LEVERE’S PARANEOPLASTIC BULLOUS PEMPHIGOID IN OVARIAN CANCER AND LEFT MAMMARY CARCINOMA, STAGE IIA

Full Text

Буллезный пемфигоид (БП) (син.: неакантолити-ческая пузырчатка, парапемфигус, сенильная пузырчатка) относительно доброкачественное хроническое аутоиммунное заболевание кожи, первичным элементом которого является пузырь, формирующийся субэпидермально. В 1953 г. БП был выделен W.F. Lever [1] в особую форму дерматоза из группы истинной аканто-литической пузырчатки. В Европе БП встречается в 6,6-7 случаях на 1 млн жителей [1, 2]. Следует отметить рост заболеваемости БП: в 70-е годы прошлого века в год в среднем было зарегистрировано 1,7 случая заболевания на 1 млн населения, а в начале XXI века 7 случаев на 1 млн, что можно связать с увеличением продолжительности жизни населения, ростом частоты онкологических заболеваний и улучшением качества диагностики [3]. БП наблюдается у людей старше 60 лет, но иногда может встречаться у молодых людей и редко у детей. Мужчины и женщины страдают этой патологией одинаково часто. Предрасположенность к возникновению БП у лиц определенной расы или этнической группы не выявлена [3]. Триггерными факторами при БП могут быть УФ -облучение, лекарственные средства (фуросемид, спи-ронолактон, сульфасалазин, пенициллины и др.), вакцинация, ожоги. При этом возраст больных меньше, чем пациентов с идиопатическим БП [4]. У больных старше 50 лет заболевание часто носит паранеопла-стический характер и варьирует от 5,8 до 47% [5]. Так, за период с 2003 по 2006 г. в лечебно-диагностическом отделении (ЛДО) № 2 университетской клинической больницы (УКБ) №2 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова диагноз БП был подтвержден у 21 пациента. Большинство из них были люди старше 50-60 лет, и у 47% из них выявлены злокачественные новообразования [3]. Одно из первых описаний буллезного дерматоза как паранеопластического процесса было представлено в 1909 г., когда у 28-летней русской женщины через 2 мес после появления буллезных высыпаний диагностировали карциному губы. Следует отметить, что через 3 дня после удаления опухоли высыпания разрешились самопроизвольно [6]. Наиболее частой локализацией онкологической патологии при БП является пищеварительный тракт (27%) и молочная железа (17,9%) [7]. Обращает на себя внимание, что по частоте локализации онкологической патологии кишечник у мужчин занимает 3-е место (1-е легкие и бронхи, 2-е простата) и у женщин 2-е (1-е молочная железа) [8]. Таким образом, частое развитие БП при локализации онкологической патологии в пищеварительном тракте и молочной железе связано с частотой локализации и не носит характер органной специфичности злокачественных новообразований, что соответствует данным литературы [9]. БП может развиваться после установления онкологического диагноза, через несколько месяцев и/ или лет. В ряде случаев онкопатологию выявляют в результате исследования, направленного на ее поиск, уже после возникновения первых высыпаний БП, иногда через несколько месяцев от начала буллезного дерматоза [9, 10]. Развитие БП при онкопатологии, возможно, связано с продукцией антител к специфическим опухолевым антигенам, которые перекрестно реагируют с базальной мембраной эпидермиса. Согласно другой гипотезе, опухолевые клетки могут секретировать "некую субстанцию”, разрушающую базальную мембрану, с последующей продукцией антител класса IgG к базальной мембране [11]. Существует мнение и о некотором "внешнем агенте", триггерном факторе, запускающем и пролиферацию опухолевых клеток, и повреждение базальной мембраны. Генетическая концепция дает право на существование предрасположенности как к БП, так и к злокачественным новообразованиям. Представлены наблюдения, при которых иммуноморфоло-гическое исследование (прямая реакция иммунофлюоресценции) выявляет фиксацию IgG и С3-компонента комплемента как по базальной мембране эпидермиса, так и по периферии удаленной опухоли [2, 5, 12]. Диагноз БП устанавливают на основании клинической картины, результатов гистологического и им-муногистохимического исследований, иммунофер-ментного анализа (ИФА), иммуноблоттинга. Кожный процесс обычно носит распространенный характер, но иногда ограничивается одной анатомической областью [13]. Наиболее часто поражаются паховые и подмышечные области, сгибательные поверхности предплечий, передние поверхности голеней. Пузыри от 1 до 10 см в диаметре полусферической формы с плотной гладкой напряженной покрышкой, серозным содержимым, располагаются на эритематоз11 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Рис. 1. БольнаяС. Паранеопластический буллезный пемфигоид Левера при раке яичников. а пузыри с серозным и гнойным содержимым, корки, пропитанные серозно-гнойным экссудатом, на эритематозном фоне; б напряженные мелкие пузыри и один крупный на эритематозном фоне на коже руки; в отечные пятна ярко-розового цвета, плоской формы, неправильных очертаний, с резкими границами, с множественными экскориациями и эрозиями, покрытыми геморрагическими корочками. ном фоне [3, 13]. Появление высыпаний почти всегда сопровождается зудом, жжением, дискомфортом. После вскрытия пузырей образуются обширные болезненные эрозии. Симптом Никольского всегда отрицательный. Кроме пузырей, встречаются эритематозные очаги неправильных очертаний с более бледным центром. Поражение слизистых оболочек полости рта обнаруживают лишь у 10-25% больных. Красная кайма губ всегда остается свободной от высыпаний [3, 13]. W. Lever и соавт. [3] выделяют три основные клинические формы БП: локализованную, везикулезную, вегетирующую. Гистологически для БП характерны субэпидер-мальные пузыри и воспалительный инфильтрат в дерме, состоящий преимущественно из эозинофилов с примесью лимфоцитов, гистиоцитов и нейтрофи-лов. Реакция прямой иммунофлюоресценции выявляет линейную фиксацию IgG и С3-компонента комплемента вдоль базальной мембраны. С помощью метода расщепления базальной мембраны эпидермиса солевым раствором удалось определить точную фиксацию аутоантител, laminalucida, являющейся покрышкой подэпидермального пузыря [14]. На ранних стадиях заболевания у некоторых больных выявляют только С3-компонент комплемента вдоль базальной мембраны [3]. При проведении ИФА обнаруживают циркулирующие IgG-антитела к BPAG1 или к BPAG2. Методом иммуноблоттинга эти антитела выявляют в 90% случаев к BPAG1 и в 50% к BPAG2 [5]. Дифференциальную диагностику проводят с вульгарной пузырчаткой (ВП), которая, как правило, дебютирует появлением пузырей на слизистой оболочке полости рта, быстро трансформирующихся в эрозии. При БП пузыри более стойкие, их покрышки более плотные. Слизистая оболочка полости рта поражается редко. Симптом Никольского в связи с отсутствием акантолиза отрицательный. Гистологически для БП характерно субэпидермальное, а не интраэпидермаль-ное, как при ВП, расположение пузырей. При гистохимическом исследовании выявляют фиксацию IgG в области базальной мембраны, а не в зоне шиповатого слоя, как при ВП. Иногда БП дифференцируют с бул -лезной формой многоформной экссудативной эритемы. Однако последней страдают преимущественно молодые люди обоего пола после перенесенной инфекции, заболевание начинается остро, с повышения температуры тела, интоксикации, появления типич ных высыпаний в виде "глазка" или "мишени", в центре которых формируются пузыри, часто наблюдается поражение красной каймы губ, при иммуногистохи-мическом исследовании циркулирующие и фиксированные IgG не выявляются. Буллезная токсидермия отличается характерным анамнезом, начинается с общих расстройств: лихорадки, недомогания и т.д., что не характерно для БП, сыпь обычно полиморфна и часто сопровождается мучительным зудом [11, 13, 15]. При лечении БП используют системную терапию глюкокортикоидами, цитостатиками, плазмаферез [3, 14, 15]. После начального курса кортикостероидной терапии у 75% больных наступает стойкая многолетняя ремиссия [3]. Местно при БП успешно применяют кортикостероидные кремы и мази [15]. Лечение БП паранеопластического генеза зависит от адекватного и своевременного лечения онкологического заболевания. Приводим клинические наблюдения больных БП паранеопластического генеза. Наблюдение 1. Больная С., 73 лет, обратилась в ЛДО № 2 клиники кожных и венерических болезней им. В. А. Рахманова УКБ№ 2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с жалобами на высыпания, локализующиеся на туловище, верхних и нижних конечностях и сопровождающиеся зудом. Считает себя больной около 1 мес, когда на 3-й день стационарного лечения в ГКБ № 40 по поводу рака яичников (T3NxM0) отметила появление буллезных высыпаний на нижних конечностях, сопровождающихся зудом. Постепенно кожный процесс прогрессировал и принял универсальный характер. При обращении в амбулаторное отделение наблюдается кожный процесс острого воспалительного характера. На коже живота, спины, предплечий, плеч, бедер, коленных суставов имеются мелкие буллезные элементы (0,5-1 см в диаметре). На внутренней поверхности предплечий и бедер высыпания представлены крупными напряженными пузырями до 3 см в диаметре, с серозным содержимым. Буллезные элементы, как мелкие, так и крупные, расположены на фоне эритемы ярко-розового цвета, с резкими границами, неправильных очертаний. Эрозии, сформировавшиеся на месте буллезных элементов, покрыты геморрагическими корочками. На коже живота и спины наблюдаются также отечные пятна ярко-розового цвета, плоской формы, неправильных очертаний, с резкими границами, на поверхности которых множественные экскориации (рис. 1, а-в). Симптом Никольского отрицательный. Выявлен положительный симптом Асбо-Хансена. Видимые слизистые оболочки свободны от высыпаний. Волосы и ногти не изменены. Увеличения периферических лимфатических узлов не вы12 № 4, 2013 I I Л Рис. 2. Больная Б. Паранеопластический буллезный пемфигоид Левера при раке яичников на фоне лечения дипроспаном и проведения химиотерапии. явлено. Субъективно: умеренный зуд в области высыпаний независимо от времени суток. Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия II степени, хронический бронхит, мочекаменная болезнь, хронический гастрит, нарушение толерантности к глюкозе, рак яичников. Инвалид III группы. Диагностическая биопсия кожи: клетки эпидермиса не изменены. Выявляется субэпидермальный пузырь; в дерме массивный периваскулярный инфильтрат, состоящий из лимфоцитов, эозинофилов, гистиоцитов. При иммуногистохимическом исследовании кожи: линейная фиксация IgG и С3-компонента комплемента вдоль базальной мембраны. На основании клинических, гистологических и имму-ногистохимических данных у больной диагностирован буллезный пемфигоид Левера паранеопластического генеза, ассоциированный с раком яичников. При ультразвуковом исследовании органов малого таза выявлен инфильтрат в правой подвздошной области и па-раметральной клетчатке. В подвздошной области справа инфильтрат сниженной эхогенности с нечеткими контурами неоднородной структуры размером 22x27 мм. В левой подвздошной области образование с нечеткими контурами сниженной эхогенности размером 59x54x97 мм. Больной проводят первый курс противоопухолевой химиотерапии (ондансетрон, карбоплатина, тапсонад). После второго курса химиротерапии планируется оперативное лечение. Больной начато амбулаторное лечение дипроспаном 2 мл внутримышечно, после второй инъекции высыпания полностью регрессировали (рис. 2). Сохраняются жалобы на общую слабость. Наблюдение 2. Б о л ь н а я Б., 72 лет, обратилась в ЛДО № 2 клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова УКБ № 2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 03.07.2012 с жалобами на высыпания на коже туловища, верхних и нижних конечностей, сопровождающиеся периодическим умеренным зудом. Из анамнеза жизни известно, что в 1986 г. была произведена радикальная резекция по поводу рака левой молочной железы стадии Па с последующим курсом химиотерапии. В 2011 г. возник рецидив в области послеоперационного рубца, по поводу которого получала лучевую терапию. В настоящее время наблюдается в онкологической больнице № 62. С марта 2011 г. получает летрозол (ингибитор ароматазы). В апреле 2012 г. без видимых причин пациентка отметила появление пузырей на коже туловища и верхних конечностей. Применяла фукорцин, оксикорт с временным положительным эффектом. Пациентку направили в ЛДО № 2 клиники кожных и венерических болезней им. В. А. Рахманова УКБ № 2 ПервоРис. 3. Напряженный буллезный элемент с прозрачным содержимым на эритематозном фоне у больной БП, ассоциированный со злокачественной опухолью молочной железы. го МГМУ им. И.М. Сеченова для уточнения диагноза и подбора терапии. Больную госпитализировали. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия; сахарный диабет 2-го типа; рак левой молочной железы Па стадии, состояние после радикальной резекции левой молочной железы и курса послеоперационной терапии в 1986 г; поздний рецидив опухоли в области послеоперационного рубца. При поступлении поражение кожи носит хронический воспалительный характер. Высыпания симметричные, необильные, локализуются на коже туловища, верхних и нижних конечностей. Сыпь представлена немногочисленными крупными пузырями, расположенными на фоне отечной эритемы. Пузыри полушаровидной формы до 2 см в диаметре с опалесцирующим содержимым, напряженной покрышкой; отмечены немногочисленные геморрагические корочки на местах бывших пузырей. Симптом Никольского отрицательный, симптом Асбо-Хансена слабоположительный (рис. 3). Видимые слизистые не изменены, тургор и эластичность кожи соответствуют возрасту, ногтевые пластинки не изменены, волосы не поражены, субъективно отмечается периодический умеренный зуд. Поставлен предположительный клинический диагноз буллезного пемфигоида Левера паранеопластического характера, ассоциированного с раком молочной железы. Анализ крови на ВИЧ, RW, HBsAg отрицательный. Общий анализ крови, общий анализ мочи без патологии. Биохимический анализ крови: глюкоза 8,13 ммоль/л (норма 3,9-6,1 ммоль/л), мочевина 8,8 ммоль/л (норма 1,7-8,3 ммоль/л); остальные показатели в пределах нормы. При цитологическом исследовании мазков-отпечатков акантолитические клетки не обнаружены, в содержимом пузыря эозинофилов 3%. Больной проведена диагностическая биопсия под местной анестезией новокаином 5 мл. Гистологически: шиповатый слой местами гипертрофирован. Выявлены множественные подэпидермальные пузыри. В сетчатом слое дермы отмечены участки клеточной пролиферации, умеренная ги-стиоцитарная реакция. Стенки сосудов сосочкового и сетчатого отделов дермы несколько утолщены, эндотелий части капилляров активирован. Заключение: морфологические изменения соответствуют диагнозу буллезного пемфигоида. При иммуногистохимическом исследовании в зоне базальной мембраны эпидермиса выявлена линейная фиксация IgG и С3с-компонента комплемента. В местах образования микропузырей Ig и комплемент визуализируются на покрышке. Фиксации IgA не обнаружено. Заключение: результаты исследования подтверждают диагноз буллезного пемфигоида. Таким образом, в связи с тем что БП может иметь паранеопластическую природу, всем больным БП 13 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ пожилого возраста необходимо проводить исследование, направленное на выявление возможного онкологического заболевания. Следует отметить жалобы на зуд у обеих больных, не характерный для БП, возможно, связанный с паранеопластическим характером дерматоза. У больной БП, развившимся при раке яичников, параллельное лечение кожного и онкологического заболеваний позволило достичь полного регресса буллезных высыпаний и прекращения появления новых.

About the authors

N. P Teplyuk

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

L. A Kotelnikova

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

O. V Grabovskaya

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

O. V Shabalina

Oncological Center No 4, Moscow

E. S Muzalevskaya

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

Email: muza2804@yandex.ru

A. G Kupriyanova

V.I.Shumakov Center of Transplantology and Artificial Organs

S. V Novoselova

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

References

Supplementary files