СHROMOSOMAL REARRANGEMENTS AND ATOPIC DERMATITIS

Full Text

Существенный вклад в изучение проблемы атопического дерматита (АД) внесли как зарубежные [1], так и отечественные дерматовенерологи, педиатры, иммунологи и ряд других специалистов [2-4]. В 1993 г. S. Kissling и B. Wuthrich [5], попытались выделить разные типы течения болезни. В последующие годы эти попытки делали как зарубежные, так и российские исследователи [6-9]. Однако до настоящего времени отсутствует единая общепринятая классификация, позволяющая выделить основные типы заболевания и его течения. Несмотря на применение арсенала современных методов лечения, в значительной части случаев АД не удается достичь продолжительной и качественной ремиссии у пациента и приходится констатировать торпидное течение заболевания. Многие аспекты этиологии и патогенеза остаются дискуссионными и требуют решения на современном уровне знаний с применением комплексного подхода не только к диагностике, но и к лечению АД. Хромосомные перестройки нередко сопровождаются проявлениями АД. Конечно, полные трисомии как по аутосомам (хромосомы 13, 18, 21), так и половым хромосомам обычно не вызывают трудностей в диагностике. Наличие специфического фенотипа (клинического проявления АД) служит показанием для выполнения кариологического анализа, который, как правило, подтверждает исходный предположительный диагноз. Хотя случаются и находки, при врожденных пороках развития (ВПР) [10, 11] и особенно в случаях множественных ВПР в виде хромосомных аномалий 49, XXXXY [12]. Известны специфические фенотипы, связанные с небольшими хромосомными аберрациями, при которых часто встречается АД, например синдром Ди Георга (Di George) [13]. Носители мелких хромосомных перестроек не имеют специфического фенотипа [14]. В случае небольших размеров перестроек требуется применение нестандартного кариологического анализа, а специального цитогенетического метода флюоресцентной гибридизации in situ (FISH-метод) [15]. Часть таких находок встречается у пациентов клиник, занимающихся экстракорпоральным оплодотворением [16]. У другой части пациентов единственным клиническим проявлением хромосомной перестройки может быть торпидно текущий АД [17]. Описаны случаи сочетания АД с ферментопатией и хромосомной перестройкой [18], с идиопатическим гиперэозинофильным синдромом и трисомией по 7-й хромосоме в клеточном клоне из крови и лимфатического узла [19]. Вполне вероятно, что недооценивается роль хромосомной нестабильности и дефектов репарации ДНК в этиологии АД. A. Karaman и C. Aliagaoglu [20] показали, что сестринские хроматидные обмены (SCE) значительно повышены у больных АД, независимо от пола, возраста, продолжительности и тяжести заболевания. Расширение технических возможностей молекулярно-биологических методов исследований существенно опережает их практическое использование в медицинской практике. Ставший уже почти рутинным анализ мелких хромосомных перестроек на специализированных чипах (aCGH), сталкивается со значительными проблемами с доказательствами причинно-следственных связей специфических клинических проявлений с их этиологическим началом. Насколько этот метод окажется применим в поисках этиологии в случаях тяжелого торпидно текущего АД, покажет будущее. Хотя уже сегодня известно, что такой феномен, как «сopy number variation» (CNV), или изменение числа копий генов, связан с разными нормальными фенотипическими признаками и целым рядом нозологических форм. Создается каталог вариаций числа копий генов у человека [21]. Обнаружен CNV, ассоциированный с чувствительностью кожи к солнечной инсоляции [19]. В 2013 г. было показано, что повышение числа копий гена гистаминового рецептора 4 HRH4 ассоциировано с АД [22]. АД далеко не всегда протекает как самостоятельное заболевание, особенно это касается торпидного течения заболевания. Часто кожные проявления, идентифицируемые первоначально как АД, оказываются вторичными по отношению к основному процессу, как например хромосомная патология. До тех пор, пока врач не разберется в этиологии основного процесса и не начнет устранять причину (если это возможно) или осознанно вмешиваться в патогенез заболевания, эффект от симптоматической терапии будет недостаточным и АД будет считаться торпидным. В развитии АД участвуют более 20 генов в различных хромосомах. Их связывают преимущественно с локусами 1q23-q25, 13q14.1, 11q12-q13, 6p21.2-p12, 5q33.2, 5q32 [23]. В XXI веке описали 13 новых полиморфизмов, связанных с формированием аллергического поражения кожи, которые расположены главным образом на хромосомах 1q, 3q и 17q. Ген, кодирующий β-цепь высокоаффинного рецептора для IgE, расположен в хромосоме 11q13. Он оказывает регуляторное воздействие на продукцию IgE у больных АД за счет синтеза двух белков. В хромосоме 1q23 расположен ген, кодирующий γ-цепь IgE-рецептора. Получены данные, что ген, расположенный в хромосоме 3q21, кодирует костимуляторные молекулы CD80 (B7-1) и CD86 (B7-2), которые необходимы для активации иммунокомпетентных клеток для передачи сигналов с антигенпрезентирующих дендритных клеток на Т-лимфоциты. Определены локусы IL-4 и IL-13 (хр. 5q) и их полиморфных рецепторов (хр 16 и X). Эти цитокины взаимодействуют с эпителиальными клетками кожи и фибробластами, а также с Т- и В-лимфоцитами. Идентифицированы и другие гены-кандидаты на роль основных в патогенезе атопии: HLA, TNF (хр 6), хемокинов и их рецепторов, химазы тучных клеток и др. Анализ сцепления между генными локусами продемонстрировал ведущую роль гена IL-13, локализованного в хромосоме 5q31-33, при АД. Этот регуляторный пептид является фактором роста В-лимфоцитов. В хромосоме 5q31-33 имеется кластер семейства генов цитокинов (IL-13, IL-4, IL-5, GM-CSF), которые экспрессируются Th2-клетками [8, 22]. Считается, что экспрессия гена IL-4 играет определяющую роль в развитии АД. Под его регуляторным влиянием происходит переключение биосинтеза иммуноглобулинов с IgM на продуцирование IgE и IgG4. В хромосоме 12q14-q24-33 расположены гены INFγ, а также SCF, стимулирующие рост тучных клеток. В хромосоме 17q11.2 идентифицирована разновидность гена RANTES, которая может иметь отношение к повышенной экспрессии СС-хемокинов, выявляемой у большинства больных АД. В патогенезе АД участвуют клеточные молекулы адгезии, кодируемые геном VCAM1 картированным (1p32-p31). Предполагают наличие общей генетической основы АД, псориаза и болезни Крона. Они имеют общие локусы на хромосомах 1q21 и 17q25 [24]. Материал и методы Поскольку распространенность хромосомных заболеваний в популяции составляет 0,5%, они имеют большую долю в структуре наследственных заболеваний, актуальна их диагностика. Было решено выполнить кариотипирование у части пациентов из основной группы (n = 470) с проявлениями на коже, которые трактовались как АД с торпидным течением. В эту группу вошли 47 (10%) пациентов, у которых имелись различные полисистемные поражения, включая нарушения репродуктивной функции, которые могли быть связаны с хромосомными аберрациями. Результаты и обсуждение После проведенного кариотипирования у 8 (17%) больных АД были выявлены различные отклонения от нормального кариотипа, что составило 1,8% основной группы. Это превышает общепопуляционное распространение хромосомной патологии в популяции. Под нашим наблюдением находилась семья из 2 человек с семейной формой АД. При поиске в гене филаггрина мутации не обнаружены, при проведении кариотипирования было выявлено, что у обоих (у матери и сына) в двух поколениях отмечалась одна и та же хромосомная перестройка: 46 ХХ inv7 (qh ph) у матери и 46 ХУ inv7 (qh ph) у сына. У них имелись однотипные изменения кожи (сухость кожного покрова с мелкопластинчатым шелушением в периоды обострения; фолликулярный гиперкератоз на разгибательных поверхностях конечностей, спине и ягодицах). Обращал на себя внимание идентичный фенотип матери и сына, а также у обоих имелось нетипичное течение артериальной гипертензии. У 2 других больных АД был выявлен кариотип 46 ХiХq, что соответствует синдрому Шерешевского-Тернера. Наблюдение 1 П а ц и е н т к а Р. наблюдалась с 42 лет у гастроэнтеролога по поводу хронического гастродуоденита, рецидивирующего полипоза желудка. У больной специфический фенотип, характерный для синдрома Шерешевского-Тернера. Рост 149 см, антимонголоидный разрез глаз, широкое переносье, «щитовидная» грудная клетка, гипертелоризм сосков и лопаток, короткая шея, низкий рост волос, cubitus valgus, genovalgum, укорочение IV и V метакарпальных костей, ногти с углубленным ногтевым ложем. Кроме изменений пищеварительного тракта, у пациентки выявлены хронический отит, снижение слуха, пролапс митрального клапана, нарушение проводимости, хронический бронхит со спастическим компонентом, узловатый зоб с гиперфункцией щитовидной железы, отсутствие вторичных половых признаков, резкая гипоплазия молочных желез, инфантильная матка, рудиментарные яичники, первичная аменорея (все изменения подтверждены лабораторными и инструментальными методами). Периодически наблюдалась макроцитарная анемия, полиаминоацидурия. Липиды крови снижены. Пациентка с раннего детского возраста наблюдается у дерматолога с диагнозом АД. Обострения приурочены к холодному времени года, сопровождаются характерными зудящими высыпаниями. Кожа на момент осмотра: средней величины буроватые, плотно прикрепленные чешуйки на туловище, шее, сгибательной и разгибательной поверхности конечностей. Свободны от поражения подмышечные впадины, локтевые ямки, область гениталий, центральные участки кожи лица, ладони по типу перчаток и стопы по типу носков. При кариологическом обследовании 46 ХiХq (изохромосома длинного плеча Х-хромосомы). В данном случае отсутствовало короткое плечо (р) одной из Х-хромосом, а особенности кариотипа позволили объяснить механизм его возникновения (при наличии мутации в «нормальной» Х-хромосоме не было характерного для женщин гетерозиготного носительства нормального гена). В дальнейшем пациентка была прооперирована - струмэктомия, с развитием тяжелого гипотиреоза и резким ухудшением состояния кожных покровов. Среди родственников поражения кожи не отмечалось. Наблюдение 2 У пациентки С., 27 лет, выявлен кариотип 46,X,+mar: кариотип аномальный, несбалансированный, в котором присутствует моносомия по Х-хромосоме, плюс маркер неизвестного происхождения. При обращении: жалобы на сухость кожного покрова, обострение в осеннее время, в виде экзематозных, зудящих высыпаний на коже сгибательной и разгибательной поверхности верхних и нижних конечностей коже тела. Наблюдалась у дерматолога по месту жительства с диагнозом АД с раннего детского возраста. В последние 5 лет произошло ухудшение состояния в виде появления зуда, шелушения кожи, выраженной сухости кожного покрова, особенно на спине (см. рисунок), эритемы на сгибательных поверхностях. Дерматолог назначил местные глюкокортикостероиды, которые пациентка применяла без видимого эффекта. Из анамнеза жизни: наблюдение у акушера-гинеколога с нарушением менструального цикла, первичное бесплодие. При осмотре: рост 152 см имеется специфический фенотип, характерный для синдрома Шерешевского-Тернера. Из заключения цитогенетика: 46,X,i(X)(q10),inv(9)(p11q12or13) [23], кариотип аномальный, несбалансированный, в кариотипе присутствуют две разновидности хромосомных аберраций; 1: изохромосома Х по длинному плечу и 2: перицентрическая инверсия хромосомы 9, нельзя исключить вовлечение эухроматинового района 9q13 в инверсию. Еще у 2 пациентов, наблюдавшихся с АД, при кариотипировании были обнаружены незначительно отличающиеся по размеру инверсии 9-й хромосомы. У 2 других больных АД, вошедших в настоящее исследование, были выявлены транслокационные формы хромосомных перестроек, из них у одной обнаружена сбалансированная транслокация 46,XX,t(1; 5)(р32;q31.2-32)[24], что является аномальным кариотипом, но сбалансированным. В кариотипе присутствует реципрокная транслокация между 1-й и 5-й хромосомами с точками разрыва 1р32 и 5q31.2-32. У другой определен кариотип 46,X,t(X,15)(p10;p10)[24] аномальный, сбалансированный, в котором присутствует реципрокная транслокация между хромосомами Х и 15 с точками разрыва в районе центромер (p10; p10). Проанализировав данные обследования 47 больных АД, мы делаем вывод, что при торпидном течении АД у больных в возрасте после 20 лет и при сопутствующей полисистемной патологии или нарушении репродуктивной функции целесообразно рекомендовать кариотипирование.

About the authors

Elena V. Svechnikova

Federal state budgetary institution “Polyclinic No 1” administrative Department of the President of the Russian Federation; Federal State Budgetary Institution of Additional Professional Education “Central State Medical Academy” of Department for Presidential Affairs of the Russian Federation

Email: elene-elene@bk.ru
MD, PhD, head of department of dermatology in Polyclinic No1 UDP RF, Moscow, 119002, Russian Federation Moscow, 119002, Russian Federation; Moscow, 121359, Russian Federation

References

Supplementary files