Chronic spontaneous urticaria

Abstract

Urticaria is a common disorder. Urticaria ranks 3rd place in Russia after bronchial asthma and pollinosis. The incidence of the disease is 15.3-31%, with 41.3% of the chronic urticarial and 58.7% of the angioedema. The detection of cause of the disease and appropriate treatment is still a matter of some difficulties. The cause of the chronic spontaneous urticaria is not identified in 80-85%. The literature review of data on the main aspects of etiology, nosogenesis, diagnostic, international and local recommendations for the treatment of chronic spontaneous urticarial is presented.

Full Text

Крапивница - распространенное кожное заболевание, характеризующееся воспалительными изменениями кожи и/или слизистых оболочек, основным симптомом которого является появление зудящих высыпаний в виде волдырей разных размеров (от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров). Крапивницу подразделяют на острую (длительностью менее 6 нед) и хроническую (длительностью более 6 нед). В соответствии с классификацией European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACl) хроническую спонтанную крапивницу (ХСК) подразделяют на два основных типа: хронический рецидивирующий и индуци- бельный (физический) [1]. Патогенез хронической спонтанной крапивницы (ХСК) остается не до конца изученным. Установлено, что основная роль в ее развитии принадлежит тучным клеткам (ТК). Гистамин и другие медиаторы, в том числе TNFa, IL-3, Il-4, IL-5, IL-6, Il-8, IL-13, и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) высвобождаются после активации ТК и приводят к стимуляции нервных окончаний, вследствие чего появляются зуд, вазодилатация и возникновение отека [1]. Важную роль в патогенезе ХСК играет выработка аутоантител к FceRI или IgE на ТК и базофилах. У 30-50% пациентов с ХСК обнаруживают присутствие функциональных IgG- аутоантител к молекулам IgE или к a-субъединицам рецепторов FceRI на ТК и базофилах [2]. У У5 больных ХСК наблюдают нарушения функции щитовидной железы. Приблизительно У3 пациентов с ХСК имеет антитела к тиреоглобулину или тиреоидной пероксидазе или к обоим одновременно [3]. К IgE-независимым активаторам ТК относятся рентгеноконтрастные средства, морфин, кодеин, ванкомицин [4]. Примерно у 73 пациентов с ХСК может развиваться отек Квинке (ангиоотек) после приема аспирина или каких- либо других нестероидных противовоспалительных препаратов [5]. ТК могут активироваться и под действием физических факторов: например, холода (холодовая крапивница), солнечного света (солнечная крапивница), механического раздражения (уртикарный дермаграфизм), воздействия тепла и физической нагрузки (холинергическая крапивница), действия вибрации, воды, давления и других физических факторов. Причиной развития ХСК могут послужить вирусы гепатита B (HBV), простого герпеса (HSV), стрептококк, микобактерии туберкулеза, а также Helicobacter pylori [6-8], некоторые аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, криоглобулинемия, ювинильный ревматоидный артрит, болезнь Грейвса и др. [8]. Диагностика ХСК основана на физикальном осмотре и сборе анамнеза, выяснении причин ее развития, уточнении семейного анамнеза (отягощенный аллергоанамнез в семье), а также определении тяжести крапивницы, которая оценивается по специальной шкале [9]. Для поиска причины заболевания рекомендуется направлять пациента на консультации к смежным специалистам для выявления или исключения сопутствующих заболеваний, которые могут являться первопричиной ХСК. Стандартным исследованием является тест на определение Helicobacter pylori, роль которого уже доказана множеством проведенных исследований [6-8, 10], выявление паразитарных и инфекционых заболеваний. Рекомендовано провести анализ на антинуклеарные антитела, С-реактивный белок, анализ на наличие вируса гепатита В и С (может быть связано с криоглобулинемией, с некоторыми формами холодовой крапивницы), С3, С4 и ингибитор С1-эстеразы (как маркеры наличия наследственного ангиоотека), определение количества иммуноглобулинов в сыворотке крови, проведение провокационных тестов, диагностика функции щитовидной железы для исключения ее патологии. Проведение кожного теста с аутологической сывороткой имеет важное диагностическое значение для выявления аутоиммунной крапивницы [11]. В диагностических целях возможно назначение гипоаллергенной диеты на 3 нед с постепенным расширением рациона для диагностики крапивницы, ассоциированной с истинной аллергией или псевдоаллергическими реакциями [1]. Международные рекомендации (EAACI/GA2LEN/ EDF/WAO urticaria guideline) [1] предлагают ступенчатый подход для лечения ХСК. 1-я линия терапии заключается в назначении неседативных Hj-блокаторов гистамина (Hj-БГ) 2-го поколения. При сохранении симптомов по истечению 2-недельного срока переходят ко 2-й линии терапии путем повышения дозы до 4-кратной от рекомендуемой инструкцией препарата. При этом следует увеличивать дозу одного антигистаминного препарата, а не добавлять другие [1]. После этого наблюдают за пациентом еще в течение 1-4 нед, так как может наблюдаться отсроченный эффект от применения антигистаминных (АГ) препаратов. По истечении 4-недельного срока, если не удается достичь контроля высыпаний, возможно назначение препаратов 3-й линии, к которым относят блокаторы лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст), Н2-БГ, циклоспорин А, омализумаб, при обострении системные глюкокортикоиды коротким курсом (от 3 до 5 дней), что патогенетически обосновано и доказано результатами многих клинических исследований. Однако увеличение дозы АГ-препаратов выше той, что указана в аннотации к препарату, а также применение некоторых препаратов 3-й линии в условиях отечественной медицины является не утвержденным государственными регулирующими органами. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов могут быть эффективны при лечении ХСК [12, 13], поскольку лей- котриены обладают мощным местным воздействием на нарушение микроциркуляции, повышение проницаемости сосудистой стенки. У пациентов с ХСК при устойчивости к терапии АГ-препаратами и тяжелым течением заболевания монтелукаст (блокатор лейкотриеновых рецепторов) может быть эффективен и безопасен для лечения ХСК [13, 14]. Хороший терапевтический эффект наблюдали у пациентов с аутоиммунной хронической крапивницей от применения блокаторов лейкотриена D (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст, верлукаст, пран- лукаст и другие блокаторы лейкотриеновых рецепторов) [15]. Монтелукаст может быть эффективным при хронической рецидивирующей крапивнице, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, начальной стадии холодовой крапивницы, отсроченной (замедленной) крапивницы от давления и дермографизме. Однако нет никаких доказательств по поводу применения антилейкотриеновых препаратов при других формах индуцибельной крапивницы, а также холинергической, аквагенной, солнечной крапивнице и при вибрационном ангиоотеке [13, 14]. При применении циклоспорина А эффект наступает в течении 3-5 мес, но из-за высокого риска развития побочных эффектов лечение неосложненной ХСК циклоспорином нецелесообразно [16]. Еще в терапии успешно используют такие иммунодепрессанты, как микофенолятмофетил [17], метотрексат [18], азатиоприн и мизорибин [19-20]. Омализумаб является единственным лицензированным препаратом, который применяют [21] для лечения ХСК в качестве дополнения к стандартной терапии. Хотя эффективность и переносимость препарата известна, точный механизм действия до сих пор остается непонятен [22]. Омализумаб - гуманизированные моноклональные анти-IgE антитела (rhuMab-E25), относящиеся к группе IgG1, которые избирательно связываются с циркулирующим IgE [23]. IgG1-K антитело содержит человеческую структурную основу с определяющим комплементарность участком мышиного исходного антитела, который связывается с IgE. Омализумаб связывается с IgE и предупреждает его связывание с рецептором Fc-эпсилон-R1, имеющим высокое сродство к IgE, снижая таким образом количество свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций [24]. В теории такая структура устраняет анафилотоксический потенциал, так как препарат не взаимодействует непосредственно с IgE, который уже связан с поверхностью клеток. Следовательно, дегрануляция ТК и базофилов невозможна. При нормальном содержании IgE в сыворотке крови действие омализумаба показало хороший результат из-за снижения экспрессии FceRI на дендритных клетках, что в свою очередь приводит к ослаблению аллергического процесса. Однако механизм действия омализумаба при нормальном IgE еще до конца неясен. На сегодняшний день максимальный срок приема омализумаба 24 мес. АГ-препараты остаются препаратами выбора при лечении хронической спонтанной крапивницы. При физической крапивнице эффективны Hj-БГ, за исключением солнечной крапивницы и отсроченной крапивницы от давления [25]. У многих пациентов с ХСК не наблюдается эффект от стандартных суточных доз АГ-препаратов. В некоторых случаях комбинация Hj-БГ и Н2-БГ (ранитидин, фамотидин) может оказаться эффективной из-за существования взаимных метаболических взаимодействий [25]. Выводы • Крапивница - одно из 20 наиболее распространенных кожных заболеваний, патогенез которого еще не до конца изучен. По самым скромным подсчетам, 1,3% европейцев на данный момент страдают хронической крапивницей [26]. В Российской Федерации крапивница занимает 3-е место после бронхиальной астмы и поллиноза, а частота заболевания составляет 15,3-31%, на хроническую крапивницу приходится 41,3%, на ангиоотек - 58,7%. Проблема выявления причины заболевания и лечения представляют трудности и на сегодняшний день. • Причину ХСК чаще всего выявить не удается (в 80-85% случаев), что усложняет лечение и психоэмоциональное состояние больных [26-27]. • Препаратами выбора являются АГ-препараты преимущественно 2-го поколения; повышение индивидуальных доз АГ-препаратов при ХСК приводит к увеличению числа больных с хорошими терапевтическими результатами, что обеспечивает улучшение их качества жизни и надежный контроль заболевания без нежелательных побочных эффектов [25]. • Для больных, страдающих тяжелой формой ХСК и не ответивших на терапию АГ-препаратами, рекомендовано провести терапию препаратами 3-й линии, в частности омализумабом [1, 10]. • На сегодняшний день остается множество вопросов по применению омализумаба, на которые еще предстоит ответить. Почему омализумаб оказывает положительное влияние и на пациентов с нормальной концентрацией IgE? Какие механизмы действия на организм оказывает препарат и могут ли развиться осложнения при длительном периоде приема? Возможно ли в дальнейшем назначать его детям? Как длительно его можно применять? Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.