THERAPY OF BULLOUS EPIDERMOLYSIS

Full Text

Наследственный буллезный эпидермолиз (БЭ) (син.: наследственная пузырчатка, механобуллезная болезнь) -редкое генетическое заболевание, главным клиническим проявлением которого является образование пузырей и эрозий на коже и слизистых оболочках при незначительной механической травме [1]. БЭ делится на три основные группы: простой, пограничный и дистрофический. Каждая группа включает в себя несколько форм, которые характеризуются разными типами наследования, локализацией пузырей, площадью поражения, тяжестью течения. В настоящее время главной целью лечения пациента, страдающего той или иной формой БЭ, является заживление дефектов на коже и слизистых оболочках, а также предотвращение образования новых пузырей и развития инфицирования. Своевременное назначение правильного лечения позволяет улучшить качество жизни пациента. Цель данного обзора литературы -представить актуальные методы лечения, которые могут быть применены на практике, а также предотвратить ошибки при лечении БЭ. Методы лечения, ушедшие в прошлое В 80-90-е годы XX века предполагалось, что ключевая роль в образовании пузырей при БЭ принадлежит коллагеназе ферменту, разрушающему коллагеновые волокна [2-4]. В проводимых исследованиях у больных рецессивным дистрофическим и летальным БЭ Герлит-ца выявлено повышение содержания фермента в коже в 3-4 раза, однако у больных доминантным дистрофическим БЭ подобного явления не наблюдалось [1]. Оставалось неясным также является ли обнаруживаемый повышенный уровень коллагеназы первичным или вторичным Сведения об авторах: Альбанова Вера Игоревна доктор мед. наук, профессор (albanova@rambler.ru); Гольченко Вера Александровна студентка (confiance@bk.ru). в патогенезе заболевания. До установления истинных причин появления пузырей при БЭ для лечения использовались средства, обладающие антиколлагеназной активностью дифенин (в иностранной литературе фенитоин), антибиотики (тетрациклин, эритромицин, триметоприм), высокие дозы витамина Е. Дифенин относится к проти-воэпилептическим средствам, и его ингибирующее воздействие на коллагеназу является дополнительным свой-ством[5]. Предположительно препарат регулирует обмен соединительной ткани и пролиферацию фибробластов [6]. У пациентов, получавших дифенин, отмечалось снижение уровня медиаторов воспаления [7, 8]. Несмотря на некоторые положительные эффекты, группа, проводившая исследования по изучению БЭ (The Epidermolysis Bullosa Study Group, США), доказала неэффективность фенитоина в лечении БЭ [9]. Противоречивые результаты исследований по использованию антибиотиков в лечении БЭ опровергают эффективность данного вида терапии [10-12]. На современном этапе применение антибактериальных средств статистически и клинически необоснованно, так как у одной части пациентов отмечалось уменьшение количества пузырей, у другой значительное увеличение [13, 14]. Высокие дозы витамина Е (альфа-токоферола ацетата) также не имели практического значения при БЭ [15], так как положительный эффект от его применения отмечался в сочетании с симптоматической терапией, что не подтверждает эффективности препарата [16, 17]. Использование высоких доз витамина Е в течение продолжительного промежутка времени может привести к его кумуляции в организме и передозировке. В настоящее время ни одно из этих средств не используется для лечения БЭ [18]. 21 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Лечение в настоящее время Этиопатогенетической терапии БЭ не существует. В настоящее время основное место в лечении пациентов занимает местная терапия., главными целями которой являются защита кожи и слизистых оболочек от травмирования, увлажнение и обеспечение эластичности кожи, создание благоприятных условий для заживления эрозий, уменьшения болезненности и предотвращения инфицирования [19]. Используемые методы наружного лечения можно подразделить на пять групп повязки (раневые покрытия), кол-лагеновые покрытия, мази, биопластический материал с высоким регенераторным потенциалом, пересадка культивированных аллогенных кератиноцитов. В настоящее время основу местного лечения БЭ составляют неадгезивные повязки (мепитель, мепилекс, урготюль [20], воскопран, атрауман, бранолинд, парапран, клиотекс и др.). Основным их свойством является отсутствие прочного контакта с влажной поверхностью эрозий и язв и окружающей кожей, что обеспечивается за счет наличия гидрофобного нижнего слоя. Повязки неплотно прилипают к коже и атравматично удаляются. Высокая эластичность неадгезивных повязок позволяет моделировать их в соответствии с рельефом кожи. Поверх гидрофобного слоя располагают сорбирующий слой, часто содержащий антисептические, антибактериальные, обезболивающие и регенерирующие вещества (комбинированные покрытия). К комбинированным покрытиям, содержащим антисептики, относят па-рапран и бактиграс (с хлоргексидином), активтекс ХЛ и ХВИТ, гелепран (с мирамистином). Антибактериальные средства, включают повязки, активтекс ХФ и ФХФ, воско-пран (с левомеколем), полипран (с диоксидином), бактерицидное действие оказывают также повязки с содержанием серебра: атрауман Аг, мепилекс, урготюль, ургосорб. К покрытиям, включающим обезболивающие свойства (лидо-каин), относят гелепран, полипран. Обычные марлевые повязки сейчас не используют, так как при попытке снять присохшие к коже повязки происходит ее дополнительная травматизация. Но обычные марлевые и трубчато-сетчатые бинты можно накладывать поверх раневых покрытий для их фиксации (вторичная повязка). С этой задачей лучше справляются современные бинты (пеха-хафт, адаптик, ла-стотель, ластодюр вайх). Ко 2-й группе наружных средств относят коллагеновые, гидрогелевые и гидроколлоидные покрытия, плотно прилегающие к эрозиям и дну язв и создающие условия для лучшего заживления. К коллагеновым относятся коллахит III, коллахит ФА, метуракол, комбутек, гешиспон. Основной компонент коллагеновых покрытий губка из бычьего коллагена, контактирующая с раневым экссудатом, повязка набухает, оптимально покрывая раневой дефект, и затем высыхает, оставаясь на ране до ее заживления или до необходимости ее смены. В коллагеновые губки добавляют обезболивающие (коллахит ФА), антисептические (коллахит Ш) и заживляющие вещества (метуракол). Особое место в этой группе занимает пластический материал Integra ("Integra LifeSciences-Holdings Corporation", США), который не имеет губчатого строения и состоит из 2 слоев: внутреннего, прилегающего к ране и содержащего коллаген, и наружного, состоящего из синтетического полисилоксанового полимера [21]. В эту же группу входят коллагеновые гидрогели (эмалан) и гидроколлоидные покрытия (дигестол, гидросорб, гидрокол, грануфлекс, сорбалгон), основным компонентом которого является гидроколлоидный слой, превращающийся в ране в гель. Образующийся гель связывает бактерии и тканевой детрит, создавая благоприятные условия для заживления раневых поверхностей. К 3-й группе средств относятся увлажняющие мази и кремы, способствующие улучшению процессов кератини-зации, повышению мягкости, прочности и эластичности кожи и ее устойчивости к механическому травмированию. Мази, содержащие витамин А (радевит, видестим, редецил), а также лечебные косметические средства, наносят на сухие участки кожи после заживления эрозий. Среди увлажняющих мазей и кремов выделяют трикзера, айсида крем-гель, топикрем и др. За рубежом также используют белый парафин. При длительно не заживающих язвах по их периферии наносят мази, способствующие лучшему заживлению, с витамином А (радевит, видестим), дексапантенолом (бе-пантен), гемодериватами телячьей крови (солкосерил, ак-товегин). При развитии инфицирования применяются антибактериальные мази (полимиксин М, банеоцин, бактробан, фуцидин) короткими курсами (5-7 дней). Средства, относящиеся к биопластическим материалам с высоким регенераторным потенциалом, в перспективе способны решить проблему быстрого заживления раневых дефектов при БЭ. Они содержат клетки и вещества, родственные или идентичные содержащимся в коже человека. Среди них выделяют пластический материал OrCel-matrix ("Ortec International Inc.", США), Apligraf (Grafskin) ("Organogenesis", США), Гиаматрикс ("Hyamatrix", Россия). OrCel-matrix состоит из коллагеновой губки, в ячейках которой располагаются аллогенные кератиноциты и фибробласты. Apligraf [22-25], по структуре аналогичный OrCel-matrix, отличается дополнительным содержанием биологически активных веществ и цитокинов, которые ускоряют регенерацию. Гиаматрикс в качестве основного компонента содержит химически модифицированную гиалуроновую кислоту [26]. Под воздействием УФ-облучения происходит сшивание ее макромолекул, после чего биоматериал приобретает свои свойства, обеспечивающие дренаж раны и создание благоприятных условий для ее заживления. К 5-й группе методов наружной терапии относится пересадка культивированных аллогенных кератиноцитов. Культивирование аутогенных кератиноцитов кожи с нормальной структурой занимает 2-3 нед. У больных БЭ скорость пролиферации кератиноцитов снижается пропорционально возрасту, что затрудняет использование их собственных клеток. Точный механизм заживления при применении ал-логенных кератиноцитов неизвестен. Предполагается, что пересаженные кератиноциты вырабатывают факторы роста, цитокины и другие биологически активные вещества, способствующие пролиферации, миграции клеток и ре-эпителизации дефекта. У больных БЭ процесс заживления отмечен на 7-е сутки после пересадки культивированных кератиноцитов, количество дефектов на коже уменьшилось на 50%. Через 3 нед после проведенного лечения эрозивные участки на коже продолжали появляться, но их выраженность значительно уменьшилась по сравнению с состоянием до пересадки [27]. Перспективы лечения буллезного эпидермолиза Существуют три основных перспективных подхода в лечении БЭ протеиновая, генная и клеточная терапия. Протеиновая терапия заключается во введении в кожу белка с нормальной структурой и функцией, осуществляющего замещение дефектного белка. Попытки применения данного вида лечения делаются во многих медицинских областях. Значительные трудности возникают при использовании протеиновой терапии при БЭ, так как для этого используют специфические структурные белки (коллаген VII типа, субъединицы ламинина 332) [1, 28], которым для проявления функциональной активности необходимо пройти ряд значительных изменений, что составляет основную сложность их применения. Например, при рецессивном дистрофическом БЭ коллаген VII типа должен пройти все стадии конформации для оптимального встраивания в структуру якорных фибрилл [1, 29, 30]. Кроме того, необходимо обеспечить полноценную адгезию молекул коллагена к лигандам базальной мембраны эпидермиса. После проведения 22 № 4, 2013 протеиновой терапии возможно развитие аутоиммунного ответа [31]. Еще одним затруднением в развитии этого вида терапии является способ введения белка человеку. Протеиновая терапия, в случае преодоления возникающих трудностей, сможет обеспечить быстрое, клинически значимое улучшение в состоянии пациентов. Генная терапия заключается в замене дефектного гена на нормально функционирующий. При БЭ используют два метода: замену дефектного гена в участке кожи с последующей трансплантацией пациенту или введение фармакологических средств для коррекции процессов репликации, транскрипции, трансляции [32-37]. При первом способе лечения в зависимости от пути введения генетического материала выделяют методику in vivo и ex vivo. Способ in vivo основан на способности клеток абсорбировать плазмид-ную ДНК, содержащую нормальные гены. Предварительно осуществляется "упаковка" генетического материала в векторную молекулу (например, липосомы, вирусы) [38, 39]. Введение плазмидной ДНК осуществляется при помощи внутримышечной, внутрикожной или внутривенной инъекции. При методе ex vivo нормально функционирующий ген сначала переносится в клетки, культивируемые в лабораторных условиях, а затем их помещают в трансплантат [1, 40, 41]. При втором методе генной терапии применяют вещества, влияющие на процессы реализации генетической информации (синтез различных молекул РНК, белка). Среди них выделяют вещества, влияющие на сплайсинг, аминогликозиды, прекращающие действие стоп-кодонов, а также средства, обеспечивающие механизм "нокаут замена" (отключение работы дефектных генов и замена их на нормальные гены). Впервые метод генной терапии был применен в 2006 г. у больного пограничным БЭ. Через 3 года транс-ген продолжал экспрессироваться. В пересаженной коже отмечалось стойкое увеличение количества функционально активного ламинина 332. Основными трудностями генной терапии являются возможность развития аутоиммунной реакции, возможность восстановления способности вирусных частиц вызывать развитие инфекционного процесса (метод введения ДНК in vivo); высокая стоимость и др. Преодолев эти трудности, данный вид лечения может стать перспективным в лечении БЭ. Клеточная терапия заключается во введении в организм человека клеток, способных заменить функцию генетически поврежденных клеток. Метод клеточной терапии включает в себя инъекционное введение фибробластов в кожу, использование полипотентных стволовых клеток, а также пересадку костного мозга. Первый способ клеточной терапии основан на способности фибробластов синтезировать достаточное количество коллагена для обеспечения полноценной связи между эпидермисом и дермой. В результатах исследований на мышах с рецессивным дистрофическим БЭ отмечено, что максимальный срок функционирования фибробластов 28 дней. Но благодаря длительному периоду полувыведения коллагена VII типа положительный эффект терапии отмечался дольше (до 70-100 дней) [42, 43]. В дальнейшем необходима оптимизация культуральных свойств клеток для увеличения продолжительности их существования в дерме. Пересадка костного мозга играет значительную роль в восстановлении поврежденных органов, в том числе и кожи. Данный метод позволяет усилить структурную прочность кожи, обеспечивая организм на протяжении всей жизни стволовыми клетками кожи без генетических дефектов [44-47]. Хотя пересадка костного мозга и является хорошо разработанной медицинской процедурой, отмечен высокий риск развития осложнений у больных БЭ, что ограничивает возможности ее применения. Метод по-липотентных стволовых клеток основан на исправлении стволовых клеток путем перепрограммирования собственных клеток кожи пациента, делающее их сходными с эмбриональными стволовыми клетками [48, 49]. Клеточная тера пия является перспективным методом в лечении БЭ, но в настоящее время в России ее применение ограничено отсутствием законодательной базы. Все перечисленные методы находятся за рубежом на этапе разработки и клинических испытаний. В настоящее время их применение затруднено отсутствием достаточной доказательной базы и высокой стоимостью. Несмотря на значительный прогресс в молекулярной генетике и точное определение истинных причин возникновения разных форм БЭ, эффективного специфического лечения не существует. Старые методы отвергнуты как неэффективные, и в настоящее время основным методом лечения БЭ является симптоматическая, преимущественно наружная, терапия. Протеиновая терапия, генная и клеточная терапия требуют доработки и дополнительных клинических испытаний, но в перспективе способны решить проблему лечения БЭ.

About the authors

V. I Albanova

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

Email: albanova@rambler.ru

V. A Golchenko

A.I.Evdokimov Moscow State Medical Stomatological University

Email: confiance@bk.ru

References

Supplementary files