PSORIASIS VS MALIGNANCIES: POSSIBLE INTERRELATION AND POTENTIAL RISKS

Full Text

Псориаз - хроническое рецидивирующее заболевание с ярко выраженными кожными симптомами, которым страдают от 3 до 7% населения земного шара [1]. Вариабельность клинической картины псориаза требует различных подходов к лечению, и в настоящий момент принята концепция выбора терапии в соответствии со степенью тяжести заболевания. Легкие формы заболевания, которые поражают менее 10% площади тела и не дают значимых изменений в иммунном статусе больного, требуют только местного лечения [2]. Однако в 20-30% случаев наблюдается среднетяжелое и тяжелое течение псориаза, требующее назначения системной терапии с применением разных групп лекарственных препаратов: антиметаболитов, цитостатиков, биологических препаратов. Несмотря на столь широкий арсенал лекарственных средств системной терапии псориаза, методы ультрафиолетовой (УФ) терапии продолжают занимать лидирующее положение в лечении среднетяжелых и тяжелых форм псориаза. Между тем, многочисленные данные свидетельствуют о том, что лица, страдающие среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза и получающие системную и фототерапию, больше подвержены риску развития метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований [3]. В литературе есть указания на связь псориаза с развитием лимфомы, злокачественной меланомы, плоскоклеточной и базально-клеточной карциномы [2-10]. Значительно меньшее количество исследований посвящено изучению взаимосвязи псориаза и злокачественных новообразований желудка, легких, молочных желез, толстой кишки, поджелудочной железы [4, 8]. Задачей настоящего обзора литературы является оценка риска развития злокачественных новообразований различных органов и систем, а также факторов, обусловливающих его повышение, у больных псориазом по сравнению с популяцией в целом. Современные аспекты патогенеза псориаза Псориаз является мультифакторным заболеванием, в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение кератинизации, характеризующееся гиперпролиферацией кератиноцитов, нарушением их дифференцировки и инфильтрацией пораженных участков кожи клетками иммунной системы [1, 11-14]. Основным патологическим изменением кожи при данном дерматозе становится ускоренный митоз эпидермоцитов, носящий транзиторный характер и сопровождающийся нарушением их дифференцировки [11]. Морфогенез псориаза характеризуется нарушением архитектоники дермы, клеточной активацией и локальной инфильтрацией кожи воспалительными клетками (Т-лимфоциты, нейтрофилы) [15]. На основании анализа многочисленных исследований, посвященных изучению этиологии и патогенеза псориаза, можно выделить ряд концепций его развития: генетическую, инфекционно-иммунологическую, обменную, нейроэндокринную [1, 6, 9]. По современным представлениям, одним из основных механизмов в развитии псориаза являются иммунные нарушения, при этом происходит девиация цитокинового профиля по Th1-типу [11]. Иммунопатологическая основа псориаза включает в себя дисрегуляцию иммунной системы, для которой характерна активация Т-лимфоцитов, дендритных клеток и многочисленных цитокинов. Провоспалительные цитокины, такие как TNFα, IL-12 и IL-23, играют ключевую роль в патофизиологии псориаза. TNFα также является ключевым цитокином, связанным с коморбидными состояниями при псориазе. Концентрация TNFα в плазме крови коррелирует с выраженностью заболевания [11]. У больных с обострением распространенного псориаза ряд авторов выявили повышение показателей лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов, IL-2, а также вторичную гранулоцитопатию с повышением поглотительной и киллинговой активности нейтрофилов [14, 16]. Эти данные свидетельствуют о разнообразных нарушениях в иммунорегуляторном и эффекторном звеньях иммунитета, а также подтверждают аутоиммунный характер заболевания [10, 17, 18]. Современные методы терапии псориаза Основным патогенетическим подходом к системной терапии псориаза является применение средств, подавляющих гиперпролиферацию кератиноцитов и супрессирующих воспалительный процесс в коже и суставах. Иммуносупрессирующее действие при псориазе оказывают циклоспорин, метотрексат, а также препараты из группы селективных иммунодепрессантов, полученные биотехнологическим путем, - моноклональные антитела против основных провоспалительных цитокинов [19]. Метотрексат является антиметаболитом группы структурных аналогов фолиевой кислоты, подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, влияет на синтез РНК и белка. При псориазе тормозит усиленную пролиферацию кератиноцитов, угнетает продукцию таких медиаторов воспаления, как лейкотриены, TNFα, коллагеназа, IL-1, IL-6, но в то же время повышает продукцию противовоспалительного IL-10 [7, 20]. К побочным эффектам препарата относят гепатотоксичность (некроз печени, цирроз, жировая атрофия при длительном ежедневном применении), легочный фиброз, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и повышение риска лимфопролиферативных новообразований [21, 22]. Циклоспорин является препаратом выбора при тяжелых, устойчивых к другим видам терапии формах псо-риаза. Он обратимо ингибирует G0 и G1-фазы клеточного цикла иммунокомпетентных лимфоцитов, предотвращает активацию Т-лимфоцитов и антигензависимое высвобождение лимфокинов, ингибирует высвобождение медиаторов тучных клеток, пролиферацию и секрецию цитозина на кератиноцитах [23]. Многие исследователи отмечают среди наиболее распространенных побочных эффектов препарата повышение артериального давления и нефротоксичность. Описаны случаи развития злокачественных новообразований на фоне длительного использования циклоспорина [24]. Методом выбора при лечении тяжелых, инвалидизирующих форм псориаза и псориатического артрита является биологическая терапия. В настоящее время в дерматологии утверждены для применения два типа биологических препаратов: моноклональные антитела и рекомбинатные цитокины человека. Одним из наиболее широко применяемых препаратов является инфликсимаб - химерные мышино-человеческие IgG1 моноклональные антитела, состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к TNFα и фрагмента молекулы IgGl человека. Другим биологическим агентом из данной группы является адалимумаб - рекомбинантное моноклональное антитело, которое нейтрализует TNFα, блокируя его взаимодействие с поверхностными клеточными рецепторами р55 и р75, снижает показатели С-реактивного белка, СОЭ, сывороточных цитокинов (IL-6), матриксных металлопротеаз 1 и 3 [3]. К препаратам на основе моноклональных антител относят препарат этанерцепт, который также является конкурентным ингибитором связывания TNFα с его рецепторами на поверхности клетки, а также препарат на основе человеческих моноклональных антител класса IgG1k - устекинумаб. Несмотря на высокую эффективность, в многочисленных работах подчеркивается, что подавляющее большинство препаратов для биологической терапии обладают целым рядом побочных эффектов, среди которых: симптомы раздражения центральной нервной системы; анемии; лимфо-, лейко- и тромбоцитопении; инфекции дыхательных, мочевыводящих путей. В литературе есть указания, что применение инфликсимаба может снижать иммунный ответ, повышать риск оппортунистических инфекций, также описаны случаи развития злокачественных новообразований [25-27]. Несмотря на широкий арсенал лекарственных средств системной терапии псориаза, методы УФ-терапии продолжают занимать лидирующее положение в лечении среднетяжелых и тяжелых форм псориаза. Это обусловлено высокой эффективностью, хорошей переносимостью, значительно меньшими экономическими затратами. В терапии псориаза используются следующие виды УФ-излучения: длинноволновое УФА (320-400 нм), средневолновое УФB (280-320 нм), а также узкополосный средневолновый диапазон УФB-311 (310-315 нм). Метод ПУВА-терапии (фотохимиотерапии) заключается в сочетанном применении длинноволнового УФ-облучения (УФА) и фотосенсибилизатора. В основе механизма действия ПУВА-терапии лежит способность активированного фотосенсибилизатора под действием длинноволнового УФ-облучения взаимодействовать с ДНК псориатических клеток, что приводит к торможению клеточной пролиферации [28]. Однако в последние годы появляется все больше сведений о возможности канцерогенного действия УФ-терапии, что явилось предметом ряда исследований, проведенных в США, Европе и других странах [29]. Доказанная взаимосвязь псориаза с онкологией В литературе рассматривается целый ряд факторов, обусловливающих повышение риска развития злокачественных новообразований различных органов и систем у больных псориазом. К ним относят лечение препаратами из группы иммунодепрессантов, применение УФ-терапии, степень тяжести псориаза, наличие сопутствующих заболеваний. Кроме того, имеются данные об онкогенном эффекте воспалительной реакции при различных аутоиммунных заболеваниях, включая псориаз [30-32]. Суммируя результаты проведенных исследований, можно заключить, что подавляющее большинство исследователей сходятся во мнении о наличии канцерогенного эффекта УФ-терапии, особенно при длительном применении для лечения псориаза. Структура кожных онкологических патологий, возникших в связи с УФ-излучением преимущественно на открытых участках кожи, представлена следующим образом: 63,6% - базально-клеточная карцинома (БКК), 25,8% - сквамозный плоскоклеточный рак (ПКР), 10,6% - меланомы. Онкологическая заболеваемость кожи растет в годовом исчислении на 10,6% [33]. В ходе когортного исследования, проведенного на Тайване в 2011 г., Y. Chen и соавт. [34] обнаружили у больных псориазом (n = 3686) повышенный риск развития меланомы по сравнению со случайно выбранными пациентами (n = 200 000). Однако не было установлено значительной разницы в частоте развития меланомы кожи у пациентов, получавших фототерапию, по сравнению с больными псориазом, применяющими исключительно топические лекарственные средства. Между тем, отмечалось значительное повышение риска развития злокачественной меланомы в случае, если от начала лечения проходило более 15 лет. R. Stern и соавт. [35] в ходе изучения риска развития немеланомного рака кожи у больных псориазом, получающих УФ-терапию, обнаружили, что у больных, получавших высокие дозы ПУВА-терапии (более 200 процедур), риск развития плоскоклеточного рака кожи в 14 раз был выше, чем у больных, получивших низкие дозы ПУВА-терапии (менее 100 процедур). Оценивая результаты 30-летнего наблюдения (1975-2005 гг.), R. Stern и соавт. [35] обнаружили статистически значимое увеличение риска развития ПКР и БКК. Так, из 1380 пациентов, длительно получавших ПУВА-терапию в высоких дозах, ПКР развился у 351 (25%), БКК у 330 (24%) больных. При этом рак развивался также в областях не подвергавшихся облучению, включая половые органы [35]. Таким образом, можно предположить, что существенную роль в повышении риска развития новообразований кожи играет кумулятивная доза облучения. J. Lim [36] утверждает, что у больных псориазом ПУВА-терапия обладает в 7 раз более выраженным канцерогенным эффектом, нежели УФB-терапия, увеличивая риск развития немеланомных новообразований кожи. E. Lee и соавт. [37] провели анализ риска развития новообразований кожи при проведении УФB-фототерапии. Из рассмотренных 11 исследований с участием 3400 больных в 10 исследованиях не выявлено повышенного риска злокачественных новообразований кожи, ассоциированных с УФB-терапией. В современной литературе встречаются лишь единичные работы, посвященные изучению возможного повышения риска канцерогенеза по мере увеличения продолжительности и степени тяжести псориаза. В ходе крупного популяционного когортного исследования, проведенного в Швейцарии в 2009 г., Y. Brauchli и соавт. [38] изучали в группе из 36 000 больных взаимосвязь длительности течения и степени тяжести псориаза с риском развития злокачественных новообразований различных органов и систем. У пациентов, длительное время страдающих псориазом, был обнаружен повышенный риск развития колоректального рака, опухолей мочевого пузыря, почек, поджелудочной железы, а также лейкоза. Отсюда возникает вопрос, вызвано ли это длительным хроническим воспалением или применением иммунодепрессантов, которые чаще всего используются в терапии тяжелых форм псориаза. По данным многочисленных исследований [39-41], существует связь между псориазом и некоторыми злокачественными опухолями, включая лимфому и опухоли паренхиматозных органов. Повышенный риск развития злокачественных новообразований, связанный с псориазом, может быть обусловлен назначением иммуносупрессивной терапии, являющейся основным патогенетическим подходом к системной терапии псориаза. Однако в источниках литературы не существует единого мнения по оценке риска развития злокачественных новообразований у больных псориазом на фоне применения системной терапии. R. Stern и соавт. [42] выявили, что метотрексат, вероятно, является фактором риска развития ПКР кожи, при этом значимым является его длительное применение (в течение 2-4 лет), и этот риск может возрастать на фоне получения больным ПУВА-терапии. Однако позже стало известно, что метотрексат, по данным большинства исследований, обладает значительно меньшим онкогенным потенциалом в отношении развития ПКР (IRR 1,74; 95% ДИ 1,51-2) [43]. Несколько иную картину можно наблюдать при оценке канцерогенного эффекта применения циклоспорина в терапии псориаза. I. Marcil и R. Stern [44] отметили увеличение риска развития ПКР кожи у больных, страдающих псориазом и получающих циклоспорин в сочетании с ПУВА-терапией. C. Paul и соавт. [45] в проспективном когортном исследовании выявили 6-кратное увеличение заболеваемости немеланомными злокачественными новообразованиями кожи и лейкозами у больных, получавших терапию циклоспорином, по сравнению с населением в целом, которое наблюдалось в когорте из 1252 больных псориазом. Впоследствии ряд авторов [38, 46] также отметили увеличение риска развития лейкоза у больных, принимающих циклоспорин в терапии псориаза. Риск развития лимфомы Ходжкина был оценен в разные годы, и по результатам проведенных исследований выявлена прямая связь между возникновением лимфомы и применением циклоспорина в сочетании с фототерапией для лечения псориаза [19, 46-49]. По данным ряда обсервационных исследований и мета-анализов, применение биологических препаратов (ингибиторы TNFα) в терапии тяжелых аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, увеличивало риск развития злокачественных новообразований. Однако экстраполировать полученные результаты на пациентов, получающих биологическую терапию по поводу тяжелого псориаза, не представляется возможным, поскольку для лечения псориаза чаще всего используют монотерапию одним препаратом, тогда как схема лечения ревматоидного артрита подразумевает назначение комбинации системных иммуносупрессантов различных групп [49-51]. Другой мета-анализ, проведенный E. Dommasch и соавт. в 2011 г. [52] на основании 20 рандомизированных клинических исследований, в которых принимали участие взрослые больные, страдающие бляшечным псориазом в сочетании с псориатическим артритом и получающие терапию ингибиторами TNFα, не выявил статистически значимого увеличения риска развития онкологических заболеваний у данных больных. Между тем, результаты недавнего американского исследования, проведенного с участием 5889 больных, получавших системную терапию ингибиторами TNFα по поводу псориаза в период с 1998-2011 гг., показали повышение риска развития немеланомного рака кожи на 42% [53]. Противоречивость данных литературы о канцерогенности использования иммуносупрессирующих препаратов и УФ-терапии говорит о наличии неких дополнительных механизмов, определяющих резистентность клеток к злокачественному перерождению, которые претерпевают изменения при псориазе. В ходе исследования, проведенного M. Lee и соавт. [54], отмечено, что больные псориазом, не получающие системную терапию, также находятся в группе повышенного риска развития немеланомных злокачественных новообразований кожи и лимфом, что позволяет сделать предположение, что сама болезнь является независимым фактором риска развития злокачественных опухолей. Большое количество исследований показывают, что воспаление при псориазе может выступать в качестве инициатора канцерогенеза [55, 56]. Ассоциированные с опухолью лимфоциты и макрофаги продуцируют воспалительные медиаторы, к которым относятся факторы роста, цитокины (TNF, IL-1, IL-60), хемокины и протеазы, стимулирующие рост раковых клеток и способствующие их пролиферации и метастазированию. Опухолеассоциированные макрофаги освобождают воспалительные медиаторы, которые стимулируют неоангиогенез опухоли [57], а также вырабатывают цитокины, среди которых трансформирующий фактор роста TGFβ и IL-10, способные непосредственно ингибировать иммунные реакции [58-60]. Эпигенетические изменения, отмечающиеся при заболеваниях, сопровождающихся хроническим воспалением, также играют немаловажную роль в развитии опухолей. Аберрантное метилирование промоторных участков генов - основное эпигенетическое изменение, встречающееся при хроническом воспалительном процессе и предраковых заболеваниях, является наиболее вероятным механизмом инактивации генов-супрессоров опухолей [61-63]. Хроническое воспаление связывают с повышенным оксидативным стрессом, что свидетельствует о возможной взаимосвязи между двумя этими состояниями [64]. По мнению ученых, оксидативный стресс может оказывать проонкогенное воздействие, вызывая рост числа мутаций и повреждение ДНК, тем самым способствуя нестабильности генома и клеточной пролиферации. Таким образом, применение цитостатической, иммуносупрессивной терапии, а также УФ-облучения у больных псориазом можно считать предиктором развития онкологической патологии. Обобщая данные литературы, можно констатировать, что наиболее вероятная связь между развитием злокачественных новообразований и псориазом прослеживается при применении метотрексата, циклоспорина, биологических препаратов, а также ПУВА- и УФB-терапии. Активно изучается роль хронического воспаления в повышении риска развития онкологических заболеваний при псориазе. Так, была выдвинута гипотеза о возможном возникновении злокачественных опухолей вследствие нарушений, возникших в иммунной системе. Однако многие механизмы действия, лежащие в основе развития злокачественных новообразований у лиц, страдающих псориазом, окончательно не выяснены и требуют проведения дальнейших исследований.

About the authors

A. V Osina

Central State Medical Academy Management of Affairs of the President Russian Federation

Moscow, 121359, Russian Federation

E. S Ponich

Central State Medical Academy Management of Affairs of the President Russian Federation

Moscow, 121359, Russian Federation

Larisa S. Kruglova

Central State Medical Academy Management of Affairs of the President Russian Federation

Email: kruglovals@mail.ru
MD, PhD, professor, Central State Medical Academy Management of Affairs of the President Russian Federation, Moscow, 121359, Russian Federation. Moscow, 121359, Russian Federation

References

Supplementary files