Filaggrin: a key to understanding and treating atopic dermatitis

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Атопический дерматит представляет собой мультифакторное, генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, характеризуемое интенсивным зудом, хроническим рецидивирующим течением, а также возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения [1].

Высокая распространённость атопического дерматита (до 20% среди детей и до 10% среди взрослых) усугубляется его существенным влиянием на качество жизни, что проявляется ухудшением повседневной активности, ограничениями в учёбе и профессиональной деятельности, проблемами в семейной и социальной сферах, а также негативными последствиями для психического здоровья [2]. По показателю DALYs (disability-adjusted life years ― годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности), атопический дерматит занимает 15-е место в мире среди несмертельных заболеваний и лидирует среди кожных патологий [2, 3].

Многофакторность патогенеза атопического дерматита включает генетическую предрасположенность, дисрегуляцию иммунной системы, нарушения кожного барьера, а также влияние факторов окружающей среды [3].

Особое значение в развитии атопического дерматита имеют мутации в гене FLG, кодирующем ключевой структурный белок эпидермиса филаггрин [4]. Полная мутация гена FLG, приводящая к отсутствию выработки филаггрина, повышает риск возникновения заболевания в 150 раз, формируя более раннее начало атопического дерматита, персистенцию симптомов во взрослом возрасте, повышенную тяжесть обострений, а также ассоциацию с пищевой аллергией, аллергической сенсибилизацией, резистентной к терапии астмой, колонизацией Staphylococcus aureus и гиперлинеарностью ладоней [4].

По данным отчёта за 2020 год, более 75% врачей выражают неудовлетворённость существующими методами терапии атопического дерматита, тогда как подавляющее большинство пациентов (75,8%) с умеренными и тяжёлыми формами заболевания отмечают зуд в качестве наиболее тягостного симптома, требующего эффективного решения [5, 6]. На фоне значимой роли филаггрина в патогенезе атопического дерматита перспективным направлением современных исследований становятся стратегии, направленные на восполнение его дефицита и укрепление кожного барьера [7].

ПРЯМАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ФИЛАГГРИНА

Современные терапевтические стратегии, направленные на коррекцию дефектов филаггрина (FLG) ― ключевого белка кожного барьера, включают разработку рекомбинантных форм FLG, их конъюгатов с клеточно-проникающими пептидами, а также модуляцию родственных белков, таких как филаггрин-2 (filaggrin-2, FLG2) [7]. Эти подходы демонстрируют многофункциональную активность, сочетая восстановление барьерной функции и подавление воспаления. Однако существует ряд ограничений, таких как иммуногенность, когда чужеродные эпитопы, возникающие при бактериальной экспрессии, могут провоцировать иммунный ответ; биодоступность, при которой высокая молекулярная масса и гидрофобность затрудняют трансэпидермальную доставку без носителей (липосомы, наночастицы); протеолиз, когда быстрая деградация в условиях повышенной иммунной активности кожи требует стабилизации конструкции [6, 7].

Рекомбинантный филаггрин представляет собой биоинженерный аналог природного белка, разработанный для этиотропной терапии заболеваний, ассоциированных с дисфункцией кожного барьера, таких как атопический дерматит и ихтиоз [8]. Его клиническая эффективность зависит от оптимизации методов доставки и минимизации побочных иммунных реакций.

Рекомбинантный филаггрин: двойное действие при атопическом дерматите

Рекомбинантные формы филаггрина представляют собой перспективное направление в терапии кожных заболеваний, связанных с нарушением барьерной функции и воспалительными процессами. Одним из таких подходов является применение рекомбинантного человеческого филаггрина (recombinant human filaggrin, rhFLA-10), синтезированного с использованием бактериальных экспрессионных систем. В доклинических исследованиях rhFLA-10 проявил терапевтический потенциал. In vitro на линии кератиноцитов HaCaT (спонтанно-иммортализованные неопухолевые кератиноциты человека) в концентрации 5–20 мкг/мл rhFLA-10 ингибировали дегрануляцию тучных клеток P815 (p <0,05) без цитотоксичности, снижая высвобождение гистамина на 55% (p <0,01) [8]. Иммунофлюоресцентный анализ подтвердил эффективное поглощение клетками rhFLA-10, что коррелировало с усилением экспрессии белков плотных соединений, таких как окклюдин и клаудин-4. В модели атопического дерматита у мышей локальное применение rhFLA-10 (2 мг/мл) снижало трансэпидермальную потерю воды на 40% (p <0,001) и подавляло продукцию провоспалительных цитокинов ― интерлейкина-6 (interleukin-6, IL-6), фактора некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor-α, TNF-α) через ингибирование ядерного фактора каппа-В (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB) [8].

Конъюгированный mFLG+RMR: точная доставка в зернистый слой

Другим инновационным подходом является конъюгация мономера филаггрина (filaggrin monomer, mFLG) с клеточно-проникающим пептидом RMR для точной доставки в зернистый слой эпидермиса [9]. Данный комплекс демонстрировал дозозависимое проникновение в кератиноциты и реконструированный человеческий эпидермис (reconstructed human epidermis, RHE), обеспечивая накопление в зернистом слое ― критической зоне для превращения филаггрина в натуральный увлажняющий фактор (natural moisturizing factor; NMF). В модели мышей flaky tail (ft/ft) с дефицитом филаггрина топическое применение mFLG+RMR способствовало восстановлению барьерной функции за счёт синтеза пептидов, структурно аналогичных нативным (вестерн-блоттинг, MALDI-TOF) [9]. Гистологический анализ выявил регенерацию рогового слоя и снижение воспалительной инфильтрации (p <0,01). Преимуществом данного подхода является целевая доставка филаггрина без необходимости генетических модификаций, что минимизирует риски неспецифического воздействия [9].

Рекомбинантный филаггрин-2: защита от UVB-индуцированного повреждения

Рекомбинантный филаггрин-2 (recombinant filaggrin-2, rFLG2) ― структурный аналог филаггрина ― был изучен в контексте защиты кожи от повреждения, индуцированного средневолновым ультрафиолетовым излучением (ultraviolet B, UVB), и окислительного стресса [10]. In vitro на UVB-облучённых кератиноцитах HaCaT рекомбинантный филаггрин-2 (10 мкг/мл) восстанавливал барьерную целостность [трансэпителиальное электрическое сопротивление ― transepithelial electrical resistance (TEER)×1,8; p <0,05] и подавлял активность металлопротеиназ 3 и 9 (metalloproteinase, MMP) на 50% (p <0,01). In vivo интрадермальное введение rFLG2 снижало уровень гидроксипролина в сыворотке на 30% (p <0,05) и предотвращало деградацию коллагена за счёт подавления активации NF-κB и IL-6. Было установлено, что механизм защиты rFLG2 связан с активацией Nrf2 сигнального пути (транскрипционный фактор 2 семейства NFE), что подтверждается повышением уровня супероксиддисмутазы на 25% (p <0,05) [10].

Сравнительный анализ стратегий доставки рекомбинантного филаггрина демонстрирует различия в механизмах действия (табл. 1). Так, rhFLA-10 нацелен на подавление воспаления и укрепление кожного барьера через ингибирование NF-κB. Комплекс mFLG+RMR действует преимущественно за счёт процесса превращения филаггрина в NMF, а rFLG2 направлен на защиту кожи от окислительного стресса через активацию Nrf2, при этом каждая стратегия имеет свои ограничения: потенциальную иммуногенность rhFLA-10, видовую специфичность mFLG+RMR и необходимость инвазивного введения rFLG2.

 

Таблица 1. Сравнительный анализ рекомбинантного филаггрина

Table 1. Comparative analysis of recombinant filaggrin

Параметр	rhFLA-10	mFLG+RMR	rFLG2
Мишень	Воспаление + барьер	Барьерная функция	Окислительный стресс
Доставка	Топическая	Топическая	Инъекционная
Ключевой механизм	Ингибирование NF-κB	Процесс превращения в NMF	Активация Nrf2
Ограничения	Иммуногенность	Видовая специфичность	Необходимость инвазивного введения

Примечание. rhFLA-10 ― рекомбинантный человеческий филаггрин, синтезированный с использованием бактериальных экспрессионных систем; mFLG+RMR ― конъюгация мономера филаггрина с клеточно-проникающим пептидом RMR; rFLG2 ― рекомбинантный филаггрин-2; NF-κB ― ядерный фактор каппа-B; NMF ― натуральный увлажняющий фактор; Nrf2 ― транскрипционный фактор 2 семейства NFE.

Note. rhFLA-10, recombinant human filaggrin; mFLG+RMR, conjugation of filaggrin monomer with cell-penetrating peptide RMR; rFLG2, recombinant filaggrin-2; NF-κB, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; NMF, natural moisturizing factor; Nrf2, transcription factor 2 of the NFE family.

 

Клинические перспективы данных подходов связаны с оптимизацией доставки и повышением безопасности. Для mFLG+RMR важным направлением является адаптация человеческого филаггрина для устранения видовых различий в структуре повторов. Для rFLG2 необходима разработка топических форм (например, на основе наноэмульсий или липосом) в качестве альтернативы инъекционному введению. Безопасность рекомбинантных филаггринов также требует дополнительных исследований, включая оценку хронической токсичности rhFLA-10 и потенциального влияния mFLG+RMR на экспрессию эндогенного филаггрина. Дополнительным направлением развития является синергия с существующими формами лечения: комбинированное применение rhFLA-10 с ингибиторами янус-киназ (Janus kinase, JAK) может усилить противовоспалительный эффект, а rFLG2 в сочетании с антиоксидантами, такими как витамин E, ― повысить защиту кожи от фотостарения.

Рекомбинантные формы филаггрина и их производные (rhFLA-10, mFLG+RMR, rFLG2) представляют собой многоцелевые терапевтические платформы, направленные на различные аспекты патогенеза нарушений кожного барьера. В то время как rhFLA-10 и mFLG+RMR ориентированы на восстановление барьерной функции и подавление воспаления, rFLG2 играет важную роль в антиоксидантной защите и профилактике фотостарения. Будущие исследования должны быть направлены на совершенствование систем доставки, устранение видовых ограничений и интеграцию данных подходов в персонализированные схемы лечения пациентов с мутациями филаггрина.

НЕПРЯМАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ФИЛАГГРИНА (ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТАБОЛИТОВ)

Филаггрин в процессе созревания эпидермиса подвергается дезаминированию [процесс отщепления аминогруппы (NH₂) от молекулы органического соединения] и деградации, приводя к высвобождению аминокислот и их метаболитов, таких как урокановая (urocanic acid, UCA) и пирролидинкарбоновая (pyrrolidine-carboxylic acid, PCA) кислоты [11]. Эти соединения наряду с другими гидрофильными компонентами, включая мочевину и молочную кислоту, формируют NMF, который играет ключевую роль в поддержании гомеостаза рогового слоя кожи. Исследования показывают, что уровень PCA, UCA и гистидина в роговом слое зависит как от генетического варианта филаггрина, так и от степени выраженности атопического дерматита. В связи с этим применение метаболитов филаггрина в виде местных средств рассматривается как перспективное направление для разработки новых терапевтических подходов [12].

На сегодняшний день проведён ряд исследований с применением цис-урокановой кислоты (cis-UCA) для восстановления кожного барьера (табл. 2) [13]. Цис-урокановая кислота является компонентом NMF и участвует в регуляции pH рогового слоя, модуляции иммунного ответа и нейтрализации активных форм кислорода. Было проведено три рандомизированных клинических исследования, направленных на оценку фармакокинетики, безопасности и эффективности 5% эмульсии cis-UCA при местном применении.

 

Таблица 2. Исследования о применении цис-урокановой кислоты

Table 2. Research on the use of cis-urocanoic acid

Исследование	Фармакокинетика	Переносимость	Эффективность	Пациенты
Оценка фармакокинетики, безопасности и переносимости cis-UCA у здоровых добровольцев (2007-006705-24)	Уровни cis-UCA в плазме и моче оставались ниже порога детекции, что указывает на минимальную системную абсорбцию	Крем с cis-UCA хорошо переносим, визуальные оценки кожных реакций (VSS) не выявили значительных отличий от контроля	cis-UCA значительно снижала ТЭПВ после индуцированного раздражения кожи (p=0,0056), что свидетельствует о потенциальном эффекте на восстановление кожного барьера	16 здоровых взрослых мужчин
Оценка безопасности и фармакокинетики при многократном применении cis-UCA (2008-004428-22)	cis-UCA не обнаруживалась в плазме и моче, за исключением двух случаев с низким содержанием в моче, что подтверждает незначительную системную абсорбцию	Исследуемый препарат не вызывал серьёзных нежелательных явлений. Незначительные побочные эффекты (эритема, папулы) встречались с одинаковой частотой в группах cis-UCA и контроля, при этом статистически значимых различий не выявлено	cis-UCA хорошо переносится при многократном применении, что открывает перспективы для её дальнейшего исследования в терапии кожных заболеваний	16 здоровых взрослых мужчин и женщин
Оценка эффективности cis-UCA у пациентов с атопическим дерматитом (2008-005075-10)	В большинстве случаев cis-UCA не обнаруживалась в плазме и моче, подтверждая низкую системную абсорбцию	Препарат хорошо переносился, серьёзных нежелательных явлений не зафиксировано. Лёгкий зуд и жжение отмечались у одного пациента, но не потребовали отмены лечения	cis-UCA значимо снижала ТЭПВ по сравнению с контрольным средством (p=0,024). В группе с исходно высокой эритемой cis-UCA значительно уменьшала эритему и ТЭПВ (p <0,01), тогда как в группе с низкой эритемой значимых эффектов не наблюдалось. Индексы тяжести атопического дерматита (EASI, PGA) улучшились в обеих группах, но различия между cis-UCA и контролем не были статистически значимыми	12 пациентов с атопическим дерматитом лёгкой и средней степени тяжести

Примечание. ТЭПВ ― трансэпидермальная потеря воды; cis-UCA ― цис-урокановая кислота; EASI ― оценка степени тяжести атопического дерматита на основании распространённости и тяжести кожных поражений; PGA ― глобальный индекс тяжести течения псориаза.

Note. ТЭПВ, transepidermal water loss; cis-UCA, cis-urocanic acid; EASI, Eczema Area and Severity Index; PGA, Global Psoriasis Assessment.

 

Фармакокинетика, безопасность и эффективность цис-урокановой кислоты в поддержании кожного барьера

Одна из целей проведённых исследований заключалась в определении системной абсорбции cis-UCA после нанесения на кожу [13]. Анализ плазмы и мочи показал, что концентрации cis-UCA оставались ниже порога определения даже при двукратном ежедневном применении в течение 28 дней у пациентов с атопическим дерматитом, что свидетельствует о низкой системной абсорбции и быстром почечном выведении препарата в неизменённом виде, а также минимизации риска системных побочных эффектов.

Безопасность и переносимость

Переносимость cis-UCA была высокой во всех исследованиях [13]. Крем не вызывал серьёзных побочных эффектов, а зарегистрированные нежелательные реакции (эритема, лёгкий зуд) не отличались от таковых в контрольной группе и не требовали отмены терапии. Эти результаты соответствуют данным предыдущих исследований, проведённых с участием 80 пациентов, в которых cis-UCA проявила выраженный противовоспалительный эффект без системных или местных побочных реакций [13].

Эффективность и влияние на кожный барьер

Два исследования оценивали предварительную эффективность cis-UCA в поддержании барьерной функции кожи [13].

В исследовании 1 (раздражённая кожа) cis-UCA значительно снижала трансэпидермальную потерю воды (p=0,0056) после индуцированного раздражения кожи, что подтверждает её эффект в восстановлении кожного барьера. Уменьшение выраженности эритемы наблюдалось только в первый час после нанесения cis-UCA (p=0,046).

В исследовании 3 (кожа с атопическим дерматитом) cis-UCA значимо снижала трансэпидермальную потерю влаги по сравнению с контрольной группой уже на 10-й день терапии (p=0,024), а к 28-му дню эффект усиливался (p=0,008). Наблюдалось также значительное уменьшение эритемы (p=0,012), особенно у пациентов с выраженным воспалением кожи, однако различия по индексам тяжести экземы (EASI, PGA) между группами cis-UCA и контроля не достигли статистической значимости, что может объясняться небольшим размером исследуемых участков кожи и короткой продолжительностью лечения.

Механизмы действия cis-UCA

Снижение трансэпидермальной потери влаги и выраженности эритемы после применения cis-UCA указывает на её способность укреплять кожный барьер и ослаблять воспалительные процессы. Исследования на животных моделях показывают, что cis-UCA ингибирует продукцию активных форм кислорода и воспалительных цитокинов (например, IL-6, TNF-α) за счёт протодинамического механизма (концепция противоопухолевой терапии), связанного с изменением внутриклеточного pH. В условиях кислого pH эпидермиса cis-UCA подавляет активность нейтрофилов и кератиноцитов, уменьшая повреждение тканей и воспалительный ответ [13].

Результаты трёх клинических исследований подтверждают, что 5% крем с cis-UCA безопасен и хорошо переносится при краткосрочном и длительном применении. Значительное снижение трансэпидермальной потери воды и выраженности эритемы указывает на потенциальную эффективность cis-UCA в укреплении кожного барьера, что особенно важно при воспалительных заболеваниях кожи, таких как атопический дерматит.

Несмотря на положительные результаты, исследования имели ограниченное количество участников, в связи с чем требуется дальнейшее их подтверждение на более широкой выборке, что позволит уточнить терапевтический потенциал и возможности клинического применения cis-UCA.

ГИСТИДИН ― КОМПОНЕНТ NMF В КОРРЕКЦИИ КОЖНОГО БАРЬЕРА

L-гистидин ― незаменимая аминокислота, которая образуется при расщеплении филаггрина, являясь одним из компонентов NMF [11]. Интерес к применению L-гистидина при атопическом дерматите вызван следующими наблюдениями:

1) в экспериментах на грызунах было показано, что внутрикожное или внутрибрюшинное введение ³H-гистидина способствует его быстрой интеграции в профилаггрин в кератогиалиновых гранулах зернистого слоя. Спустя 1–7 дней отмечалось увеличение свободных аминокислот, входящих в NMF [14];

2) дефицит L-гистидина в рационе может привести к усугублению симптомов атопического дерматита как у взрослых, так и у детей [14];

3) уменьшение концентрации свободных аминокислот в роговом слое коррелирует со степенью тяжести атопического дерматита [14].

S.P. Tan и соавт. [14] в своём исследовании оценивали эффект перорального приёма L-гистидина. Пациенты (n=24) были разделены на две группы: группа А (n=10; средний возраст 25,9 года) получала L-гистидин в дозе 4 г ежедневно, группа В (n=7; средний возраст 27,6 года) ― плацебо. Через 8 недель пациенты группы A стали получать плацебо, а пациенты группы В ― по 4 г L-гистидина. Оценка результатов проводилась через 4 и 8 недель c помощью индекса SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis ― индекс для оценки степени тяжести атопического дерматита) и опросника POEM (Patient-Oriented Eczema Measure ― пациент-ориентированная оценка экземы). За 4 недели лечения активность атопического дерматита снизилась на ~40% (на 34% по SCORAD и на 39% по POEM; p <0,003), а положительный эффект, наблюдавшийся у пациентов группы А, сохранялся в течение нескольких недель после перехода от приёма L-гистидина к плацебо, что свидетельствует о длительном эффекте лечения L-гистидином. Исследования in vitro показали, что L-гистидин значительно повышает продукцию филаггрина и восстанавливает барьерную функцию кожи (p <0,01) [14].

В 2018 году в Великобритании был проведён опрос 98 пациентов, которые использовали пищевую добавку с суточной дозой L-гистидина 4 г [15]. Помимо хорошей переносимости добавки без сообщений о нежелательных реакциях, респонденты отметили, что сократили использование местных глюкокортикоидов на 33% с момента начала приёма L-гистидина.

Проводилось также исследование с участием группы детей младшего детского возраста (n=49; возраст от 1 года до 7 лет; средний ― 3,4 года) с лёгкой и умеренной степенью тяжести атопического дерматита. Пациенты были разделены на исследуемую группу (n=25) и группу контроля (n=24). В первой группе L-гистидин назначали по 0,8 г ежедневно в течение 12 недель. Оценка индекса площади и тяжести экземы (Eczema Area and Severity Index, EASI) демонстрирует уменьшение проявлений атопического дерматита на 49% (p <0,019) через 12 недель в сравнении с группой, получавшей плацебо (p > 0,378) [15].

МЕХАНИЧЕСКАЯ СТИМУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА ФИЛАГГРИНА

Микронидлинг ― минимально инвазивная терапевтическая методика, приводящая к усилению процессов регенерации за счёт создания многочисленных микротравм, возникающих при неглубоком проколе кожи тонкими иглами, при этом исследование K. Sakuraba и соавт. [16] показало возможность применения микронидлинга у пациентов с атопическим дерматитом. Эффективность исследовалась на реконструированных моделях человеческой кожи с использованием микроигольчатых патчей диаметром 8 мм, длиной игл 500 мкм и плотностью 152 иглы/см². Микроиглы применяли при нагрузке 1, 2, 3Н в течение 24 часов, а затем исследовали уровень трансэпидермальной потери влаги. Результаты продемонстрировали увеличение экспрессии ферментов (кальпаин 1, каспаза 14 и блеомицин-гидролаза), деградирующих филаггрин до свободных аминокислот, через 8 часов после применения микроигл с нагрузкой 1Н (p <0,05). Количество свободных аминокислот, являющихся NMF, также увеличилось (p <0,05) [16]. Микронидлинг увеличивал в том числе содержание церамидов (p <0,05) за счёт увеличения экспрессии гена длинноцепочечной серин-пальмитоилтрансфезы 3 (serine palmitoyltransferase long chain base subunit 3, SPTLC3).

Таким образом, результаты позволяют предположить, что неинвазивное применение микроигл может улучшить барьерную функцию кожи и её увлажнение за счёт увеличения количества церамидов и натуральных увлажняющих факторов [16].

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОМПОНЕНТОВ, СПОСОБНЫХ ВЛИЯТЬ НА МЕТАБОЛИЗМ ФИЛАГГРИНА

Увлажняющее действие Capparis spinosa через регуляцию филаггрина

Экстракт плодов Capparis spinosa, богатый бетаином, обладает выраженным увлажняющим эффектом за счёт регуляции филаггрина. В клинических испытаниях 5% экстракт Capparis spinosa обеспечивал увлажнение кожи до 6 часов, превосходя глицерин. В модели эпидермиса 3% Capparis spinosa через 4 часа стимулировал деградацию филаггрина с образованием пирролидонкарбоновой кислоты, а спустя 24 часа ― его повторный синтез, способствуя восстановлению кожного барьера. Клинические тесты подтвердили повышение концентрации пирролидонкарбоновой кислоты в коже на 29,9% [17].

Shotokuseki extract как стимулятор синтеза натурального увлажняющего фактора

Компоненты NMF играют ключевую роль в удержании влаги в коже. В исследовании K. Tsukui и соавт. [18] изучалось влияние экстракта Shotokuseki на проникновение ионов в эпидермис и биосинтез компонентов NMF. Применение Shotokuseki extract в трёхмерно культивируемом эпидермисе увеличивало содержание Na, K, Mg, Ca, Al и Fe, а также стимулировало экспрессию профилаггрина, кальпаина 1 и блеомицин-гидролазы ― ключевых факторов формирования NMF. Активность блеомицин-гидролазы возрастала, что способствовало увеличению концентрации аминокислот и пирролидонкарбоновой кислоты. Полученные результаты показывают, как Shotokuseki extract способствует усиленному синтезу NMF благодаря влиянию на ионный состав и ферментативные процессы [18], что подтверждает его потенциал как эффективного увлажняющего компонента для средств по уходу за кожей.

RFV3 ― новый активатор PPAR-α для восстановления кожного барьера

Рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором альфа (peroxisome proliferator-activated receptor alpha, PPAR-α), играет решающую роль в поддержании липидного баланса и целостности кожного барьера. В исследовании G. Majewski и соавт. [19] был создан новый комплекс RFV3, основанный на растительных экстрактах, который направлен на активацию PPAR-α и ускоренное восстановление эпидермального барьера. RFV3 проявил высокую способность связываться с PPAR-α, активировал гены, отвечающие за защитную функцию кожи, и значительно увеличил синтез церамидов, филаггрина и трансглутаминазы-1 в модели кожи с дефицитом липидов [19]. Таким образом, RFV3 имитирует действие агонистов PPAR-α, стимулирует липидный обмен и укрепляет кожный барьер, что делает его перспективным ингредиентом в коррекции состояний, сопровождающихся нарушением кожного барьера.

Фитосфингозин как регулятор увлажнения кожи через метаболизм филаггрина

Фитосфингозин (phytosphingosine, PHS) ― ключевой компонент фитоцерамидов NP, AP и EOP, обладающий противовоспалительными и антимикробными свойствами, а также стимулирующий процессы дифференцировки эпидермиса [20]. В исследовании H.K. Choi и соавт. [20] изучалось его влияние на формирование рогового слоя и синтез NMF, с особым акцентом на метаболизм филаггрина. Фитосфингозин усиливал экспрессию генов, отвечающих за дифференцировку кератиноцитов, включая такие компоненты, как инволюкрин и трансглутаминаза 1. Кроме того, он значительно повышал уровень филаггрина, каспазы 14 и блеомицин-гидролазы. В клинических исследованиях применение фитосфингозина приводило к увеличению пирролидонкарбоновой кислоты и улучшению уровня увлажнённости кожи [20].

Стимуляция филаггрина и увлажнение кожи сапонинами из семян томатов

Семена томатов представляют собой ценный, но недостаточно изученный источник биологически активных компонентов. S. Takeda и соавт. [21] провели исследование, выделив 11 соединений, включая сапонины, и изучив их влияние на увлажнение кожи. Сапонины из семян томатов (10 мкМ) значительно повышали экспрессию филаггрина, а также инволюкрина и ферментов синтеза церамидов (увеличение в 1,32–1,91 раза) в клетках HaCaT [21]. В реконструированной модели эпидермиса (reconstructed human epidermis, RHE) они снижали трансэпидермальную потерю воды, улучшая барьерные свойства кожи. Дополнительно ликоперозид H (1–10 мкМ) стимулировал синтез церамидов за счёт активации ключевых ферментов (церамидсинтазы-3, глюкозилцерамидсинтазы и β-глюкоцереброзидазы), что увеличивало содержание церамидов в роговом слое [21]. Ликоперозид H также проявлял противовоспалительное действие, выступая частичным агонистом глюкокортикоидного рецептора.

Таким образом, сапонины из семян томатов, особенно ликоперозид H, способствуют повышению уровня филаггрина, увлажнению кожи и восстановлению её барьерных свойств.

Восстановление кожного барьера и регуляция филаггрина под действием Galgeunhwanggeumhwangryeon-Tang в модели атопического дерматита

Доказано, что традиционная корейская травяная формула Galgeunhwanggeumhwangryeon-Tang (GGRT) повышает уровень филаггрина в коже, одновременно снижая экспрессию фермента сериновой протеазы (kallikrein-related peptidase 7, KLK7), активируемого протеиназой рецептора-2 (protease-activated receptor-2, PAR-2), тимического стромального лимфопоэтина (thymic stromal lymphopoietin, TSLP) и интерлейкина-4 (IL-4), что указывает на ослабление воспалительного процесса [22]. Улучшение состояния кожи было подтверждено снижением трансэпидермальной потери воды, нормализацией pH и уменьшением симптомов атопического дерматита [22].

Таким образом, GGRT способствует восстановлению кожного барьера за счёт повышения уровня филаггрина и уменьшения воспаления, что делает его перспективным средством для терапии атопического дерматита.

Иммуномодулирующий эффект Portulaca oleracea L.

Недавние исследования доказали иммуномодулирующий эффект Портулака огородного (Portulaca oleracea L.) за счёт регуляции гомеостаза между активностью Т-хелперов 1/2 (Th1/Th2) и Th2-регуляторных Т-хелперов (Treg), а также снижения концентрации иммуноглобулинов Е (IgE), что оказывало противовоспалительное действие [23]. В оригинальном исследовании W.J. Lv и соавт. [23] сравнивали воздействие водного экстракта Portulaca oleracea L. и экстрагированного этанолом Portulaca oleracea L. с использование ультразвука на модели мышей с атопическим дерматитом, индуцированным 2,4-динитрохлорбензолом (DNCB). Результаты продемонстрировали уменьшение симптомов атопического дерматита, в частности зуда, а также снижение уровня гистамина и IL-31 и снижение экспрессии интерферона-γ (IFN-γ), фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) и IL-4, при этом экспрессия барьерных белков кожи, таких как филаггрин и лорикрин, увеличивалась (p <0,05).

Таким образом, Портулак огородный способен восстанавливать барьерные функции кожи (Flg и Lor), а также модулировать продукцию цитокинов [23].

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОДУЛЯТОРОВ СИНТЕЗА ФИЛАГГРИНА

Одним из индукторов активности филаггрина является филагринол, который содержит липидные компоненты ― неомыляемые фракции липидов [24]. Вещества липидной природы, входящие в состав филагринола, действуют как первичные сигнальные молекулы; для своей функциональной активности они должны взаимодействовать со специфическими рецепторами PPAR, которые затем действуют в ядре эпителиальной клетки и стимулируют синтез профилаггрина с последующим дефосфорилированием до мономеров филаггрина [24].

В России зарегистрирован инновационный филагринолсодержащий (5% действующего вещества) эмолент Адмера (Д-р Редди’с Лабораторис Лтд., Индия), открывающий значительные перспективы в ведении пациентов с заболеваниями, сопровождающимися нарушением барьерной функции кожи. Кроме того, в состав эмолента входят такие активные компоненты, как церамид PC 104, натуральные липиды растительного происхождения, ниацинамид, глицерол, 18β-глицирретиновая кислота. Клиническая эффективность и безопасность инновационного эмолента были продемонстрированы в ряде исследований. В одном из них, проведённом в Италии, оценивалась динамика гидратации кожи у 30 женщин (40–50 лет), ежедневно применявших эмульсию с 8% содержанием модулятора филаггрина: уже через 10 дней показатели увлажнённости выросли на 13%, через 30 дней ― на 26%, а по окончании 60-дневного периода ― на 44% [24].

В другом исследовании, проведённом в России, изучалась эффективность и безопасность крема с 5% филагринолом у пациентов с атопическим дерматитом в возрасте от 0 до 18 лет (медиана 6 лет) [25]. Все участники были разделены на две группы: в первой топические глюкокортикоиды применяли 1 раз в сутки на очаги поражения в течение 14 дней, при этом Адмера наносилась на остальную поверхность кожи; во второй группе аналогичную схему терапии дополняли нанесением крема на очаги поражения, начиная с 5-го дня. По итогам исследования, в первой группе был получен статистически значимый регресс симптоматики: индекс EASI снизился с 11,5 до 2 баллов (p <0,001), площадь поражения ― с 17,5% до 3,5% (p <0,001), показатель IGA ― с 2 до 1 (p <0,01). Кроме того, увлажнённость кожи возросла с 8 до 10 условных единиц (p=0,017), тогда как ночной зуд уменьшился с 3 до 1 балла (p <0,01), а дневной ― с 4 до 2,5 (p <0,01). Нежелательных явлений в исследовании не зарегистрировано [25]. Таким образом, включение крема с филагринолом (5%) в комплекс терапии на протяжении 2 недель способствовало выраженному регрессу дерматологических проявлений и улучшению гидратации кожи.

Дальнейшие исследования подтвердили эти результаты и на взрослом контингенте: у 32 пациентов с атопическим дерматитом (14 мужчин и 18 женщин, средний возраст 29±9,78 года) применение увлажняющего крема не менее 3 раз в день в течение 21 суток сопровождалось значительным снижением индекса EASI (на 67%) ― с 25,25±18,78 до 7,8±4,41 (p <0,001) [26].

Полученные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности филагринола в качестве модулятора синтеза филаггрина и перспективности его использования в коррекции нарушений кожного барьера при атопическом дерматите [26]. В то же время столь обнадёживающие результаты клинической эффективности нуждаются в дополнительном подтверждении на уровне лабораторных исследований, позволяющих оценить динамику продукции филаггрина. Именно в этом направлении ведётся дальнейшая работа, направленная на уточнение механизмов действия и оптимизацию терапевтического применения филагринола.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Филаггрин является одним из ведущих белков эпидермиса, обеспечивающих целостность и нормальное функционирование кожного барьера. Мутации в гене FLG представляют собой ключевой фактор риска развития атопического дерматита, причём полная мутация увеличивает вероятность возникновения заболевания в 150 раз.

Учитывая важную роль филаггрина, исследования, направленные на восстановление кожного барьера путём воздействия на этот белок, охватывают широкий спектр подходов: прямую и непрямую заместительную терапию, модуляцию экспрессии филаггрина и устранение цитокин-обусловленного снижения его выработки. Использование данных стратегий открывает новые возможности в лечении и профилактике атопического дерматита, а также подчёркивает необходимость дальнейших клинических и фундаментальных исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Е.С. Снарская ― научное редактирование текста, доработка исходного текста, одобрение финальной версии перед публикацией; А.В. Братковская ― сбор, обработка и анализ литературных источников, подготовка и написание статьи; Д. Дадунц ― сбор и анализ литературных источников, написание текста статьи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: E.S. Snarskaya: writing—review & editing; A.V. Bratkovskaya: resources, data curation, writing—original draft; D. Dadunts: resources, writing—original draft. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this work.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two external reviewers and the in-house scientific editor.

About the authors

Elena S. Snarskaya

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: snarskaya-doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7968-7663
SPIN-code: 3785-7859

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, 4 Bolshaya Pirogovskaya st, bldg. 1, Moscow, 119991

Diana Daduns

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: dadunsdiana2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-0156-7668
Russian Federation, 4 Bolshaya Pirogovskaya st, bldg. 1, Moscow, 119991

Anna V. Bratkovskaya

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: annabratk24@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7284-9113
SPIN-code: 6012-7555
Russian Federation, 4 Bolshaya Pirogovskaya st, bldg. 1, Moscow, 119991

References

Supplementary files