INNOVATIONS TO TOPICAL THERAPY OF ROSACEA

Full Text

Розацеа (син.: розовые угри, красные угри, acne rosacea, teleangiectasiasis faciei) - распространенное хроническое заболевание, характеризующееся поражением кожи лица в виде эритемы и папуло-пустулезных элементов, связанное с ангионеврозом в зоне иннервации тройничного нерва. Розацеа чаще встречается у людей со светлой кожей (I и II фототип по Фицпатрику) [1]. Это довольно распространенный дерматоз, занимает 7-е место по частоте среди других кожных заболеваний [2]. Пик заболеваемости приходится на 40-50 лет, женщины страдают чаще мужчин, однако наиболее тяжелая его форма (ринофима) встречается почти исключительно у представителей «сильного» пола [3]. Нельзя переоценить социальную значимость розацеа, поскольку ее проявления затрагивают или все лицо, или отдельные его части, что сразу заметно окружающим. У пациентов с розацеа обычно снижен эмоциональный фон, они плохо «встраиваются» в общество, многие из них ведут замкнутый образ жизни или страдают от депрессии. Некоторые пациенты, не получив адекватной терапии, теряют надежду на излечение и не доверяют врачу, что замыкает «порочный круг» течения дерматоза. Розацеа является сложным, противоречивым, зачастую торпидным к лечению заболеванием. Этиопатогенитеческие факторы его многообразны, однако, в последнее время основным считается нарушение в системе врожденного иммунитета, в частности, сообщается о повышенном содержании кателицидинов (антимикробных пептидов), что запускает воспалительную реакцию с участием нейтрофилов, а также Т-клеток и дендроцитов [4]. Многие патогенетические механизмы до сих пор обсуждаются, однако, все исследователи солидарны в том, что развитие болезни связано с повышенной реактивностью сосудов кожи лица [5, 6]. Считается, что нарушение сосудистой регуляции характеризуется спазмом артериол и стойким расширение вен, что приводит к изменению трофики тканей, сопровождающееся воспалением [7]. В некоторых исследованиях была изучена роль фактора роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor - VEGF) в патогенезе розацеа. VEGF вырабатывается кератиноцитами, при этом его активация может быть вызвана как экзогенными, так и эндогенными факторами. Показано, что его экспрессия в коже больных розаеа увеличивается от 55,6 до 88,9% по сравнению со здоровой кожей [8]. VEGF вызывает расширение сосудов, увеличивает их проницаемость, что ведет к стойкому приливу крови к коже лица. Также была доказана корреляция между уровнем VEGF и длительностью течения заболевания [9]. Остальные факторы, провоцирующие прилив крови к лицу, условно делятся на две основные группы: эндогенные и экзогенные. Эндогенные: заболевания пищеварительного тракта, связанные с инфицированием H. pilori, паталогия сально-волосяного аппарата, нейроэндокринные расстройства в перименопаузе, кроме того, некоторые женщины отмечают возникновения симптомов розацеа во время беременности, перед менструацией, при приеме оральных контрацептивов; нарушения иммунной системы, наличие микроорганизмов, в частности, Demodex folliculorum (хотя он присутствует не у всех пациентов: частота его обнаружения от 40 до 95%); активация каллекреин-кининовой системы с увеличением продукции брадикинина; дисбаланс клеточного и гуморального иммунитета с достоверным повышением CD3 и CD4 на фоне снижения CD8, наличие антинуклеарных антител, формирование аутоиммунных реакций. Экзогенные: физические факторы (инсоляция, сильный ветер, перепады температуры, ионизирующая радиа-ция), активные физические упражнения, раздражающие косметологические процедуры, длительное местное применение глюкокортикостероидных препаратов; употребление раздражающей и горячей пищи, алкоголя [10]. В большинстве исследований отмечается нечеткость критериев, используемых при классификации факторов, влияющих на развитие розацеа: смешивается основной патогенетический механизм (нарушение сосудистой реактивности) со второстепенными [11, 12]. Классификация клинических проявлений розацеа различается в зависимости от источника: от самой простой по МКБ-10 (розацеа, ринофима, другой вид розацеа и розацеа неуточненного вида) до развернутых, включающих как собственно розацеа, так и особые ее виды. Наиболее приемлемым считается разделение дерматоза на четыре подтипа (варианта, формы): эритематозно-телеангиэктатический; папуло-пустулезный; фиматозный; офтальмологический. По мнению Американского национального общества розацеа [13] стадийности прогрессирования заболевания не существует и различные варианты могут наблюдаться у одного и того же пациента. О лечении розацеа написано множество руководств, монографий, статей и в настоящий момент в арсенале дерматологов большое количество лекарственных средств из разных групп для лечения заболевания. Наиболее полно они изложены в клинических рекомендациях, как отечественных, так и международных, и включают: Системные препараты - антибиотики (доксициклин, эритромицин, кларитромицин); - препараты группы 5-нитроимидазолов (метронидазол, орнидазол); - ретиноиды (изотретиноин); - ангиостабилизирующие препараты. Местные препараты - метронидазол; - азелаиновая кислота; - антибиотики (клиндамицин); - бензоила пероксид; - наружные ретиноиды; - наружные ингибиторы кальциневрина (пимекролимус и такролимус) [14, 15]; - 10% сульфацетамид натрия с 5% серой; - ивермектин; - бримонидина тартрат [11, 16]. Несмотря на многообразие терапевтических средств, до сих пор встречаются случаи торпидного, упорного течения дерматоза, ведущие к нозогении, при которой поражение кожи лица является для больного самостоятельным психотравмирующим фактором. Необходимы новые эффективные средства для контроля над обострениями и пролонгирования ремиссии. В настоящий момент в РФ появились такие средства, как 1% крем ивермектина (Солантра®) и 0,5% гель бримонидина (Мирвазо® Дерм), производимые швейцарской компанией "Galderma" во Франции. Преимущества новых препаратов для лечения розацеа: • зарегистрированы в РФ в качестве средств для лечения розацеа (таким образом, могут войти в новые стандарты терапии заболевания); • показали свою эффективность, хорошую переносимость и безопасность в нескольких крупных международных исследованиях; • применяются 1 раз в день, что способствует повышению приверженности пациента к терапии; • применение данных средств позволяет отсрочить или исключить применение системных препаратов [4]. Ивермектин является полусинтетическим эндектоцидом, препаратом из группы макроциклических лактонов, продуцируемых бактерией Streptomyces avermitili. Ранее его применяли внутрь для лечения различных эндопаразитарных инвазий, а также наружно для лечения экзопаразитических инвазий. Механизм действия - блокада специфических каналов, участвующих в передаче сигналов в нервных синапсах беспозвоночных, что ведёт к их параличу и гибели, например, червей, клещей, вшей, которые могут паразитировать на млекопитающих, включая людей. Применение ивермектина является эффективным при демодекозе. Повышенное количество Demodex folliculorum встречается на коже лица больных розацеа по сравнению с кожей здоровых людей. Поскольку сообщалось о противовоспалительных свойствах ивермектина, терапевтическая активность препарата может быть связана с этими эффектами, так как Demodex folliculorum присутствует не во всех случаях розацеа [16]. В ходе проведенных в США и Канаде в 2011-2013 г. [17] двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях было показано, что 1% крем ивермектина при применении 1 раз в сутки эффективнее, чем плацебо крем, назначаемый 1 раз в сутки, у больных умеренной и тяжелой папуло-пустулезной розацеа (n = 1371). В обоих исследованиях большая доля пациентов из группы 1% крема ивермектина достиг успеха лечения, который оценивали как полный или почти полный (по IGA) по сравнению с плацебо: 38,4 и 40,1%; 11,6 и 18,8% (группа 1% крема ивермектина и плацебо соответственно). Препарат продемонстрировал свою эффективность с низкой частотой местных реакций (жжение, зуд), отсутствием серьезных побочных эффектов. В конце 2014 г. 1% крем ивермектина был одобрен FDA для лечения розацеа. В нашей стране препарат зарегистрирован в июне 2016 г. под брендом Солантра® (производства «Лаборатории Галдерма», Франция) для лечения розацеа, и уже в начале 2017 г. появился в российских аптеках. Крем рекомендуется использовать 1 раз в сутки ежедневно на протяжении всего курса лечения - до 4 мес. При необходимости курс лечения можно повторить. Бримонидина тартрат - высокоселективный агонист α2-адренорецепторов с сильным сосудосуживающим действием. Ранее его применяли в офтальмологии для лечения открытоугольной формы глаукомы. Для терапии эритемы при розацеа исследовали 0,5% гель бримонидина. В 2011 г. в США и Канаде проведены два рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований по единой методике [18, 19]. В исследованиях участвовали более 500 человек с умеренной или выраженной эритемой лица. Пациенты были случайным образом разделены на две группы, в одной из которых на лицо 1 раз в день наносили 0,5% гель бримонидина, в другой - плацебо (1 раз в день). Исследование длилось 4 нед, с наблюдением в течение последующих 4 нед. В исследованиях изучали выраженность эритемы до и после лечения по критериям «Клинической оценки эритемы» и «Оценки эритемы» [18, 19] самими пациентами, а также оценивали и побочные эффекты. Результат исследования: применение 0,5% геля бримонидина тартрата по эффективности значительно превосходит плацебо на протяжении 12 ч в 1, 15 и 29-й дни лечения. При этом препарат начинал действовать уже через 30 мин после нанесения на лицо. Не отмечено привыкания, ухудшения состояния или «обратного» эффекта; отсутствовали серьезные побочные реакции [18]. Другое исследование, проведенное в США [19] более чем у 400 пациентов свидетельствовало также, что 0,5% гель бримонидина тартрата хорошо работает у пациентов с эритемой лица средней и тяжелой степени при терапии, по крайней мере, в течение 1 года. 0,5% гель бримонидина тартрата - первый в мире препарат из группы селективных агонистов α2-адренорецепторов, одобренный для лечения покраснения лица при розацеа. В апреле 2016 г. 0,5% гель бримонидина тартрата (торговое название Мирвазо® Дерм, «Лаборатория Галдерма», Франция) зарегистрирован в России, с начала 2017 г. также присутствует в аптечной сети. Препарат применяют 1 раз в день для лечения эритемы лица при розацеа. Исходя из представленных международных клинических исследований по эффективности и безопасности новых для российских дерматологов препаратов, которые могли бы расширить арсенал средств для лечения розацеа и учитывая наличие сложных, торпидных к терапии случаев, мы провели собственное клиническое исследование крема Солантра® и геля Мирвазо® Дерм. Цель исследования - изучить эффективность и безопасность применения 1% крема ивермектина (Солантра®) и 0,5% геля бримонидина тартрата (Мирвазо® Дерм) у больных розацеа легкой и средней степени тяжести. Материалы и методы Под наблюдением находились 28 пациенток в возрасте от 28 до 54 лет с установленным диагнозом розацеа. Давность заболевания от 1,5 до 10 лет (в среднем 4,28 ± 1,55 года. У 8 (29%) пациенток диагностирована легкая степень розацеа, у 20 (71%) средней степени тяжести. Все пациентки ранее проходили лечение как наружными препаратами (метронидазол, бензоила пероксид, фузидовая кислота, скинорен, экстемпоральные средства и др.), так и системными препаратами (антибиотики тетрациклиновой группы, метронидазол, ретиноиды), однако лечение не привело к клинически выраженному и стойкому эффекту. Кроме того, часть пациенток параллельно принимали лекарственные средства из других групп (желудочно-кишечные средства, сорбенты, антигистаминные препараты и др.). Клинические проявления заболевания в группе с легкой степенью тяжести (1-я группа) сводились к умеренной эритеме без четких границ, занимающей 1/3 - 1/2 кожи щек с единичными телеангиэктазиями и папулами; в группе со средней степенью тяжести (2-я группа) эритема была более яркой и занимала всю поверхность кожи щек с умеренным количеством телеангиэктазий и папул. Степень тяжести клинических проявлений у наблюдаемых больных оценивали также в баллах по шкале дерматологического индекса шкалы симптомов (ДИШС), до лечения и через 3 нед терапии, где легкая степень тяжести находилась в пределах от 1 до 6 баллов, средняя степень - от 7 до 15. В результате скрининга 50 первичных пациенток часть из них (22 больных) не была включена в исследование в соответствии с критериями не включения: - возраст до 18 лет; - беременность, кормление грудью; - тяжелая степень розацеа; - сопутствующая вирусная, бактериальная и грибковая патология на коже лица; - в анамнезе - длительное лечение местными стероидными средствами. Критерии исключения из исследования: - аллергические реакции на изучаемые препараты; - беременность; - отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании. Монотерапию кремом Солантра® (1 раз в день, вечером) применяли у 8 пациенток (1-я группа); комбинированную терапию гелем Мирвазо® Дерм (утром) и кремом Солантра® (вечером) назначали 20 пациенткам (2-я группа). Препараты наносили тонким слоем на каждую из 5 зон лица (лоб, щеки, нос, подбородок), избегая попадания на губы, слизистые оболочки, глаза. Какой-либо другой наружной или системной терапии в течение периода наблюдения больные не получали. Одновременно с лечением всем пациенткам были даны рекомендации по исключению триггерных факторов при розацеа (щадящая диета; избегать прямых солнечных лучей, холодного ветра, тяжелой физической работы, эмоционального напряжения; применять фотозащитные средства на кожу лица). Результаты У пациенток 1-й группы средний показатель ДИШС до лечения составил 5 ± 1,05 балла, после 3 нед терапии 1 ± 0,68 балла, что означает редукцию показателя ДИШС на 80%. У 20 пациенток 2-й группы средний показатель ДИШС до лечения составил 7 ± 1,67 балла, после 3 нед терапии - 2 ± 0,75 балла, таким образом, ДИШС редуцировал на 71,4% (рис. 1). Лечение все пациентки переносили очень хорошо, каких-либо побочных эффектов не зарегистрировано. По нашим наблюдениям, особенностью действия 0,5% геля бримонидина тартрата было развитие возвратной эритемы у отдельных больных в виде ярко-розовых пятен через 10-12 ч после нанесения препарата, которая не являлась побочным эффектом и исчезала в процессе терапии. Таким образом, применение крема Солантра® и геля Мирвазо® Дерм в терапии розацеа лёгкой и средней степени тяжести по нашим первым клиническим наблюдениям является эффективным у 100% пациентов с редукцией клинических показателей от 71,4 до 80% при очень хорошей переносимости и отсутствии побочных эффектов и нежелательных явлений (рис. 2-4).

About the authors

O. Yu Olisova

Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

N. G Kochergin

Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

Elena A. Smirnova

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: doctor.e.smirnova@gmail.com
Department of Skin and Venereal Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files