалогический анамнез. Детальное изучение генеалогического анамнеза позволило выявить типичную родословную, подтверждающую Х-сцепленный рецессивный характер наследования патологии. Наличие эктодермальной дисплазии отмечалось у деда; минимальные признаки проявления заболевания имели родной брат деда и его сын, двоюродный брат, мать и сестра матери; у родного брата ― атопический дерматит; у двоюродного брата ― эктодермальная дисплазия и атопический дерматит.

 

Рис. 1. Типичный внешний вид пациента: лицо с выступающим лбом, надбровными и скуловыми дугами; периорбитальная дистрофия и пигментация; оттопыренные большие ушные раковины (уши сатира); седловидный нос; полные вывернутые губы.

Fig. 1. Typical patient appearance: a face with a prominent forehead, superciliary and zygomatic arches, periorbital dystrophy and pigmentation, protruding large auricles (Satyr's ears), a saddle nose, full inverted lips.

 

Рис. 2. Волосяной покров пациента.

Fig. 2. Sparse, thin, dull, discolored or slightly pigmented hair.

 

Рис. 3. Усиление кожного рисунка, выраженная сухость кожи ладоней.

Fig. 3. On the palms, foci of lichenification were determined, an increase in the skin pattern against a background of pronounced dryness.

 

Рис. 4. Симптомы атопического дерматита с типичной локализацией.

Fig. 4. Symptoms of atopic dermatitis with typical localization, itching, lichenification, scratching, dyschromia.

 

Объективно: внешний вид пациента типичен и включает все проявления заболевания: лицо с выступающим лбом, надбровными и скуловыми дугами; периорбитальная дистрофия и пигментация; оттопыренные большие ушные раковины (уши сатира); седловидный нос; полные вывернутые губы (рис. 1). Отмечаются сухость и бледность кожи туловища и конечностей; слизистая оболочка рта сухая, сосочки языка сглажены. Волосы тонкие, редкие вплоть до алопеции, тусклые, бесцветные или малопигментированные (рис. 2); ресницы и брови редкие; гиподонтия с редкими деформированными зубами в форме штырей (коническая форма). На ладонях определяются очаги лихенификации, усиление кожного рисунка на фоне выраженной сухости (рис. 3). Отмечаются симптомы атопического дерматита с типичной локализацией в области складок, зудом, лихенизацией, расчёсами, дисхромией (рис. 4).

В ходе обследования проведён дифференциальный диагноз с атопическим дерматитом, ихтиозом, экземой, эктодермальной ангидротической дисплазией.

Ребёнок направлен на медико-генетическое обследование в Медико-генетический научный центр (Москва) с диагнозом эктодермальной ангидротической дисплазии, где диагноз был подтверждён.

Пациенту были даны следующие рекомендации: профилактика гипертермии (регулярный контроль температуры; ношение лёгкой и негерметичной одежды; исключение физических нагрузок при высокой температуре окружающей среды; активное охлаждение влажными компрессами, холодными напитками и кондиционером); наблюдение у стоматолога и челюстного ортопеда (интенсивный уход за зубами для уменьшения кариозного повреждения имеющихся зубов; применение мостов и по показаниям зубных имплантатов для улучшения прикуса и произношения); диспансерное наблюдение у врача-педиатра с целью профилактики и лечения инфекционных и сопутствующих заболеваний. Дерматологи осуществляют диспансерное наблюдение, профилактику и лечение дерматологических заболеваний.

В случае планирования последующей беременности в данной семье в профилактических целях необходимо поведение медико-генетического консультирования с целью определения степени риска рождения ребёнка с такой же патологией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, лечение детей с эктодермальной ангидротической дисплазией является паллиативным.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Старцева Е.Ю., Закомолдина К.К. ― концепция и дизайн; Старцева Е.Ю., Боброва О.В. ― сбор и обработка материала; Боброва О.В., Закомолдина К.К. ― написание текста; Летяева О.И., Зиганшин О.Р. ― редактирование; Зиганшин О.Р., Летяева О.И. ― утверждение окончательного варианта рукописи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (разработка концепции, подготовка работы, одобрение финальной версии перед публикацией).

Согласие пациента. Законные представители пациента добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации пациента в обезличенной форме в журнале «Российский журнал кожных и венерических болезней».

ADDITIONAL INFO

Funding source. This work was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. Startseva E.Yu., Zakomoldina K.K. ― concept and design; Startseva E.Yu., Bobrova O.V. ― collection and processing of material; Bobrova O.V., Zakomoldina K.K. ― text writing; Letyaeva O.I., Ziganshin O.R. ― editing; Ziganshin O.R., Letyaeva O.I. ― approval of the final version. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Patient permission. The patient’s legal representatives voluntarily signed an informed consent to the publication of patient’s personal medical information in depersonalized form in the journal “Russian journal of skin and venereal diseases”.

About the authors

Elena Y. Startseva

Chelyabinsk Regional Clinical Dermatovenereology

Email: hron_derm@chokkvd74.ru
ORCID iD: 0000-0003-3987-6176
Russian Federation, 24, st. Yablochkina, Chelyabinsk, 454048

Olga V. Bobrova

Chelyabinsk Regional Clinical Dermatovenereology

Email: frantseva.olga@list.ru
Russian Federation, 24, st. Yablochkina, Chelyabinsk, 454048

Olga I. Letyaeva

South-Ural State Medical University

Email: olga-letyaeva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9085-6229
SPIN-code: 3312-3150
Russian Federation, 64 Vorovskogo st., Chelyabinsk, 454092

Oleg R. Ziganshin

Chelyabinsk Regional Clinical Dermatovenereology; South-Ural State Medical University

Email: ziganshin_oleg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5857-0319
SPIN-code: 5339-2533

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, 24, st. Yablochkina, Chelyabinsk, 454048; 64 Vorovskogo st., Chelyabinsk 454092

Ksenia K. Zakomoldina

South-Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: ksinja@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4699-9465

Clinical Resident

Russian Federation, 64 Vorovskogo st., Chelyabinsk, 454092

References

Supplementary files