Modern concepts of erythematotelangiectatic rosacea pathogenesis and treatment

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Розацеа представляет собой достаточно сложную, многофакторную, хроническую, устойчивую к терапевтическим мероприятиям патологию, которая характеризуется сложным этиопатогенезом [1].

Этиологические аспекты розацеа не до конца изучены, при этом в литературных источниках высказывается множество предположений о причинах заболевания, и в первую очередь ― развитие изменений в иммунной системе [2].

Заболеваемость розацеа в разных странах неодинакова, что может быть обусловлено географическим расположением государств [2]. В европейских странах значение данного показателя варьирует от 1,5 до 10%. В США патология выявляется у 20 млн человек [3], в Великобритании составляет 1,65 случая на 1000. В Российской Федерации распространённость розацеа колеблется в пределах 5%, но в последнее время регистрируется тенденция увеличения числа пациентов [4, 5].

Самый высокий риск возникновения розацеа выявлен у людей с I и II фототипом кожи [6, 7]. Оценка распространённости розацеа в светлокожих популяциях колеблется от 2 до 22% [6, 8–13]. Недавнее проспективное исследование из Германии сообщает об общей распространённости розацеа 12%, где на долю эритематозно-телеангиэктатического субтипа приходится 9%, a папулопустулярного ― 3%. Показатели распространённости окулярного поражения розацеа варьируют от менее чем 10 до 50% [14]. Гендерной особенностью данной патологии является её преобладание среди лиц женского пола старше 30 лет [1, 12].

Классификация клинических проявлений розацеа в ряде источников различна. Так, в 2002 году Национальный общественный комитет розацеа США (National Rosacea Society, NRS) разработал систему классификации, чтобы помочь стандартизировать диагностику заболевания среди клиницистов и исследователей [15]. С учётом основных и дополнительных признаков были описаны 4 субтипа розацеа:

1) эритематозно-телеангиэктатический;

2) папулопустулярный;

3) ринофима;

4) офтальморозацеа.

Остановимся более подробно на эритематозно-телеангиэктатическом субтипе розацеа (ЭТСР).

ЭРИТЕМАТОЗНО-ТЕЛЕАНГИЭКТАТИЧЕСКИЙ СУБТИП РОЗАЦЕА

Общие сведения

У пациентов с ЭТСР эритема располагается центрально в области лица, носа и щёк [16, 17]. При данном субтипе длительность существования эритемы составляет свыше 10 мин. Пациенты c ЭТСР отмечают пониженный порог чувствительности к различным раздражающим агентам.

Наружные средства нередко вызывают обострение заболевания. Больные предъявляют жалобы на выраженный зуд при применении косметических средств, фотозащитных препаратов и медикаментов.

В некоторых случаях отмечаются отёк центральной части лица, ощущение жжения и сухости лица, шелушение. Эритема ― основной симптом при ЭТСР. При этом она может присутствовать у любого пациента с розацеа вне зависимости от преобладающего субтипа [18].

J.Q. del Rosso и соавт. [19] выделяют три основные формы эритемы ― транзиторную (приливы), постоянную/стойкую и околоочаговую. Транзиторная эритема наблюдается с частотой в среднем 5,5 раза/нед. и средней продолжительностью 1,1 ч. Пациенты с розацеа называют эритему «наиболее беспокоящим сиптомом» [20].

Развитие ЭТСР обусловлено острой вазодилатацией и воспалением. Появление стойкой эритемы лица обусловлено хронически расширенной сосудистой сетью.

Причиной стойкого хронического отёка являются экстравазация жидкости и развитие периваскулярного воспаления [15, 18, 19, 21, 22].

Патогенез

ЭТСР представляет патологию фациальной локализации, что оказывает выраженное отрицательное влияние на качество жизни человека и требует детального рассмотрения патогенетических механизмов, приводящих к его развитию.

Клинические проявления розацеа способствуют снижению качества жизни, которое проявляется разной степени выраженности нарушениями психоэмоциональной сферы (эмоциональная лабильность, повышенная плаксивость, раздражительность, неуверенность в себе и т.д.), а также развитием депрессивно-тревожных расстройств [19, 20].

Главная роль в развитии дерматоза отводится изменениям сосудистой стенки с увеличением её проницаемости и иммунной реактивности кожи. Развитию воспалительной реакции способствует повышение продукции и высвобождение различных цитокинов, среди которых первостепенное значение уделяют фактору некроза опухоли альфа (TNF-a), интерлейкинам (IL) 1 и 6. Многие зарубежные исследователи отводят большое значение повышению активности эпидермальной сериновой протеазы, вызывающей осаждение кателицидновых пептидов в коже [24]. Воздействие пептидов на стенку сосудов сопровождается инфильтрацией лейкоцитами, стимуляцией ангиогенеза и экстравазацией незначительного количества плазмы в процессе вазодилатации. Совокупность указанных патологических процессов способствует формированию воспалительного процесса [25].

Основными симптомами сосудистых реакций вследствие повышения количества эритроцитов в экссудативной жидкости являются покраснение и отёк. При хронизации процесса воспаления происходит повреждение лимфатических сосудов, что приводит к образованию лимфатического отёка [26] и, соответственно, нарушению целостности кровеносных сосудов, провоцирующему расширение сосудистой сети и образование телеангиэктазий [7, 27, 28].

Триггерные факторы

Существуют две группы факторов (внешние и внутренние), способные оказывать влияние на формирование ЭТСР, в частности:

эндогенные:

• патологические изменения иммунной системы;
• нейроэндокринные расстройства периодов беременности, предменструального, перименопаузы;
• повышение продукции брадикинина вследствие активации кинин-калликреиновой системы;
• дисбаланс клеточного (увеличение количества CD3 и CD4 и снижение CD8) и гуморального (появление антинуклеарных антител, развитие аутоиммунных реакций) иммунитета;
• микроорганизмы, в том числе Demodex folliculorum (40–95%);
• изменение функций сально-волосяного аппарата;
• заболевания желудочно-кишечного тракта вследствие инфицирования Helicobacter pylori;

экзогенные:

• факторы внешней среды (перепады температуры, длительное пребывание на солнце и др.);
• активная физическая нагрузка;
• косметологические процедуры;
• длительное местное применение глюкокортикоидов;
• нарушения в диете [29].

Современные методы лечения

Проблеме лечения ЭТСР уделяется достаточно большое внимание в отечественной и зарубежной литературе, однако до настоящего времени существует ряд нерешённых вопросов. Прежде всего они связаны с невозможностью осуществления контроля за периодами обострений и создания условий для обеспечения стойкой ремиссии [3, 30].

Лекарственную терапию розацеа делят на наружную (местную), системную и комплексную [31]. Согласно данным NRS, обязательные направления ведения больных розацеа включают триаду лечения: обеспечение надлежащего ухода за кожей, санитарно-просветительскую работу с пациентами, комплекс лечебных мероприятий.

Клинические рекомендации по терапии розацеа^*, опубликованные Российским обществом дерматовенерологов и косметологов в 2020 году, включают следующие группы препаратов системного применения для лечения ЭТСР:

• антибактериальные (тетрациклины, макролиды) [32];
• ретиноиды для системной терапии (изотрети-ноин) [13, 33];
• белладонны алкалоиды + фенобарбитал + эрготамин по 1 таблетке перорально 2 раза/сут в течение 4 нед. лицам в возрасте старше 40 лет, с частыми обострениями заболевания или у которых базовый кровоток в области розацеа и непоражённой кожи лица изначально выше нормальных показателей [34];
• ксантинола никотинат в дозе 300 мг перорально 2 раза/сут в течение 4 нед. лицам моложе 40 лет [34].

Наружная (местная) терапия розацеа вызывает немало противоречий у врачей-исследователей [24]. Вместе с тем ряд авторов допускает вероятность крат-косрочного назначения топических стероидов с целью предотвращения острого воспалительного процесса [35].

Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрены три препарата для лечения розацеа, предназначенные для устранения эритемы, папул, пустул, в частности препараты на основе:

• 0,5% бримонидина тартрата;
• 0,75% метронидазола и 1% метронидазола;
• 1% ивермектина;
• 10% сульфацетамида натрия и 5% серы;
• 15% азелаиновой кислоты [36].

Бримонидина тартрат представляет группу высокоселективного агониста α2-адренорецепторов, обладающего сильным сосудосуживающим эффектом, проявляющимся вазоконстрикцией мелких резистивных артерий и венул. Данное лекарственное средство выпускается в виде геля (0,07%; 0,18%; 0,5%). В составе лечебных мероприятий, проводимых при эритеме розацеа, согласно результатам рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, выполненных в США и Канаде в 2011 году, рекомендовано использование 0,5% геля бримонидина [37]. У пациентов, страдающих умеренной или выраженной эритемой, эффективность препарата 0,5% геля бримонидина тартрата, наносимого на лицо с частотой 1 раз в день, наблюдалась на протяжении 12 ч в 1; 15 и 29-й дни лечения, при этом улучшение наступало уже через 30 мин после применения [37].

Согласно исследованию Y. Chen и соавт. [38], отмечена роль 0,5% геля бримонидина как препарата, который может быть использован в течение года в терапии больных с эритемой средней и тяжёлой степени выраженности.

В контролируемом рандомизированном исследовании 2013 года [19] применялся 0,5% гель бримонидина тартрат с хорошим терапевтическим эффектом, проявлявшемся в быстром (уже через 30 мин) выраженном уменьшении эритемы и хорошем профиле безопасности. Бримонидина тартрат гель 0,5% был достоверно более эффективен в течение 12 ч после однократного нанесения, чем основа для уменьшения эритемы лица (р <0,001), и эффект сохранялся в течение 12 мес при ежедневном применении [19].

В апреле 2016 года 0,5% гель бримонидина тартрат (Мирвазо Дерм, Лаборатория Галдерма, Франция) был зарегистрирован в России.

Лазерная медицина является одной из наиболее перспективных в плане развития областей практической медицины ХХ века, применение которой наблюдается практически во всех сферах медицины. Эффективность данной методики в дерматологии обусловлена способностью селективного поглощения лазера хромофорами (меланин, гемоглобин, оксигемоглобин, вода) сосочкового слоя дермы [39].

IPL-терапия (intense pulsed light) представляет собой новую методику лечения ЭТСР, механизм действия которой связан с абсорбцией фотонов эндогенными или экзогенными хромофорами, которые располагаются в разных слоях кожи, и передаче им энергии, способной вызывать повышение температуры локально и деструкцию образований-мишеней. Определяющими факторами для подбора светового спектра с помощью специальных оптических фильтров является тип кожи и вид патологии [23, 40].

В состав IPL-системы входят широкополосные лампы-вспышки. Они соединяются с конденсаторами, которые испускают полихроматический некогерентный свет (длина волны от 500 до 1300 нм) [40]. Все больные ЭТСР отмечали положительную динамику уже после первой процедуры фотокоагуляции, а именно снижение отёчности, гиперемии и количества телеангиэктазий. Через 2–3 сеанса кожа приобретала здоровый цвет, исчезали явления купероза [41].

В ретроспективное исследование L. Gao и соавт. [42] были включены 416 пациентов с ЭТСР (2012–2015гг.) с целью сравнения эффективности импульсного лазера на красителе (PDL) и системы интенсивного импульсного света (IPL) для лечения телеангиэктазии лица. Пациенты получали один из пяти курсов лечения: PDL 595 нм (9–12 Дж/см²); MaxG (500–670 и 870–1200 нм, 30–46 Дж/см²); IPL (560–1200 нм, 18–24 Дж/см²); M22 560 (560–1200 нм, 15–18 Дж/см²); M22 590 (590–1200 нм, 15–20 Дж/см²). Каждое лечение состояло из двух сеансов с 6-недельными интервалами. Оценку по улучшению состояния кожи в процентах в виде коагуляции телеангиэктазии лица после окончательного лечения оценивали два разных врача, при этом обнаружено, что почти все пациенты имели заметные улучшения [42].

Отечественные исследователи [43] в своих работах изучали эффективность комбинированного применения импульсной лазеротерапии (лазерная насадка Nd:YAG, длина волны 1064 нм) и ультразвуковой терапии в лечении розацеа. Лучший результат выполненного лечения был зафиксирован среди пациентов, страдающих лёгкой и среднетяжёлой степенью заболевания [43].

В исследовании P. Papageorgiou и соавт. [44] после четырёх процедур IPL у пациентов с ЭТСР эритема уменьшилась на 39% на щеках (p <0,001) и 22% на подбородке (p <0,001). Результаты визуальной аналоговой шкалы свидетельствовали об уменьшении на 3,5 балла из 10; уменьшении степени выраженности эритемы на 46%, а телеангиэктазии ― на 55% (p <0,001). Период времени сохранения эффекта ― 6 мес [44].

По данным A.M. Kenneth и соавт. [45], использование IPL-терапии (аппарат М22, Lumenis) у 518 пациентов c телеангиэктазиями на лице достоверно снижало их количество или способствовало их полному исчезновению. В результате проведённого лечения (курс 1–9 процедур) у 87,64% пациентов отмечалось сокращение телеангиэктазий на 75–100%, при этом у 4 пациентов с розацеа использование фильтра 515 нм привело к достоверному снижению кровотока на 30%, уменьшению площади телеангиэктазий на 29% и интенсивности эритемы на 21%. Результаты не связаны с размером поражения, возрастом, типом кожи пациентов, однако коррелируют с опытом специалиста [45].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на сегодняшний день ЭТСР остаётся актуальной проблемой, составляя около 5% всех дерматологических диагнозов. ЭТСР поражает людей в возрасте от 30 до 50 лет со светлым типом кожи. Выделяют несколько стадий заболевания и ряд клинических вариантов. Терапия розацеа включает обширный спектр препаратов системного действия (макролиды, антибактериальные средства тетрациклинового ряда, изотретиноин, метронидазол и др.) и наружной терапии (бримонидина тартрат, азелаиновая кислота, топический метронидазол, ивермектин, пимекролимус, топические ретиноиды и др.), при этом отмечено, что местные и наружные средства терапии могут вызывать различные нежелательные эффекты.

Системы IPL и лазеры убедительно продемонстрировали эффективность в лечении больных розацеа, в том числе с ЭТСР. При ЭСТР основное лечение направлено на устранение сосудистого компонента и уменьшение выраженности преходящей и стойкой эритемы. Именно поэтому для лечения розацеа, сочетающей в себе проявления нескольких подтипов заболевания, в настоящее время актуальным является комплексное использование фототехнологий, позволяющих воздействовать на различные звенья патогенеза и клинические симптомы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Е.С. Снарская, Т.С. Русина — обзор литературы, подготовка и написание текста. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (разработка концепции, подготовка работы, одобрение финальной версии перед публикацией).

ADDITIONAL INFO

Funding source. This work was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. E.S. Snarskaya, T.S. Rusina — review of literature, preparation and writing of the text. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Elena S. Snarskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: snarskaya-dok@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7968-7663
SPIN-code: 3785-7859

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 2, building 2, Bolshaya Pirogovskaya st., Moscow, 119992

Tatiana S. Rusina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Central Institute of Dermatocosmetology

Email: rusina@cidk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0861-3800

Graduate Student

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files