Panniculitis caused by a 4-antitrypsin deficiency

Full Text

Панникулиты - группа гетерогенных воспалительных заболеваний, характеризующихся поражением подкожной жировой клетчатки. Термин "панникулит" впервые предложил J. Salin в 1911 г. Однако несколько ранее, в 1892 г., V. Pfeifer впервые описал "синдром очаговой дистрофии" подкожной жировой клетчатки с локализацией узлов на щеках, молочных железах, верхних и нижних конечностях, сопровождающихся прогрессирующей слабостью. В 1894 г. М. Rotmann наблюдал аналогичные изменения на нижних конечностях и груди без поражения внутренних органов [1]. Позднее для обозначения подобных образований G. Henschen и А.И. Абрикосов предложили термин "олеогранулема" и А.И. Абрикосов разработал классификацию олеогранулем, которая почти пол- Сведения об авторах: Олисова Ольга Юрьевна, доктор мед. наук, профессор (olisovaolga@mail.ru); Грабовская Ольга Валентиновна, кандидат мед. наук, врач высшей категории (olgadoctor@mail. ru); Теплюк Наталья Павловна, доктор мед. наук, профессор (Teplyukn@gmail.com); Джавахишвили Ирина Северьяновна, ординатор (irusa-irusa@yandex.ru), Белоусова Татьяна Алексеевна, кандидат мед. наук, доцент, врач высшей категории; Варшавский Владимир Анатольевич, доктор мед. наук, профессор. ностью совпадает с классификациями панникулита, появившимися позже [2]. Следует отметить, что единая общепринятая классификация панникулита на сегодняшний день отсутствует. Рядом авторов предложено группировать панникулит в зависимости от этиологии и гистоморфологической картины. В частности, выделяют септальные и лобулярные панникулиты. При септальных - воспалительные изменения преимущественно локализуются в соединительнотканных перегородках (септах) между жировыми дольками. Лобулярные характеризуются в основном поражением самих жировых долек. Согласно другой классификации оба типа панникулита могут протекать с васкулитом и без такового [3-5]. В классификации панникулита выделяют первичную, или спонтанную, форму заболевания - панни-кулит Вебера-Крисчена (панникулит не нагнаивающийся лихорадящий рецидивный, панникулит идиопатический) и вторичную. К вторичному пан-никулиту относят: • иммунологический - нередко наблюдается на фоне системных васкулитов; у детей может быть Corresponding author: Olisova Olga, MD, PhD, D.Sc, prof. (olisovaolga@mail.ru). 32 № 3, 2014 вариантом течения узловатой эритемы (синдром Ротманна-Макаи); • волчаночный (люпус-панникулит) - развивается при глубокой форме системной красной волчанки, характеризуется сочетанием симптомов пан-никулита с кожными проявлениями, типичными для дискоидной волчанки; • ферментативный - связан с воздействием панкреатических ферментов, уровень которых в крови повышается при панкреатите; • пролиферативно-клеточный - возникает при лейкемии, лимфоме, гистиоцитозе и др.; • холодовой - локальная форма панникулита, развивающаяся в ответ на сильное холодовое воздействие, проявляется плотными розовыми узлами, которые проходят в течение 2-3 нед; • стероидный - может возникать у детей в течение 1-2 нед после окончания общего лечения кортикостероидами, характеризуется самопроизвольным излечением и не требует терапии; • искусственный - связан с введением некоторых медикаментозных препаратов; • кристаллический - развивается при подагре и почечной недостаточности в связи с отложением в подкожной клетчатке уратов и кальцификатов, а также при отложении кристаллов после инъекций пентазоцина или менеридина; • панникулит эозинофильный - проявление неспецифической реакции при ряде кожных и системных заболеваний (узловатая эритема, васку-литы кожи, укусы насекомых, эозинофильный целлюлит, системная лимфома, инъекционная липофагическая гранулема); • панникулит с дефицитом комплемента, панни-кулит липоатрофический (панникулит соединительнотканный, панникулит аутоиммунный); • панникулит, связанный с дефицитом а1-анти-трипсина (а1-АТ - ингибитора а-протеазы), -наследственное заболевание, сопровождающееся системными проявлениями: васкулитами, геморрагиями, панкреатитом, гепатитом, нефритом [6]. Панникулит, связанный с дефицитом а1-АТ, может быть первым признаком заболевания. а1-АТ является ингибитором сериновых протеаз и в основном подавляет активность трипсина, химотрипсина, плазми-на, панкреатической эластазы, коллагеназы, фактора VIII и калликреина. Следовательно, дефицит а1-АТ может быть связан с нарушением коагуляции крови и фибринолизом, аномалиями в фагоцитарном механизме иммунного ответа, нарушением активации зимогенов и высвобождением пептидных гормонов. Дефицит а1-АТ в равной мере наблюдается у лиц обоего пола, а также детей, хотя некроз подкожной жировой клетчатки вследствие дефицита а-АТ возникает преимущественно у взрослых. а1-АТ - белок (гликопротеин), синтезируемый в печени, показатель воспалительных заболеваний, печени, поджелудочной железы и легких. Дефицит а1-АТ происходит в результате мутации гена, кодирующего этот фермент, и приводит к развитию системного поражения внутренних органов в виде хронической эмфиземы легких, гепатита, цирроза, холестаза, васкулита, ангиоотека, панкреатита и мембранозно-пролифера-тивного нефрита. Панникулит, обусловленный дефицитом а1-АТ, являющегося ингибитором а-протеазы, чаще возникает у больных, гомозиготных по дефектному аллелю ZZ. В настоящее время идентифицировано более 90 мутантных аллелей гена aj-АТ, классифицированных в несколько категорий (F - быстрая, M - средняя, S -медленная, Z - очень медленная). У каждого человека специфический фенотип а1-АТ определяется по двум аллелям. Самым распространенным аллелем, который ассоциируется с нормальными уровнями а1-АТ, является аллель M, а другие - S и Z обычно ассоциируются с низкими сывороточными уровнями фермента. Таким образом, у гетерозиготных пациентов с фенотипами MS или MZ обычно отмечается умеренный дефицит а1-АТ, а клинические проявления отсутствуют либо минимальны. Иногда у лиц с фенотипами MS или MZ сывороточные уровни а1-АТ в норме, но наблюдаются клинические проявления панникулита. У большинства больных панникулитом, вызванным дефицитом а1-АТ, отмечается фенотип ZZ с очень низким сывороточным уровнем а1-АТ. У гомозиготных близнецов с фенотипом ZZ болезнь развивается в любом возрасте и проявляется системными поражениями внутренних органов, однако панни-кулит при этой форме дефицита а1-АТ наблюдается редко. Из этого следует, что ассоциированный с дефицитом а1-АТ панникулит является, вероятно, мультифакторным заболеванием и определенную роль при данном заболевании наряду с дефицитом а1-АТ играют и другие факторы [7]. Клинические проявления панникулита, ассоциированного с дефицитом а1-АТ, представляют собой узлы, расположенные преимущественно в нижней части живота, на ягодицах и в проксимальных отделах конечностей. Дистальные участки нижних конечностей поражаются реже, чем при других формах панникулита. При описываемой форме пан-никулита часто наблюдается изоморфная реакция (феномен Кебнера), а узлы нередко развиваются на участках предшествовавшей травмы или после хирургических вмешательств. Изъязвление узлов является ключевым признаком панникулита, вызванного дефицитом а1-АТ. При вскрытии узлов выделяется маслянистое вещество, которое представляет собой некротически измененные адипоци-ты [8]. При гистологическом исследовании узлов выявляется преимущественно лобулярный паннику-лит с тяжелым некрозом жировых долек, плотным воспалительным инфильтратом, состоящим преимущественно из нейтрофилов. Дополнительными гистопатологическими признаками данного вида панникулита, отличающими его от других форм, является инфильтрация нейтрофилами между пучками коллагена в глубоком ретикулярном слое дермы и крупные очаги нормальной жировой ткани наряду с некротически измененными адипоцитами. Некротически измененные жировые дольки имеют вид 33 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Рис. 1. Больная В. Панникулит, обусловленный дефицитом а^антитрипсина до лечения системными глюкокортикостероидами. Узлы на коже передней поверхности живота (а), предплечий (б). "плавающих" в окружении нейтрофилов. На поздней стадии болезни нейтрофилы и некротически измененные адипоциты наблюдаются реже, а жировые дольки замещаются лимфоцитами, пенистыми гистиоцитами и фиброзом различной выраженности. Эффективным лекарственным препаратом при этой форме панникулита, вызванного дефицитом а^АТ, является дапсон. У гомозиготных пациентов с тяжелыми формами заболевания, которые проявляются также эмфиземой и печеночной недостаточностью, единственной терапевтической возможностью является еженедельная инфузия концентрированного ингибитора а^АТ (60 мг/кг) или пересадка печени [9, 10]. В настоящее время исследуется возможность синтеза а1-АТ методами генной инженерии [11, 12]. Приводим собственное наблюдение. Больная В., 51 год, обратилась в лечебно-диагностическое отделение клиники кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с жалобами на болезненные узлы на коже предплечий и передней поверхности живота. Из анамнеза жизни: мать, сестра умерли от рака желудка. Сопутствующая патология: хронический гастрит, миома матки, полип желчного пузыря. Аллергологический анамнез не отягощен. Из анамнеза заболевания известно, что в декабре 2010 г. впервые без видимых причин появились еди Рис. 2. Рубцовые дефекты, образовавшиеся на месте бывших высыпаний после их вскрытия хирургическим путем. ничные узлы в области плеч. В течение полугода процесс распространился на кожу бедер, ягодиц, область молочной железы. Больная неоднократно находилась на стационарном лечении в хирургическом отделении с диагнозами: фиброзно-кистозная болезнь; острый гнойный мастит; инфицированные атеромы лопаточной области и плеча; абсцесс ягодичной области; абсцесс послеоперационного рубца; гранулирующая послеоперационная рана ягодичной области. Проводили лечение: вскрытие и дренирование узлов, курсы системных антибиотиков (цефабол, гентамицин), местно: дезинфицирующие средства, антибактериальные средства с временным положительным эффектом (наблюдалось появление новых узлов). При бактериологическом исследовании раневого отделяемого микрофлора не выявлялась. Больная была направлена в клинику кожных и венерических болезней им. В.А.Рахманова для уточнения диагноза и подбора терапии. На момент осмотра у больной отмечались единичные болезненные узлы на коже предплечий, передней поверхности живота синюшнорозовой окраски, до 1 см в диаметре, плотноэластической консистенции (рис. 1). Кожа над ними гипере-мированная, отечная, с синюшным оттенком. На коже нижних и верхних конечностей, туловища - рубцы, образовавшиеся после вскрытия предыдущих элементов (рис. 2). В клинике установлен предварительный диагноз панникулита Ротманна-Макаи. Больной была проведена глубокая биопсия узла. Гистологически отмечалась преимущественно нейтро-фильная инфильтрация подкожной жировой клетчатки, некротически измененные адипоциты (рис. 3). Заключение: морфологическая картина характерна для панникулита при дефиците а1-АТ. Учитывая результаты диагностической биопсии, больной проводили исследование крови на обнаружение фермента а1-АТ, которое и выявило дефицит данного фермента - 0,71 г/л (норма 0,9-2 г/л). При УЗИ брюшной полости, предпринятом для исключения системности заболевания, наблюдались признаки диффузных изменений паренхимы поджелудоч Рис. 3. Биопсия узла. Нейтрофильная инфильтрация подкожной жировой клетчатки, некротически измененные адипоциты. Окраска гематоксилином. Ув. 400. 34 № 3, 2014 ной железы, хронического бескаменного холецистита, полип желчного пузыря. Помимо этого, пациентка была направлена в Медикогенетический научный центр РАМН для молекулярногенетического исследования. В гене а-АТ была обнаружена частая мутация E342K (Z-аллель в гетерозиготном состоянии). По результатам молекулярно-генетического исследования удалось выявить наличие у пациентки генотипа высокого риска онкопатологии. На основании проведенных обследований диагностирован панникулит, обусловленный дефицитом а1-АТ. Назначено лечение системными глюкокортикостероидами: преднизолон 0,005 г по 10 таблеток в сутки, с последующим снижением дозы до полной отмены в сочетании с азатиоприном 50 мг по 3 раза в сутки на фоне корригирующей терапии. Местно - крем кутивейт. Лечение больная переносила хорошо, без побочных явлений. На фоне проводимой терапии отмечался полный регресс высыпаний, свежих высыпаний не наблюдалось. Полная ремиссия продолжалась в течение 4 мес, после самостоятельной отмены пред-низолона (20 мг по 4 таблетки в сутки) появились новые высыпания. Таким образом, наше наблюдение подтверждает факт развития панникулита при дефиците а1-АТ. Данная форма панникулита чаще встречается у взрослых больных, в ряде случаев носит системный характер (поражение гепатобилиарной системы у нашей больной), отличается упорным течением и торпидностью к проводимой терапии. У наблюдавшейся нами больной имелись генетическая предрасположенность к дерматозу, верифицированная молекулярно-генетическими исследованиями, и генотип высокого риска онкопатологии. Положительный результат лечения может быть достигнут при назначении средних доз кортикостероидов в сочетании с азатиоприном.

About the authors

O. Yu Olisova

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

Email: olisovaolga@mail.ru

O. V Grabovskaya

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

Email: olgadoctor@mail.ru

N. P Teplyuk

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

Email: Teplyukn@gmail.com

T. A Belousova

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

I. S Dzhavakhishvili

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

V. A Varshavsky

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

References

Supplementary files