A CASE OF ACRAL LENTIGINOUS MELANOMA WITH EVALUATION OF С-KIT GENE EXON 11 MUTATION STATUS

Full Text

Акрально-лентигинозная меланома (АЛМ) впервые была описана в 1976 г. R. Reed как особая форма меланомы, возникающая на дистальных (акральных) участках тела [1]. С тех пор данный подтип меланомы рассматривается как отдельный, четвертый подтип, наравне с поверхностно-распространяющейся, узловой меланомой, и меланомой типа злокачественного лентиго, и все больше данных свидетельствует о клинических и гистологических особенностях этой меланомы в сравнении с другими формами. АЛМ считается самой редкой формой меланомы среди представителей европеоидной расы (2-3% от всех случаев) [2]. Однако показано, что среди лиц со смуглой и темной кожей частота встречаемости данной формы может достигать 50-70% от всех случаев меланомы [3, 4]. Типичными местами локализации АЛМ являются кисти рук, стопы, область лучезапястных суставов. Показано, что данный подтип заболевания, вопреки общим представлениям о факторах риска развития меланомы, в значительно меньшей степени ассоциирован с воздействием ультрафиолетового излучения [5]. Ранее полагалось, что АЛМ характеризуется более агрессивным течением, склонностью к быстрому переходу из стадии радиального в стадию вертикального роста [6]. Однако более поздние исследования показывают, что причины менее успешного лечения заключаются не столько в биологических особенностях данной формы меланомы, сколько в ее поздней диагностике [7]. Прогноз заболевания зависит от толщины опухоли по Бреслоу [8]. Среди наиболее частых признаков малигнизации отмечают традиционные изменения формы, размера и окраски меланоцитарного образования, кровоточивость, иногда болезненность [9]. Ранняя диагностика АЛМ вызывает особенные затруднения у темнокожих пациентов в силу общей пигментации кожи, на фоне которой меланома может не иметь четких очертаний. Среди лиц со светлым типом кожи ранняя дифференциальная диагностика стала более эффективной с появлением дерматоскопии [10]. Дифференциальный диагноз АЛМ проводится с другими клинико-морфологическими формами меланомы кожи. Следует отметить, что меланомы ладонной и подошвенной локализации не всегда относятся к АЛМ, довольно часто в данной анатомической локализации возникают поверхностно-распространяющиеся и узловые меланомы. От поверхностно-распространяющейся меланомы акрально-лентигинозная форма заболевания отличается тем, что её атипичные клетки не обладают ярко выраженным педжетоидным типом распространения, а располагаются ближе к базальной мембране, образуя непрерывный слой. Кроме того, АЛМ необходимо дифференцировать с ладонными и подошвенными бородавками. Патоморфологически, при бородавках данной локализации, определяется выраженный гиперкератоз, иногда с участками паракератоза, папилломатоз. Характерно наличие обильно вакуолизированных клеток, локализованных преимущественно в шиповатом и зернистом слое эпидермиса. При ногтевой форме АЛМ в первую очередь необходимо проводить дифференциальный диагноз с подногтевой гематомой, при которой, по мере отрастания ногтя, пигментированный участок смещается к свободному краю, тогда как при меланоме кожи этого не происходит. При меланоме пигмент распространяется с ногтевого ложа на кутикулы, а затем и дорзальную поверхность пальца. Данную форму меланомы кожи необходимо также дифференцировать с онихомикозом при полном и частичном разрушении ногтевой пластины. В качестве дополнительных методов исследования возможно применение микроскопии пораженных тканей ногтя с целью выявления и идентификации возбудителя онихомикоза. Помимо микроскопической диагностики рекомендуется проведение культурального исследования. Также АЛМ необходимо дифференцировать с телеангиэктатической гранулемой (при дерматокопическом исследовании имеются признаки сосудистого характера образования). В терапии АЛМ важную роль играет хирургическое иссечение [11], однако не менее важным считается использование химиотерапии, иммунотерапии и таргетной терапии при диссеминации опухолевого процесса. В клетках АЛМ нередко возникают мутации гена рецепторной тирозинкиназы c-KIT (9-23% случаев АЛМ) [12-14]. Наиболее часто мутации возникают в 11-м и 13-м экзонах данного гена, и многие из них приводят к активации рецепторной тирозинкиназы c-KIT в клетке без связывания со специфическим лигандом - фактором роста стволовых клеток (SCF). Такие мутации называют активирующими, и нередко они обладают высокой клинической значимостью, поскольку повышают чувствительность опухоли к терапии препаратами - ингибиторами тирозинкиназы: иматинибом, дазатинибом, нилотинибом, сорафенибом [15]. В исследованиях показано, что использование иматиниба (для лечения меланомы с частотой от 20 до 54% случаев) позволяет получить полный или частичный ответ на терапию и, до 70% случаев, - контролировать развитие опухолевого процесса [15, 16]. Согласно публикациям, наибольшую частоту встречаемости (до 34% от всех активирующих мутаций) имеет мутация L576P, возникающая в 11-м экзоне гена c-KIT. В настоящей работе приводится описание случая молекулярного типирования АЛМ. Пациентка К., 43 года, поступила в Красноярский краевой онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского с диагнозом меланомы пятого пальца правой кисти. Заключение патоморфологического исследования: акрально-лентигинозная меланома кожи, ладонно-подошвенная форма, 5-й уровень инвазии по Кларку, толщина опухоли по Бреслоу 5,6 мм, с изъязвлением. Дерматологический статус. На ногтевой фаланге 5 пальца правой кисти на фоне темно-коричневого пятна с нечеткими, размытыми краями имеется бляшковидное образование без четких границ, имеющее неравномерную коричневую окраску, неправильной округлой формы, до 2,5 см в диаметре, с поверхностным изъязвлением. При патоморфологическом исследовании гистологического препарата опухоли выявлены очаги лентигинозной пролиферации атипичных меланоцитов по ходу базального слоя эпидермиса, сопровождающиеся акантозом. Отмечается выраженная лимфоцитарная инфильтрация на границе дермы и эпидермиса. В препарате присутствуют атипичные меланоциты веретенообразной формы (рис. 1). Молекулярно-генетическое исследование на наличие мишеней для таргетной терапии показало отсутствие клинически значимой мутации V600E гена BRAF. Известно, что мутации гена BRAF зачастую являются взаимоисключающими с мутациями гена c-KIT. Было произведено секвенирование по методу Сэнгера участка 11-го экзона, охватывающего аминокислоты в полипептидной цепочке в положениях 550-591. Именно на этом участке выявляют большое количество мутаций, включая наиболее частую замену L576P [17]. Результат секвенирования показал отсутствие данной мутации, однако было выявлено наличие ряда других мутаций, сфокусированных на участке ДНК, кодирующем аминокислоты в положениях 585-587 (рис. 2). В положении 585, наряду с триплетом ССС, возникает триплет CCG, который не приводит к замене аминокислоты пролин. В триплете 586 отмечаются сигналы, позволяющие предположить возможность существования в различных клетках как «дикого» варианта AGA, кодирующего аминокислоту аргинин, так и вариантов мутаций - GGA и GGC, приводящих к замене аргинина на глицин (R586G), и AGC - триплета, кодирующего серин (мутация замены R586S). В положении 587 отмечается как «дикий» тип ДНК, так и миссенс-мутация, приводящая к замещению аспарагина на тирозин (N587Y). Анализ базы данных соматических мутаций при раке Cosmic [18] показывает, что в положениях 585-587 гена KIT мутации встречаются крайне редко, и при этом большинство их - инсерции или делеции без сдвига рамки считывания. В каталоге отмечен лишь один случай замены аргинина на глицин (R586G), а мутации R586S и N587Y не встречаются совсем. Это позволяет предположить уникальность возникновения данных мутаций. При этом обращает на себя внимание различие химических структур и свойств аминокислот в диком и мутантном вариантах. Глицин имеет короткий неполярный радикал, серин - полярный, но не имеющий заряда при pH 7,0; радикал аргинина полярный, и при pH 7,0 имеет положительный заряд. Тирозин же, в отличие от аспарагина, имеет в качестве радикала ароматическое кольцо. Поэтому возможно предположить, что эти замены могут оказывать влияние не только на первичную, но и на вторичную структуру белка рецепторной тирозинкиназы c-KIT. Однако в силу отсутствия данных о функциональной значимости этих мутаций, их влияние на активность данного белка требует дальнейшего разъяснения. Таким образом, данный клинический случай является примером наличия мутаций гена c-KIT, роль и значение которых на настоящий момент ещё не изучены. Полагается, что выявленные мутации могут пополнить базы данных мутаций при меланоме, а их значимость для выбора таргетной терапии требует дальнейшего исследования.

About the authors

A. V Komina

Krasnoyarsk State Medical University n.a. prof. V.F. Voyno-Yasenetsky

Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation

M. B Aksenenko

Krasnoyarsk State Medical University n.a. prof. V.F. Voyno-Yasenetsky

Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation

O. N Sergeeva

Krasnoyarsk State Medical University n.a. prof. V.F. Voyno-Yasenetsky

Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation

A. K Kirichenko

Krasnoyarsk State Medical University n.a. prof. V.F. Voyno-Yasenetsky

Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation

Tatiana G. Ruksha

Krasnoyarsk State Medical University n.a. prof. V.F. Voyno-Yasenetsky

Email: tatyana_ruksha@mail.ru
MD, PhD, DSc., head of Department of pathophysiology of KrasSMU n.a. prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation

References