Current approaches to the treatment of atopic dermatitis: a review of the literature

Full Text

АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Атопический дерматит (АтД) ― мультифакториальное генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения [1].

Этиопатогенез АтД до сих пор остаётся предметом изучения. Первоначально АтД рассматривался как аллергическое заболевание кожи, тогда как в настоящее время считается мультифакториальной патологией и интерпретируется в контексте сложного взаимодействия генетической предрасположенности, дисфункции эпидермального барьера и/или липидного состава, дисбаланса вегетативной нервной системы, изменений микробиома кожи, дефектов иммунной системы с аномальной стимуляцией Th2-клеток и гиперпродукцией провоспалительных медиаторов. АтД характеризуется гиперчувствительностью к аллергенам и неспецифическим раздражителям в результате воздействия вредных факторов окружающей среды [2]. Следовательно, аллергия, предположительно, является эпифеноменом нарушения кожной барьерной функции у лиц с атопией. Сенсибилизация аллергеном может быть связана с обострением заболевания и иметь устойчивый характер [3–5].

АтД является стойким рецидивирующим кожным заболеванием не только среди детей, но и у взрослых, и тяжёлые рефрактерные случаи представляют собой сложную проблему как для клиницистов, так и для пациентов. Примерно у 20% больных АтД наблюдаются умеренные и тяжёлые формы патологии, а применяемые варианты лечения имеют ограниченную или кратковременную эффективность [6].

В основе патогенеза АтД доказанным является дисбаланс Th1/Th2-хелперов и связанных с ними цитокинов [7]. АтД иммунологически характеризуется сверхэкспрессией цитокинов Th2-хелперов, включая интерлейкины (IL) 4, 5 и 13; хемокиновых лигандов (CCL) 17, 18 и 22; IL-22, Th22-лимфоцитов [8–10].

IL-4 и IL-13 являются центральными цитокинами в патогенезе АтД [8, 9]. IL-4 и IL-13 могут активировать и способствовать выживанию Th2-клеток, индукции дифференцировки и активации миелоидных и атопических дендритных клеток, активации B-клеток, стимуляции переключения класса иммуноглобулинов Е (IgE) и пополнению пула эозинофилов. Концентрации IL-4 и IL-13 коррелируют с активностью АтД. В результате активации цитокинового синтеза и реализации их провоспалительного действия возникают многочисленные изменения кожи:

1) ингибирование белков терминальной дифференцировки, таких как филаггрин, лорикрин и инволюкрин;

2) супрессия антимикробных пептидов;

3) индукция эпидермальной гиперплазии;

4) подавление синтеза липидов;

5) индукция спонгиоза [5].

Кроме цитокинов IL-4 и IL-13, как один из важных в патофизиологии АтД дополнительно определён также IL-31. Считается, что IL-31 играет роль в передаче ощущения зуда в центральную нервную систему, а блокирование активности IL-31 у пациентов с AтД уменьшает его интенсивность [11, 12].

Некоторые исследователи сообщили о возможном участии Th17-клеток в патогенезе АтД и показали преобладающий иммунный Th17-паттерн у азиатских пациентов [13].

В то же время для активации Th17-клеток как ключевых эффекторов воспаления и повреждения тканей необходим IL-23. Кроме того, в экспериментальных моделях на мышах IL-23 вызывает подобное АтД воспаление, а уровень IL-23 в сыворотке положительно коррелирует с тяжестью заболевания у детей с AтД [14]. Другой цитокин ― IL-22 ― способствует гиперплазии эпидермиса и дисфункции кожного барьера при AтД [2].

По мнению J. Klonowska и соавт. [15], IL-17, IL-19, IL-33 и стромальный лимфопоэтин тимуса (thymic stromal lymphopoietin, TSLP) как новые и недостаточно изученные цитокины дают дополнительное направление в области изучения патогенеза АтД и поиска среди них потенциальных генетических/молекулярных/биологических маркеров заболевания. Кальцийзависимое высвобождение TSLP кератиноцитами активирует как первичные афферентные нейроны, вызывая устойчивый зуд, так и иммунные клетки, способствуя воспалительным реакциям в коже и дыхательных путях [16].

Недавние успехи в понимании аллергических механизмов воспаления подчеркнули роль IgE в передаче сигналов в тучных клетках. Одной из наиболее важных киназ в сигнальном пути IgE является тирозинкиназа селезёнки (spleen tyrosine kinase, SYK), которая выполняет решающую функцию на ранних этапах сигнального каскада после связывания аллергена с IgE [17].

Янус-киназы (JAK-киназы) ― группа молекул, внутриклеточных модуляторов активации провоспалительных цитокинов, состоящая из JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназы-2 (TYK2), которые являются ключевыми компонентами в процессе преобразования и активации иммунных сигналов на этапе транскрипции, где передача рецепторам происходит с помощью цитокинов. JAK-киназы играют основную роль в патогенезе множественных иммунных состояний, в том числе и АтД [18], в частности JAK1 участвует в экспрессии IL-4, IL-5, IL-13 и IL-31, связанных с провоспалительными сигнальными путями AтД [19].

ЦЕЛЕВЫЕ МЕТОДЫ: ИННОВАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА

Новые патогенетические механизмы, участвующие в развитии АтД, позволили предложить новые терапевтические подходы, разработанные для контроля воспалительного процесса, путём нейтрализации медиаторов, цитокинов и их рецепторов. Современные данные о патогенетических механизмах развития АтД способствовали появлению различных инновационных целевых методов лечения, таких как дупилумаб и другие биологические препараты и «малые молекулы» [7].

Применяемые в лечении других заболеваний некоторые генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), которые представляют собой моноклональные анти-IgE антитела (омализумаб), анти-TNF (инфликсимаб), антиактиваторы Т-клеток (эфализумаб, алефасепт), анти-IL-4/13 (питракинра), анти-IL-5 (меполизумаб) и анти-CD20 (ритуксимаб), показали свою ограниченную эффективность у пациентов с АтД [2].

Из большого спектра ГИБП дупилумаб является единственным моноклональным антителом, одобренным в настоящее время для лечения АтД средней и тяжёлой степени тяжести у взрослых и детей с 6 лет при неэффективности стандартной терапии. Безопасность и эффективность препарата у детей, подростков и взрослых были сопоставимы [20–22].

Дупилумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом (IgG4), которое блокирует передачу сигналов IL-4 и IL-13 путём специфического связывания с IL-4Rα-субъединицей, общей для рецепторных комплексов IL-4 и IL-13 [23]. Было показано, что блокирование нижестоящей передачи сигналов IL-4 и IL-13 изменяет транскриптом AтД в зависимости от дозы. В результате введения дупилумаба значительно снижается экспрессия генов, участвующих в воспалении 2-го типа (IL13, IL31, CCL17, CCL18 и CCL26), эпидермальной гиперплазии [кератин 16 (K16) и MKi67], дендритных клеток (ICOS, CD11c и CTLA4) и активность TH17/TH22 (IL17A, IL-22 и S100As), одновременно повышается экспрессия генов эпидермального барьера и метаболизма липидов (филаггрин, лорикрин, клаудины и ELOVL3) [24]. По данным D. Thaci и соавт. [25], 82,5% пациентов к 16-й нед. применения дупилумаба в дозе 300 мг еженедельно имели снижение индекса EASI (Eczema Area and Severity Index ― площадь экземы и индекс тяжести) на 50%, а 60,3 и 36,5% больных достигли EASI 75 и EASI 90 соответственно.

В недавнем клиническом исследовании (фаза II) была проведена оценка эффективности и безопасности дупилумаба среди 40 детей (из них 20 в возрасте от ≥2 до <6 лет, 20 ― от ≥6 мес до <2 лет). Поскольку большинство пациентов использовали сопутствующую терапию топическими глюкокортикостероидами (ГКС), то результаты эффективности свидетельствуют о комплексном воздействии как дупилумаба, так и топических ГКС. Дупилумаб в целом хорошо переносился этой педиатрической группой, а профиль безопасности препарата был аналогичен таковому у взрослых, подростков и детей старше 6 лет [26].

Активно изучается широкий спектр других моноклональных антител, которые могут быть перспективны в блокировании различных воспалительных механизмов, участвующих в патогенезе АтД: анти-TSLP (тезепелумаб), анти-IL-31RA (немолизумаб), анти-IL-13 (тралокинумаб и лебрикизумаб), анти-IL-17A (секукинумаб), анти-IL22 (фезакинумаб), анти-IL-12/IL-23p40 (устекинумаб), анти-IL-23р19 (ризанкузимаб), анти-IL-19 и анти-IL-33 [7, 8, 15, 27, 28].

Исследования по применению устекинумаба в лечении АтД не принесли убедительных результатов: так, в нескольких отчётах о клинических случаях указывалась эффективность препарата при тяжёлой форме АтД, в других работах ― умеренный эффект или его отсутствие [29, 30]. Необходимы дальнейшие исследования для определения возможности применения устекинумаба в лечении АтД [13].

Все начальные клинические испытания моноклональных антител против IL-13 и IL-31А выглядят многообещающими, хотя данные о долгосрочной безопасности и эффективности пока отсутствуют. Тем не менее эти препараты, вероятно, будут играть важную роль в лечении АтД от умеренной до тяжёлой степени тяжести. Начальные клинические испытания тралокинумаба и лебрикизумаба указывают, что эти препараты, вероятно, будут играть значимую роль в лечении рефрактерных форм АтД [12].

Исследование E. Guttman-Yassky и соавт. [31] раскрывает новую терапевтическую парадигму для AтД, и особенно его тяжёлой формы. Фезакинумаб, который блокирует IL-22, продемонстрировал благоприятный профиль безопасности с контролируемыми побочными эффектами (фаза IIа). Авторы подчеркивают, что фезакинумаб может быть избран как альтернативный анти-TH22/IL-22 путь лечения пациентов с АтД, демонстрирующих недостаточный клинический ответ на терапию дупилумабом.

Немолизумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело против IL-31А. T. Ruzicka и соавт. [32] во II фазе исследования отметили значительное клиническое улучшение у взрослых пациентов с рефрактерной формой АтД от умеренной до тяжёлой степени по сравнению с группой плацебо. Продолжительность исследования (всего 12 нед.) ограничивает достоверность данных. В другом исследовании немолизумаба [33] пациенты находились под наблюдением в течение 64 нед. Авторы указывают на высокую эффективность и удовлетворительную переносимость препарата. В группах с разными схемами применения препарата EASI75 достигли 66–74% больных. На следующем этапе необходимы дальнейшие исследования для подтверждения профиля долгосрочной эффективности и безопасности немолизумаба.

Недавно полученные данные об иммунологических эффектах IL-19 и IL-33 указывают на потенциальную роль этих цитокинов в качестве новых мишеней в лечении пациентов с АтД [7, 15, 34].

Тезепелумаб ― ещё один потенциальный агент в терапии АтД ― представляет собой антитело, направленное против циркулирующего TSLP. По данным последних публикаций, препарат находится в фазе исследования IIa на группе из 113 взрослых с умеренной и тяжёлой формой АтД. Окончательные результаты ещё не опубликованы [35].

В настоящее время изучается терапевтическая ценность ряда так называемых «малых молекул» в лечении средней и тяжёлой форм АтД: анти-JAK 1,2 (барицитиниб), анти-JAK 1 (ABT494, упадацитиниб), анти-NK1R (традипитант, серлопитант) [7].

В то время как AтД в первую очередь связан с Th2-лимфоцитами, клиническая и молекулярная гетерогенность эндотипов AтД подчёркивает потребность в эффективных терапевтических вариантах, нацеленных более чем на одну иммунную ось и безопасных для длительного применения. Ингибиторы JAK, воздействующие на различные комбинации киназ, имеют перекрёстные, но разные механизмы действия и профили безопасности [36]. Ингибирование JAK-киназ представляет собой многообещающий терапевтический путь для снижения активации множества провоспалительных медиаторов, участвующих в патогенезе АтД [37].

Ингибиторы JAK-киназ аброцитиниб, барицитиниб и упадацитиниб в лечении AтД показали многообещающие результаты среди подростков и взрослых. Низкая частота побочных реакций, быстрое купирование кожного зуда и клинических признаков AтД делают эти агенты рациональным дополнением к привычному набору терапевтических возможностей и позволяют справиться с этим тяжёлым состоянием [38–42].

Недавно в показаниях к применению селективного иммунодепрессанта упадацитиниба появились среднетяжёлые и тяжёлые формы АтД [43]. Исследование эффективности и безопасности упадацитиниба проходило в трёх крупномасштабных исследованиях (Measure Up1 и Measure Up2, AD Up, HEADs Up). В Measure Up1 и Measure Up2 [44] участвовали 847 пациентов (подростки 12–17 лет и взрослые в возрасте 18–75 лет) с АтД. Оценка эффективности препарата проводилась на 16-й нед. исследования: в первой группе пациентов, принимающих упадацитиниб по 15 мг/сут, EASI75 достигли 70% больных, во второй группе с суточной дозой 30 мг ― 80%, в группе плацебо ― 16%. Результаты этих исследований демонстрируют возможность применения упадацитиниба в качестве монотерапии. Этот новый терапевтический подход может потенциально изменить стандарты лечения пациентов с АтД средней и тяжёлой степени.

В другое исследование (AD Up) [45] был включён 901 пациент по аналогичным клиническим и возрастным критериям, где к суточным дозировкам 15 и 30 мг упадацитиниба каждая группа больных дополнительно применяла топические ГКС. На 16-й нед. доля пациентов, достигших EASI75, в первой группе составила 65%, во второй ― 77%, в группе плацебо ― 26%. Была показана сопоставимая эффективность монотерапии упадацитинибом и его комбинации с топическими ГКС. Авторы отмечают, что необходимы дальнейшие исследования по целесообразности применения упадацитиниба совместно с топическими ГКС.

В исследовании Heads Up [46] участвовало 692 взрослых пациента со среднетяжёлым и тяжёлым АтД, рандомизированных на 2 группы и получавших в течение 24 нед. упадацитиниб в дозе 30 мг/сут или дупилумаб по 300 мг еженедельно. На 16-й нед. EASI75 был достигнут у 71 и 61,1% пациентов соответственно. Приём упадацитиниба значительно снизил интенсивность зуда уже на первой неделе лечения у 31,4% пациентов, тогда как дупилумаб ― только у 8,1%.

Клиническое исследование (фаза III) эффективности монотерапии другим пероральным селективным ингибитором JAK1-киназы (аброцитиниб) включало взрослых пациентов и детей от 12 лет с диагнозом AтД умеренного и тяжёлого течения (n=391). На 12-й нед. доля пациентов, достигших EASI75, составила 61 и 44,5% среди принимавших препарат в суточной дозе 200 и 100 мг соответственно, и только 10,4% в группе плацебо [47]. Другое исследование эффективности аброцитиниба в лечении АтД (Jade mono-1, фаза III) на выборке из 387 пациентов также показало высокую эффективность и хорошую переносимость препарата [48].

Перспективный препарат из группы селективных ингибиторов JAK1,2-киназ барицитиниб прошёл оценку эффективности и безопасности на группе взрослых пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением АтД в двух независимых исследованиях III фазы: BREEZE-AD1 (n=624) и BREEZE-AD2 (n=615). Монотерапия барицитинибом проводилась в суточной дозе 1 мг; 2 мг или 4 мг в течение 16 нед. Препарат показал быстрое снижение интенсивности зуда, уменьшение клинических проявлений и высокий профиль безопасности [49].

Гусацитиниб (ASN002) представляет собой пероральный ингибитор сигнальных путей JAK/SYK-киназы, нацеленный на несколько осей цитокинов (TH2/TH22/TH17/TH1) и эпидермальную дифференцировку. ASN002 значительно подавлял ключевые воспалительные пути AтД, что приводило к клинической эффективности лечения. ASN002 может быть новым эффективным терапевтическим средством для лечения АтД средней и тяжёлой степени [50].

Несмотря на ограниченное применение антагонистов гистаминовых рецепторов в лечении АтД, продолжаются исследования и в этом направлении. Рецептор гистамина H4 (H4R), член семейства рецепторов, связанных с G-белком, рассматривается как потенциальная терапевтическая мишень для лечения AтД. Открыто большое количество антагонистов H4R, но ещё не разработаны эффективные агенты, контролирующие как зуд, так и воспаление при АтД. K. Ko и соавт. [51] обнаружили новый класс орально доступных антагонистов H4R, демонстрирующих сильную противозудную и противовоспалительную активность вместе с высокой селективностью. Эта молекула является многообещающим клиническим кандидатом для лечения АтД.

Недавно в США был одобрен местный нестероидный ингибитор фосфодиэстеразы-4 (кризаборол) для лечения лёгкой и средней степени тяжести заболевания [52]. Исследование кризаборола показало его эффективность и хорошую переносимость у пациентов с 3-месячного возраста [53].

Поскольку ингибиторы JAK представляют собой небольшие молекулы, помимо перорального применения они могут быть использованы в виде топической терапии АтД лёгкой и средней степени тяжести [54].

Местное применение ингибитора JAK-киназ тофацитиниба у пациентов с АтД продемонстрировало значительное улучшение показателей EASI на 4-й нед., а уменьшение зуда ― уже на 2-й день лечения [55]. Крем руксолитиниб на 4-й нед. терапии показал значительное улучшение по шкале EASI и был сравним с эффектом триамцинолона. Интересно, что значительное уменьшение зуда было отмечено уже через 1 день от начала терапии [54, 56]. Исследование топического применения дельгоцитиниба показало эффективность и высокий профиль безопасности препарата у взрослых пациентов с АтД в сроки до 52 нед. [57].

Топический сердулатиниб ― перспективный экспериментальный ингибитор киназ c активностью против JAK и SYK в виде 0,37% геля проходит Ib фазу исследования на группе пациентов с АтД лёгкой и средней степени тяжести [58].

Тапинароф в виде 1% крема представляет собой новую стратегию лечения АтД с использованием модуляторов ариловых углеводородных рецепторов (aryl hydrocarbon receptor, AHR) и ингибиторов JAK. Тапинароф является первым в своём классе низкомолекулярным местным терапевтическим агентом и находится в стадии клинической разработки для лечения псориаза и АтД [59]. Фармакологический эффект тапинарофа опосредован в первую очередь агонизмом AHR, цитозольного лиганд-активированного рецептора, который влияет на экспрессию цитокинов Th2 и генов кератиноцитов эпидермального барьера [60].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сложный патогенез АтД диктует необходимость индивидуального подхода к лечению заболевания, что позволяет повысить эффективность терапии. Новые научные данные способствуют появлению всё более эффективных избирательных методов лечения АтД, действующих на определённую иммунологическую мишень и блокирующих конкретные иммуновоспалительные механизмы развития заболевания. В то же время дальнейшие исследования и клинические наблюдения должны позволить разделить пациентов на клинико-иммунологические фенотипы в соответствии с релевантностью различным медиаторам и воспалительным клеткам, что позволит сделать терапию больных АтД детей, подростков и взрослых более индивидуализированной. Имеющиеся в арсенале специалистов новые и разрабатываемые таргетные препараты свидетельствуют о вступлении терапии АтД в эру персонализированной медицины.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад автора. Автор подтверждает соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (разработка концепции, подготовка работы, одобрение финальной версии перед публикацией).

ADDITIONAL INFO

Funding source. This work was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The author declares that they have no competing interests.

Author contribution. The author made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Evgenii V. Bakurov

Ural Research Institute for Dermatovenerology and Immunopatology

Author for correspondence.
Email: bakurov.1981@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7472-7817
SPIN-code: 9412-4733

MD, Cand. Sci. (Med.), Research Associate

Russian Federation, 8, Scerbacova street, Yekaterinburg, 620076

References

Supplementary files