Evolution of biological therapy for psoriasis: realities and prospects

Full Text

Обоснование

Псориаз является системным иммуноассоциированным заболеванием мультифакториальной природы. Относится к наиболее часто встречающимся дерматологическим патологиям.

С целью подготовки глобального доклада Всемирной организации здравоохранения о псориазе был проведён всемирный систематический обзор эпидемиологии псориаза, согласно которому распространённость заболевания у взрослых колебалась от 0,51 до 11,43%, у детей – от 0 до 1,37%. Именно для лечения данной патологии в дерматологии впервые стали использовать биологические препараты.

Для того чтобы правильно ориентироваться в меняющейся лечебной тактике, необходимо разбираться в механизмах иммунного воспаления при псориазе [1–4] (рисунок).

 

Современные представления о патогенезе псориаза [5-8]

 

Иммунный ответ инициируется в эпидермисе, где аутоантиген (предположительно цитозольная ДНК) в результате механического или иного повреждения выходит в цитозоль. На этот антиген реагируют клетки Лангерганса, которые располагаются в нижних слоях эпидермиса и выполняют защитную функцию. Далее дендритные клетки мигрируют в дерму, из которой по лимфатическим капиллярам попадают в регионарные лимфатические узлы, где становятся антигенпрезентирующими клетками. Против данного антигена происходит дифференцировка Т-лимфоцитов. Через несколько недель из лимфатических структур выходят две субпопуляции клеток – Т-хелперы (Th1 и Th17), которые мигрируют в кожу. Происходит интенсивная секреция цитокинов как дендритными клетками, так и Т-лимфоцитами, в результате чего развивается воспаление. Дендритные клетки продуцируют в дерме повышенное количество интерлейкинов – IL-12 и IL-23, которые в свою очередь приводят к активации Т-лимфоцитов с последующей их дифференцировкой в Th-субпопуляции – Th1 и Th17. Клетки типа Th1 продуцируют такие цитокины, как IL-2, IFNγ и TNFα, вызывающие клеточноопосредованный иммунный ответ. Th17-лимфоциты синтезируют широкий спектр цитокинов, в первую очередь IL-17А, IL-17F, IL-6, IL-21 и IL-22, TNFα. IL-17 и IL-22 вызывают гиперпролиферацию и нарушение дифференцировки кератиноцитов, в результате чего развивается гиперплазия эпидермиса, агранулёз, гиперпаракератоз [9].

Мишенью первых препаратов стали Т-клетки, которым отводилась ведущая роль в развитии псориаза на заре возникновения биологической терапии.

Цель работы ― оценить развитие теоретических и практических подходов к применению биологических препаратов для лечения псориаза.

Биологическая терапия: воздействие на клетки-мишени

Проведён анализ данных литературы. Изучены источники отечественной и зарубежной литературы по вопросам биологической терапии псориаза, опубликованные с 2004 по 2019 г. История производства биологических препаратов для лечения псориаза представлена согласно взглядам на ключевые звенья патогенеза и, соответственно, направленному действию на клетки-мишени.

Псориаз – Th-опосредованная болезнь (1990–2008 гг.) [9]

Цель применения – исключение активации Т-клеток и их транспорта в псориатические очаги.

Алефацепт^® (Amevive; производитель Biogen Idec) – гибридный белок из человеческого антигена, ассоциированного с функцией лейкоцитов (LFA-3), и FC-фрагмента человеческого антитела IgG1. Посредством связывания с антигеном СD2 на Т-клетках предотвращает активацию Т-клеток и провоцирует апоптоз, приводя к уменьшению количества Т-лимфоцитов. Первичная проблема использования препарата – истощение количества Т-лимфоцитов. Терапию нельзя начинать у пациентов с количеством Т-лимфоцитов СD4⁺ ниже нормальных границ; мониторинг каждые 2 нед. Одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) 31.01.2003 для лечения взрослых больных псориазом среднетяжёлой или тяжёлой степени, которым рекомендована системная терапия или фототерапия.

Проведено рандомизированное исследование 166 пациентов, получавших алефацепт в дозе 15 мг/нед внутримышечно, и 168 пациентов – плацебо. Терапевтический ответ со стороны больных псориазом по индексу площади и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) в сроки 12 нед: PASI 50 – 42%, PASI 75 – 21%. Пациенты, достигшие уровня PASI 75 после 12-недельного лечения, сохраняли ответ в виде PASI 50 приблизительно около 7 мес.

В 2011 г. производители приняли решение прекратить продвижение, производство, распространение и продажу Amevive во время перебоев с поставками. Решение о прекращении продаж не было ни результатом какой-либо конкретной проблемы безопасности, ни результатом какого-либо санкционированного FDA или добровольного отзыва продукта [10–12].

Эфализумаб^® (Raptiva; производитель Genetech/Xoma/Serono) – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1, мишенью которого является альфа-субъединица (CD11α) антигена, ассоциированного с функцией лейкоцитов 1 (LAF-1), моделирующее несколько основных этапов иммунопатогенеза псориаза, включая активацию Т-клеток, их транспорт из циркулирующей крови в псориатические очаги и последующую реактивацию. Одобрен FDA 27.10.2003 для лечения взрослых больных псориазом среднетяжёлой или тяжёлой степени, которым рекомендована системная терапия или фототерапия.

Дизайн исследования эффективности препарата включал 369 рандомизированных пациентов, получавших эфализумаб в дозе 1 мг/кг в неделю подкожно. Терапевтический ответ со стороны больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 50 – 59%, PASI 75 – 27%, PASI 90 – 5%. Зарегистрированы 4 случая прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML) у больных бляшечным псориазом, частота которых составляет примерно 1 из 500 пролеченных пациентов. Из-за риска PML Европейское агентство по лекарственным средствам и FDA рекомендовали отстранение с рынка данного препарата. В апреле 2009 г. Genentech Inc. объявила о поэтапном добровольном выводе Raptiva с рынка США [11, 12].

Данные препараты представлены в историческом аспекте в силу утраты своих фармакологических значений. Сравнивая эффект по индексу PASI двух представленных лекарственных средств, эфализумаб несколько превосходил алефацепт.

Цель применения – ингибирование активности провоспалительного цитокина TNFα.

Этанерцепт^® (Enbrel; производитель Amgen) является рекомбинантным химерным белком, состоящим из доменов человеческого рецептора TNF и человеческого IgG1. Он обладает способностью связываться с растворимыми и трансмембранными молекулами TNFα и нейтрализовать их. Кроме того, препарат нарушает миграцию нейтрофилов, дендритных клеток и Т-лимфоцитов, уменьшая тем самым системную продукцию провоспалительных цитокинов и их последующие эффекты. Одобрен FDA в 2004 г. для лечения псориатического артрита, бляшечного псориаза.

Размер выборки не сообщался, препарат применяли в дозе 50 мг/нед подкожно. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 47%, уже на 24-й нед индекс PASI 75 составлял 54%. Эффект, достигнутый на 24-й нед, сохранялся до 48-й нед непрерывного лечения [10, 13–16].

Инфликсимаб^® (Remicade; производитель Johnson & Johnson, США) – химерные моноклональные IgG-антитела, состоящие на 75% из человеческого и на 25% из мышиного белка. Препарат вызывает апоптоз активированных Т-лимфоцитов и кератиноцитов кожи, уменьшает воспаление и ангиогенез в псориатической бляшке. Инфликсимаб образует устойчивые соединения с TNFα, существенно снижая его функциональную активность. Одобрен FDA в августе 2006 г. для лечения псориатического артрита, псориаза.

В рандомизированное исследование включали 301 пациента, получавших инфликсимаб в дозе 5 мг/кг внутривенно, капельно, и 77 пациентов – плацебо. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 10 нед: PASI 75 – 80,4%. Уровень ответа сохранялся до 24-й нед [10, 13–16].

Адалимумаб^® (Humira; производитель AbbVie) является полностью человеческим моноклональным антителом, нацеленным на растворимый TNFα. В 2008 г. адалимумаб был одобрен FDA для лечения умеренной и тяжёлой степени псориаза, а также псориатического артрита.

Проведено рандомизированное исследование среди 147 пациентов, получавших адалимумаб в дозе 40 мг через неделю. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 80% [15, 16].

Цертолизумаб Пегол^® (Simzia; производитель UCB Pharma S.A.) является пегилированным гуманизированным антителом Fab, фрагмент которого обладает специфичностью к TNFα. В 2018 г. препарат одобрен FDA.

Проведено рандомизированное исследование 234 пациентов, получавших цертолизумаб в дозе 400 мг каждые 2 нед. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 76%. Уровень ответа сохранялся в течение 48 нед [17].

Важно понимать, что TNFα – базовый цитокин, который играет роль не только при псориатическом воспалении, но и в иммунологической защите организма. Неуправляемое ингибирование данного цитокина может привести к реактивации инфекционных процессов в организме, снижению противоопухолевой активности. Сравнивая эффект по индексу PASI представленных в данной группе препаратов, можно отметить, что этанерцепт уступает остальным.

Псориаз – IL-23/Th17-опосредованная болезнь (c 2009 г.) [9, 18]

Цель применения – ингибирование провоспалительных IL-12 (участвует в индукции или амплификации ответа Th1) и IL-23 (ассоциируется с генерацией ответа Th17 и продукцией IL-17).

Устекинумаб^® (Stelara; производитель Johnson & Johnson) – это полностью человеческие моноклональные антитела класса IgG1k, которые обладают высоким сродством и специфичностью к субъединице р40 IL-12 и IL-23, при этом снижается выработка провоспалительных цитокинов Th1и Th17-лимфоцитами и, как следствие, останавливается каскад воспалительных реакций на более раннем этапе патогенеза псориаза. Применение Устекинумаба приводит к уменьшению гиперплазии и пролиферации клеток эпидермиса, не оказывая при этом существенного влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток и концентрацию цитокинов. Одобрен FDA в 2009 г.

В рандомизированном исследовании применяли устекинумаб у 766 пациентов в дозе 45 мг подкожно на 0-й и 4-й нед, затем на каждой 12-й нед лечения, или 90 мг при массе тела больного более 100 кг. В результате лечения получено улучшение в оценке PASI не менее чем на 75% на 12-й нед по сравнению с плацебо (67 и 66 против 3%) [16, 17].

Гуселкумаб^® (Tremfya; производитель Jassen-Cilag International) – это человеческий IgG1-лямбда-моноклональное антитело, которое связывается с субъединицей р19 IL-23. Одобрен FDA в 2017 г.

В рандомизированном исследовании 837 пациентов получали гуселкумаб в дозе 100 мг на 0-й, 4-й нед, затем каждые 8 нед. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 90 – 73%. Уровень ответа сохранялся в течение 48 нед [17–19].

Тилдракизумаб^® (Ilumia; производитель Almiral) представляет собой человеческий иммуноглобулин G1 (IgG1)-κ-моноклональное антитело, которое связывается с субъединицей р19 IL-23. Одобрен FDA в 2018 г.

Проведено рандомизированное исследование среди 772 пациентов, получавших тилдракизумаб в дозе 100 мг подкожно на 0-й и 4-й нед, а потом каждые 12 нед. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 63%. Организаторы исследования отметили, что после введения трёх доз на 28-й нед у 59% наблюдалось PASI 90, а у 30% – PASI 100 [17, 20].

Рисанкизумаб^® (Skyrizi; производитель AbbVie) является гуманизированным моноклональным антителом, направленным против субъединицы р19 IL-23 и IL-39. Одобрен FDA в 2019 г.

Проведено рандомизированное исследование 506 пациентов, получавших рисанкизумаб в дозе 150 мг на 0-й и 4-й нед, затем каждые 12 нед. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 90 – 75%. Дальнейшее исследование показало, что 47% пациентов достигли PASI 100 [17, 21].

Цель применения – ингибирование рецептора А-17.

Бродалумаб^® (Siliq; производитель Valeant) – моноклональное антитело А-17 против рецептора IL-17A. Одобрен FDA в феврале 2017 г.

Рандомизированное исследование у 1831 пациентов, получавших бродалумаб в дозе 210 мг на 0-й, 1-й и 2-й нед, а затем каждые 2 нед. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 86%, PASI 100 – 44% [17, 19].

Цель применения – ингибирование IL-17.

Секукинумаб^® (Cosentyx; производитель Novatis) представляет собой моноклональное антитело против IL-17A. Одобрен FDA в январе 2015 г.

Проведено рандомизированное исследование у 738 пациентов, получавших секукинумаб в дозе 300 мг 1 раз/нед на 0, 1, 2, 3 и 4-й нед, затем по 300 мг каждые 4 нед. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 81,6%, PASI 90 – 59,2% [17, 21, 22].

Иксекизумаб^® (Taltz; производитель Eli Lilly) – гуманизированное моноклональное антитело против IL-17A, одобренное FDA в марте 2016 г.

Рандомизированное исследование у 1831 пациентов, получавших иксекизумаб в дозе 160 мг на 0-й нед, а затем по 80 мг на 2, 4, 6, 8, 10 и 12-й нед, в дальнейшем по 80 мг каждые 4 нед. Терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 82,6%, PASI 90 – 64,6% [17, 22, 23].

Согласно M. Visconti и соавт. [24], в США в настоящее время зарегистрированы и разрешены для лечения псориаза 11 биологических препаратов, в то время как в РФ, согласно федеральным клиническим рекомендациям, только 8 из них (см. таблицу).

 

CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS, AND THERAPY OF DERMATOSES Сравнительная характеристика эволюции биологических препаратов в Российской Федерации и США*
Ингибиторы	США	Российская Федерация
TNFa	Этанерцепт Инфликсимаб Адалимумаб Цертолизумаб пегол	Этанерцепт Инфликсимаб Адалимумаб Голимумаб
IL-12nIL-23	Устекинумаб Гуселкумаб Тилдракизумаб Ризанкизумаб	Устекинумаб
IL-17	Секукинумаб Иксекизумаб Бродалумаб	Секукинумаб Иксекизумаб Нетакимаб

Примечание.* Таблица составлена авторами на основе анализа источников литературы [17, 22, 23].

 

С 2011 г. в российской биотехнологической компании «БИОКАД» велась разработка собственного оригинального моноклонального антитела против IL-17 [23].

Нетакимаб^® BCD-085 (Эфлейра; производитель «БИОКАД») представляет собой гуманизированные тяжёлые цепи (лама) и человеческие лёгкие цепи (IgG1, сниженной ADCC) [23].

По результатам клинического исследования II фазы терапевтический ответ у больных псориазом по индексу PASI в сроки 12 нед: PASI 75 – 92,9%, PASI 90 – 78,6%. Сравнивая терапевтический ответ по индексу PASI данного препарата с секукинумабом и иксекизумабом, очевидно, что нетакимаб не только не уступает, но и незначительно превосходит их показатели [23].

Актуальное направление таргетной терапии – использование селективных ингибиторов сигнальных путей. Малые молекулы, не являясь биологическими препаратами, имеют низкую молекулярную массу (<1 кД), регулируют уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов) [24].

Апремиласт (Оtezla^®, производитель Celgene International Sari, Швейцария) – ингибитор фосфодиэстеразы-4 из группы малых молекул. К достоинствам этого препарата можно отнести хорошую переносимость, возможность перорального и наружного применения [25].

Одной из основных задач развития дерматологической помощи населению Российской Федерации является разработка отечественных оригинальных препаратов для таргетной терапии. Успешное освоение новых экспериментальных и производственных методик, даёт возможность России войти в число ведущих производителей, способных выпускать на фармацевтический рынок высокотехнологичные лекарственные средства в соответствии с современным взглядом на патогенез социально значимых заболеваний человека [26].

Заключение

На основании систематической оценки клинического применения биологических препаратов в терапии псориаза изучены аспекты развития теории и практики использования таргетных препаратов. Проведена оценка эволюции лекарственных средств, зарегистрированных в РФ и в США. Сравнительная оценка терапевтического ответа на биологическую терапию по индексу PASI показала, что нетакимаб наряду с секукинумабом и иксекизумабом, демонстрирует низкую иммуногенность как ингибитор IL-17 и высокий терапевтический эффект у пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой степенью бляшечного псориаза и псориатического артрита.

Продолжаются исследования новых молекул для биологической терапии псориаза, направленные не только на повышение эффективности и безопасности их использования, но и на поиск удобных форм применения, а также снижение стоимости лечения для пациента.

About the authors

E. V. Fayzullina

Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: elenafs@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5918-2596

Professor, Doctor of Medicine, Professor of the Department of Dermatovenereology, Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Honored Doctor of the Republic of Tatarstan, dermatovenerologist of the highest qualification category

Russian Federation, Kazan

A. R. Marsina

Kazan State Medical University

Email: info@eco-vector.com
ORCID iD: 0000-0003-4117-8385

6th year student of the Faculty of General Medicine, Kazan State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation

Russian Federation, Kazan

Irina Khismatulina

Kazan State Medical University

Email: xomenko-aa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7781-7786
SPIN-code: 6331-4234

Associate Professor at the Department of Dermatovenereology

Russian Federation, Kazan

G. M. Zinatulina

Kazan State Medical University

Email: info@eco-vector.com
ORCID iD: 0000-0002-3830-1437

dermatovenerologist, Department of Dermatovenereology, Kazan State Medical University

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files