Methotrexate in psoriasis treatment: a single-center retrospective study (2018–2020)

全文:

Обоснование

Псориаз считается одним из наиболее часто встречаемых генетически обусловленных дерматозов. Сегодня в мире насчитывается примерно 125 млн больных псориазом [1]. Распространённость увеличивается примерно на 6,5 новых случаев на 100 тыс. населения с каждым градусом на территории Соединённого Королевства [2]. По данным A. Qassimi и соавт. [3], распространённость псориаза в мире за период с 1990 до 2017 г. увеличилась с 758 до 812 на 100 тыс. населения, при этом наиболее высокие показатели были зафиксированы в Америке (с 1326 до 1437 на 100 тыс. населения), наиболее низкие – в западной части Тихого океана (с 423 до 528 на 100 тыс. населения). Выросла и мировая заболеваемость псориазом – с 92,3 до 99,5 на 100 тыс. населения [3]. В Российской Федерации, по данным за 2019 г., число зарегистрированных случаев псориаза составило 362 881. Впервые диагноз был установлен 95 821 пациенту. Показатели распространённости и заболеваемости составили 247,2 и 65,3 на 100 тыс. населения соответственно [4]. Псориаз значительно ухудшает качество жизни пациентов, приводя к социальной дискриминации и развитию ряда коморбидных заболеваний (псориатический артрит, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, психоэмоциональные нарушения) [5]. Согласно актуальным мировым рекомендациям, терапия пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым псориазом предусматривает назначение системных препаратов, среди которых первое место по предпочтению как врачей, так и самих пациентов по праву занимает метотрексат [6].

Метотрексат (methotrexate, МТХ), применяемый с 1958 г., остаётся наиболее широко используемым препаратом в лечении среднетяжёлой и тяжёлой форм псориаза и сегодня. МТХ обладает иммуносупрессивным, цитостатическим и противовоспалительным эффектом. Механизм его действия основан на ингибировании важных ферментов. Так, ингибирование дигидрофолат редуктазы, ответственной за метаболизм фолиевой кислоты, приводит к уменьшению количества тетрагидрофолата, наличие которого является необходимым для образования de novo пуриновых и пиримидиновых оснований. Кроме того, МТХ ингибирует ещё один важный фермент – тимидилат синтазу, который ответственен за трансформацию уридилата в тимидилат. Конечным результатом ингибирования ферментов МТХ является блокировка синтеза ДНК и РНК. Противовоспалительный эффект МТХ обусловлен ингибированием аминоимидазол-4-карбоксамида рибонуклеотида трансформилазы, что приводит к накоплению аденозина – мощного противовоспалительного фактора [7]. Немаловажной является роль МТХ в снижении активности адгезивных молекул, участвующих в важнейшем этапе патогенеза псориаза – миграции Т-клеток из интраваскулярного пространства в дерму. Так, сообщается о значительном снижении экспрессии ICAM-1 после применения МТХ в терапевтических концентрациях 10⁶–10⁷ М [8]. В исследовании H. Sigmundsdottir и соавт. [9] было продемонстрировано прогрессивное снижение уровня Е-селектина у больных псориазом после лечения низкими дозами МТХ, при этом также отмечалось заметное уменьшение числа CLA+ лейкоцитов в зоне высыпаний. Уменьшение количества CLA+ и Е-селектина в инфильтрате коррелировало с клиническим улучшением состояния пациентов.

Эффективность МТХ в лечении среднетяжёлых и тяжёлых форм псориаза и псориатического артрита была продемонстрирована в многочисленных научных работах. В исследовании МЕТОР назначение МТХ на протяжении 52 нед позволило достичь по индексу площади и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) 75; 90 и 100% улучшения в 73; 45 и 18% случаев соответственно [10]. При псориатическом артрите в результате 12-недельной терапии препаратом, согласно критериям Американского колледжа ревматологии (American College of Rheumatology, ACR), ACR20 был получен у 40,8%, ACR50 – у 18,8%, ACR70 – у 8,6% пациентов [11]. A. Ele-Refaei и F. El-Esawy [12] применяли МТХ в дозе 12,5 мг у пациентов с тяжёлой формой псориаза в течение 12 нед. В результате лечения средний показатель PASI снизился с 26,5 ± 3,8 до 9,7 ± 2,9.

Интересное исследование проведено недавно дерматологами из Египта [13]. Пациенты были разделены на три группы, где в течение 3 мес были назначены, соответственно, UVB-311 нм (ultraviolet В, фототерапия узкого спектра 311 нм) по схеме трёхразового облучения в неделю, МТХ в дозе 0,3 мг/кг в неделю и комбинации МТХ с UVB-311 нм. Через 3 мес PASI снизился с 29,10 ± 5,5 до 6,64 ± 2,0 в группе UVB, с 28,81 ± 4,7 до 6,45 ± 1,7 в группе МТХ (редукция PASI 78,86 ± 10,3%) и с 30,9 ± 5,7 до 2,8 ± 1,2 у пациентов группы комбинированной терапии [13]. Об эффективности комбинации МТХ и UVB-311 нм сообщается и другими учёными. Так, при назначении МТХ перорально в дозе 7,5 мг/нед и UVB-терапии 311 нм по методике 5-разового облучения в неделю в течение 1 мес PASI уменьшился на 68,82% (c 17,39 до 5,48); у пациентов, получавших монотерапию МТХ, редукция PASI была значительно ниже и составила 57,62% (c 16,66 до 7,06) [14].

Являясь антагонистом фолиевой кислоты, МТХ конкурирует с ней за связывание с одним и тем же рецептором. В связи с этим практикующие врачи одновременно с назначением МТХ прописывают приём фолиевой кислоты каждый день, кроме дня приёма МТХ. Добавление фолиевой кислоты снижает иммуносупрессивный и противовоспалительный эффект МТХ, однако такая тактика позволяет снизить риск развития нежелательных побочных эффектов [15]. Самым опасным нежелательным явлением при приёме МТХ является миелосупрессия. Она может возникать в начале терапии и приводить к разрушению костного мозга и панцитопении. Наиболее частый побочный эффект МТХ – гепатотоксичность, в связи с чем целесообразно мониторировать уровень печёночных ферментов, аминотерминального пептида проколлагена-3 в крови и проводить ультразвуковое исследование брюшной полости [16]. При назначении высоких доз препарата возможны расстройство пищеварительного тракта, а также нарушение слизистой оболочки и кожных покровов. Кроме того, тератогенное действие МТХ требует обеспечения надёжной контрацепции на время лечения и в течение 3 мес по его завершении [17].

Цель исследования – изучить эффективность и безопасность метотрексата в лечении псориаза.

Материал и методы

Мы провели ретроспективное наблюдательное исследование и проанализировали данные всех пациентов с псориазом, находившихся на стационарном лечении в клинике кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова Сеченовского Университета в период с августа 2018 по октябрь 2020 г. Все участники исследования были старше 18 лет с верифицированным псориазом среднетяжёлого и тяжёлого течения. Все пациенты прошли стандартное скрининговое обследование, включавшее общий и биохимический анализ крови; общий анализ мочи; иммуноферментный анализ крови на ВИЧ-инфекцию, сифилис, HBsAg (антитела к вирусу гепатита В), HCV (вирусный гепатит С); флюорографию, электрокардиографию; с марта 2020 г. в этот перечень вошла диагностика Coronavirus SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции. Кроме того, были проанализированы демографическая характеристика пациентов, длительность заболевания, коморбидность, степень тяжести псориаза на момент госпитализации и после лечения МТХ, проведённое лечение, побочные эффекты терапии МТХ.

Результаты

За изученный период в клинику было госпитализировано 655 пациентов со среднетяжёлым (373; 57%) и тяжёлым (282; 43%) течением псориаза, из них 279 (42,6%) женщин в возрасте от 18 до 79 лет и 376 (57,4%) мужчин в возрасте от 18 до 86 лет (средний возраст 44,9 и 41,6 года соответственно). Период пребывания пациентов в стационаре длился от 17 до 21 сут. Во всех случаях в дополнение к системным препаратам или фототерапии проводили местную терапию. Циклоспорин получали 10 (1,5%) больных, ацитретин – 16 (2,4%), биологические препараты – 36 (5,5%), апремиласт – 30 (4,6%), ПУВА-терапию (psoralen + ultraviolet A) – 128 (19,5%), UVB-311 нм – 109 (16,6%). Наиболее часто назначаемым медикаментозным средством был МТХ в дозе 25 мг/нед внутримышечно – у 326 (49,7%). В виде монотерапии МТХ получали 29 пациентов. Однако чаще всего препарат назначали в комбинации с фототерапией. Так, МТХ + ПУВА получали 140 пациентов, МТХ + UVB-311 нм – 157 больных. В результате на момент выписки из стационара в группе МТХ у 53% пациентов достигнуто улучшение, у 47% – значительное улучшение; в группе МТХ + ПУВА – у 10,3; 75,7 и 14,0% пациентов соответственно, в группе МТХ + UVB-311 нм – у 17,4; 71,2 и 11,4% пациентов соответственно (рис. 1, 2). Более подробная характеристика пациентов, получавших МТХ, представлена в таблице.

 

Рис. 1. Больная Р., 75 лет. Вульгарный псориаз: а – до лечения; б – после лечения в объёме 2 инъекций метотрексата в дозе 25 мг/нед и 8 процедур UVB-311 нм

 

Рис. 2. Больной С., 47 лет. Вульгарный псориаз: а – до лечения; б – после лечения в объёме 2 инъекций метотрексата в дозе 25 мг/нед и 8 процедур ПУВА

 

Таблица

Характеристика пациентов (n = 326), находившихся на стационарном лечении и получавших МТХ в период 2018–2020 гг.

Показатель	Терапия
	МТХ, n = 29	МТХ + ПУВА, n = 140	МТХ + UVB, n = 157
Возраст, лет (М ± m)	41,2 ± 11,6	43,9 ± 10,7	40,3 ± 12,5
Пол, %:
мужской	58,6	64,3	49,7
женский	41,4	35,7	50,3
Средняя длительность псориаза, лет (М ± m)	19 ± 8,6 (1,0–42,3)	23 ± 10,2 (1,3–58,9)	18 ± 10,1 (1,6–47,7)
Результат после лечения, %:
улучшение	29	10,3	17,4
значительное улучшение	62	75,7	71,2
клиническая ремиссия	9	14	11,4
без эффекта	0	0	0
Степень тяжести псориаза, %:
тяжёлый	65	90	88
среднетяжёлый	35	10	12
Коморбидность, %:
псориатический артрит	25,3	32,1	29,6
гипертоническая болезнь	31,2	40,3	33,7
сахарный диабет	7,3	12,5	16,4
ожирение	70	83,8	73,4
сердечно-сосудистая патология	37,4	22	30
Побочные эффекты, %:
тромбоцитопения	3	4,8	2,7
лейкопения	1	1,3	0
Функциональные пробы печени:
↑ гамма-глутамилтрансферазы	9,3	8,2	5,6
аланинаминотрансфераза > верхней границы нормы	11,5	14,9	12,0
аспартатаминотрансфераза > верхней границы нормы	9,8	11,4	8,3
общий билирубин > верхней границы нормы	2,5	3,4	1,8
Побочные эффекты, приведшие к отмене лечения	–	–	–

 

В процессе лечения нарушения функции печени, тромбоцитопения и лейкопения наблюдались в среднем у 8; 12 и 9% пациентов групп МТХ, МТХ + ПУВА и МТХ + UVB-311 нм соответственно, однако побочные эффекты терапии были незначительными и не являлись причиной досрочного прекращения лечения, но требовали мониторинга.

При выписке из стационара всем больным было рекомендовано продолжить проведение инъекций МТХ по той же схеме с еженедельным контролем клинических и биохимических показателей крови.

Обсуждение

За период 2018–2020 гг. в стационаре клиники наиболее часто (в порядке уменьшения) пациентам назначали комбинированную терапию МТХ и UVB-311 нм, МТХ и ПУВА; монотерапию UVB-311 нм и ПУВА; генно-инженерные биологические препараты (ГИБП); ингибитор фосфодиэстеразы 4-го типа (апремиласт, МТХ, ацитретин, циклоспорин). При этом количество госпитализаций лиц мужского пола почти в 1,5 раза превышало количество госпитализированных женщин. Среди пациентов, получавших МТХ, наиболее значительное улучшение кожного процесса отмечалось при применении МТХ в комбинации с ПУВА-терапией, которое сопровождалось ожидаемо большим числом характерных побочных эффектов, чем при монотерапии МТХ или МТХ + UVB-311 нм.

По результатам проведённого нами исследования, МТХ продемонстрировал высокую эффективность и надёжный уровень безопасности. Однако, учитывая токсичность МТХ, описанную большинством учёных, следует иметь в виду, что отсутствие серьёзных характерных побочных эффектов у участников нашего наблюдения с большой долей вероятности может быть обусловлено незначительной (2 нед) длительностью терапии препаратом.

Безусловно, в настоящее время особое внимание в дерматологии уделяется применению генно-инженерной биологической терапии псориаза. С появлением ГИБП стало возможным говорить о новых конечных точках терапии – PASI 90 и PASI 100, эквивалентных достижению почти чистой и полностью чистой кожи. Тем не менее МТХ, считающийся одним из базисных системных препаратов при псориазе, по-прежнему является самым часто назначаемым во всём мире [18], что, конечно, обусловлено его значительно более низкой стоимостью по сравнению с ГИБП и неплохой эффективностью.

Аналогичное нашему было выполнено исследование испанскими учёными из Университетской больницы Гран-Канария: проанализированы данные 218 пациентов с псориазом за 8-летний период. В 67% случаев МТХ назначали как первый системный препарат в среднем на 17,2 ± 13,6 мес. PASI 75 был достигнут у 33,5% пациентов на 12-й нед терапии, у 34,9% – на 16-й нед, у 44,7% – на 24-й нед, у 52,8% – на 48-й нед. Досрочно приём МТХ был прекращён в 6,6% случаев из-за отсутствия эффекта, в 6,6% – по причине индивидуальной непереносимости и только в одном случае вследствие дисфункции печени. Нарушение лабораторных показателей наблюдалось у 68% пациентов, однако было незначительным и быстропроходящим, без определённой симптоматики [19].

Французские дерматологи [20] опубликовали результаты своего проспективного многоцентрового исследования с участием 256 пациентов. В общей сложности 88 человек выбыли в течение первых 3 мес: в связи с неэффективностью терапии – 16, непереносимостью препарата – 16 пациентов, прекратили контактировать с лечащим врачом 56 больных. Из оставшихся 168 пациентов редукция PASI на 75% на 12–16-й нед при начальных показателях в среднем 14 ± 7,5 отмечалась у 98 (58,3%) пациентов. Наиболее часто пациенты сообщали о развитии астении (49; 19,1%), нарушениях пищеварительного тракта (38; 14,8%) и печени (20; 7,8%). О клиническом ответе PASI 75 на 12–16-й нед у 33–45% пациентов сообщают и другие исследователи [21–25].

МТХ чаще всего назначают для усиления эффекта ГИБП при упорном течении псориаза. Согласно анализу 5 регистров PSONET, МТХ назначали в 79,2% случаев комбинированной терапии ГИБП [26]. МТХ также способен повысить показатели выживаемости биологических препаратов благодаря своему цитостатическому действию на лимфоциты, что приводит к уменьшению продукции антител, способных снизить эффект проводимой терапии [27].

Важным моментом является вопрос безопасности МТХ. Мы наблюдали незначительные изменения в показателях функциональных проб печени и клиническом анализе крови, не ставшие причиной отмены терапии, что подразумевает приемлемый профиль безопасности МТХ как минимум на краткосрочный период и согласуется с данными C. Garber и соавт. [28], которые в своём ретроспективном исследовании 194 пациентов продемонстрировали приблизительно одинаковые показатели безопасности ГИБП и МТХ.

Заключение

В последнее время на фармацевтическом рынке представлено множество современных генно-инженерных биологических препаратов и малых молекул для лечения псориаза. Тем не менее МТХ благодаря своей высокой эффективности и экономической доступности, обеспечивающих приверженность пациентов лечению, по-прежнему не теряет своей актуальности и продолжает оставаться золотым стандартом терапии среднетяжёлого и тяжёлого псориаза во всём мире.

作者简介

Olga Olisova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

编辑信件的主要联系方式.
Email: olisovaolga@mail.ru

Doctor of Medical Sciences, professor, head of the department of skin and venereal diseases named after V.A. Rakhmanova

俄罗斯联邦, Moscow

Ekaterina Anpilogova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: truelass@hotmail.com

graduate student of the department of skin and venereal diseases named after V.A. Rakhmanova

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件