Сравнительная оценка динамики лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции у больных псориазом под влиянием метотрексата и ингибитора ИЛ-17А нетакимаба

Полный текст

 

ОБОСНОВАНИЕ

Высокий риск кардиоваскулярных нежелательных событий и увеличение частоты сердечно-сосудистых заболеваний у больных псориазом по сравнению с общей популяцией в настоящее время рассматривается в качестве одних из наиболее важных последствий системного воспалительного процесса [1–3]. Согласно данным различных популяционных исследований, риск развития ишемической болезни сердца у больных псориазом увеличен в 1,14–1,71 раза [4], инфаркта миокарда ― в 1,2–1,7 раза [5], острых нарушений мозгового кровообращения ― в 1,1–1,38 раза [5–7]. Согласно данным множества публикаций последних лет, наблюдаемое нарушение эндотелиальной функции сосудов у больных псориазом может являться одним из основных механизмов, обусловливающих ранние патологические изменения в артериальных сосудах, что в свою очередь повышает риск развития атеросклероза и связанных с ним патологических состояний [8, 9].

Оценку степени эндотелиальной дисфункции в клинической практике проводят лабораторными методами определения концентрации веществ, проявляющих сосудорасширяющее или сосудосуживающие действие, вызывающих гипертрофию мышечной ткани в стенках артерий, способствующих патологическому увеличению числа эндотелиальных клеток. Среди наиболее доступных для исследования молекул можно выделить фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), эндотелин-1 (Эн-1) и оксид азота (ОА), концентрации которых, согласно ряду исследований, существенно повышались в плазме крови пациентов с тяжёлым течением псориаза [10–16]. Повышение уровней этих показателей в системном кровотоке может быть связано с активацией цитокинов, которые играют основную роль в патогенезе псориаза (ИЛ-17, ИЛ-12/23 и ФНО-α) [18–21]. В то же время исследования, касающиеся воздействия широко используемых блокаторов провоспалительных цитокинов на маркеры эндотелиальной дисфункции, немногочисленны и противоречивы [21–24].

Цель исследования ― провести сравнительный анализ воздействия ингибитора ИЛ-17 нетакимаба и метотрексата на уровни лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции (плазменная концентрация ФРЭС, Эн-1 и ОА) у пациентов с псориазом в сопоставлении с динамикой клинических показателей на протяжении 6 месяцев лечения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Одноцентровое проспективное нерандомизированное.

Первичная конечная точка ― выявление различий в динамике показателей патологического ангиогенеза у больных после 3 месяцев терапии метотрексатом и нетакимабом.

Критерии соответствия

Критерии включения: наличие установленного диагноза вульгарного псориаза среднетяжёлой и тяжёлой степени в стадии обострения при значении показателей PASI >10 и BSA >10%; возраст пациентов старше 18 и моложе 70 лет.

Критерии невключения: возраст пациентов моложе 18 и старше 70 лет; наличие иных форм псориаза, кроме вульгарного, а также острых инфекционных заболеваний, неконтролируемой артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности выше I функционального класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (New York Heart Association, NYHA), онкологических заболеваний, психических заболеваний; приём системных препаратов для лечения псориаза (псориатического артрита) за исключением метотрексата (лефлуномид, сульфасалазин, циклоспорин, ацитретин, ингибиторы янус-киназы и генно-инженерные биологические препараты); применение топических препаратов (глюкокортикоиды, ингибиторы кальциневрина, аналоги витамина D) в течение 2 недель до обследования; курс фототерапии в течение последних 2 месяцев.

Критерии исключения: нежелание пациента участвовать в исследовании.

Условия проведения

Исследование проведено на базе Многопрофильной клинической больницы Святителя Луки Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского.

Продолжительность исследования

Исследование проводилось в период с 2022 по 2023 год.

Описание медицинского вмешательства

В зависимости от выбранного метода системной терапии псориаза пациенты получали подкожные инъекции метотрексата в начальной дозе 10 мг в неделю с её увеличением до 15 мг в неделю через месяц наблюдения или подкожные инъекции нетакимаба в дозе 120 мг по следующей схеме: неделя 0, 1 и 2, затем 1 раз каждые 4 недели.

Основной исход исследования

Основным исходом исследования было выявление различий в динамике показателей патологического ангиогенеза у больных после 3 и 6 месяцев терапии метотрексатом и нетакимабом. Дополнительных исходов исследования не было.

Методы регистрации исходов

Все участники прошли клиническое и лабораторное обследование, включая гематологические и биохимические анализы, определение уровня С-реактивного белка. При обследовании у всех больных определяли значения индексов распространённости и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) и площади поверхности кожи, поражённой псориазом (Body Surface Area BSA), у больных с поражением ногтей ― показатели индекса NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index).

Концентрации ФРЭС и Эн-1 измеряли в плазме крови пациентов с псориазом и контрольной группе здоровых добровольцев с использованием иммуноферментного анализа (сэндвич-вариант) на микропланшетном фотометре Thermo Scientific Multiskan FC (Thermo Fisher Scientific, США) с применением стандартных наборов реагентов компании Cloud-Clone Corp (США). Концентрацию оксида азота (ОА) определяли методом двустадийной реакции деазотирования (реакция Грисса) с образованием иона диазония и последующим определением продуктов реакции при фотоколориметрии с оптическим фильтром с длиной волны 540–570 нм (R&D System, США). Повторное клиническое исследование с оценкой изменений клинических индексов PASI и NAPSI проводилось у пациентов через 3 и 6 месяцев от начала лечения. Лабораторное исследование биомаркеров эндотелиальной дисфункции (ФРЭС, Эн-1 и ОА) у пациентов проводилось через 3 месяца терапии.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Базы данных сформированы с помощью программ MS Excel. Статистический анализ данных проводили при помощи специализированных программ SPSS Statictics v. 11.0 и STATISTICA for Windows 10.0 (StatSoft Inc.). Использовали непараметрические методы анализа данных, исходя из характеристики распределения. Результаты представлены в виде медианы и межквартильного (25–75-й перцентили) диапазона (Ме [25; 75]). Сравнительный анализ двух выборок проводили при помощи непараметрического U-критерия Манна–Уитни. Степень взаимосвязи между парами независимых количественных признаков оценивали с помощью ранговой корреляции Спирмена (r). Различия считались статистически значимыми при p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследовании приняли участие 66 пациентов с псориазом, которым впервые назначались метотрексат или нетакимаб, из них 37 женщин и 29 мужчин, средний возраст которых составил 45,2 [26, 4; 57, 8] года. Длительность заболевания варьировала от 1 до 16 лет.

В зависимости от выбранного метода системной терапии псориаза пациенты были разделены на две подгруппы.

В подгруппу 1 (n=30) включены пациенты, которым впервые назначен метотрексат в виде подкожных инъекций с начальной дозой 10 мг в неделю с последующим увеличением дозы до 15 мг в неделю через 1 месяц терапии при удовлетворительных показателях переносимости, оцениваемых по клиническим и лабораторным данным. Подкожные инъекции метотрексата сочетались с приёмом фолиевой кислоты внутрь по 5 мг в неделю.

Пациентам подгруппы 2 (n=36), которым ранее был отменён метотрексат из-за наличия противопоказаний (у 5), непереносимости (у 22) или неэффективности (у 9), назначена монотерапия нетакимабом в виде подкожных инъекций с дозой 120 мг по следующей схеме: неделя 0, 1 и 2, затем 1 раз каждые 4 недели.

Средние значения индексов PASI и NAPSI у обследованных больных составили 31,5 [19, 2; 40, 7] и 22,4 [14, 9; 35, 2] балла соответственно.

В ходе обследования у 32 пациентов выявлены коморбидные патологические состояния сердечно-сосудистой системы, в том числе артериальная гипертензия (у 25), ишемическая болезнь сердца (у 8), хроническая сердечная недостаточность I функционального класса по классификации NYHA (у 2), клапанная болезнь сердца с гемодинамически значимыми изменениями внутрисердечного кровотока (у 3), диабетическая ангиопатия (у 2).

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, принимавших разные виды терапии

Table 1. Clinical characteristics of patients who received different types of therapy

Показатель	Подгруппа 1 n=30 (%)	Подгруппа 2 n=36 (%)	p
Женщины	15 (50,0)	22 (61,1)	0,12
Мужчины	15 (50,0)	14 (38,9)	0,10
Сердечно-сосудистые заболевания	14 (46,7)	18 (50,0)	0,54
Средний возраст, лет, Ме [25; 75]	49,6 [27, 4; 59, 8]	46,1 [23, 7; 60, 2]	-
Индекс PASI, Ме [25; 75]	27,6 [16, 6; 35, 2]	38,5 [29, 5; 54, 2]	0,09
Псориатическая ониходистрофия	14 (46,7)	17 (47,2)	0,73
Индекс NAPSI, Ме [25; 75]	22,1 [15, 4; 36, 1]	24,5 [15, 5; 34, 5]	0,81

 

Пациенты обеих групп не имели значимых различий в показателях тяжести и распространённости псориаза, по частоте поражения суставов, энтезисов и позвоночника, а также распространённости и выраженности патологий сердечно-сосудистой системы (табл. 1).

В контрольную группу вошли 20 практически здоровых добровольцев без патологий кожи, ревматических болезней опорно-двигательной системы и клинически значимых заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Основные результаты исследования

При анализе данных лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции до начала лечения установлено, что у больных псориазом в сравнении с контрольной группой наблюдались повышенные плазменные концентрации ФРЭС (19,8 пг/мл [4, 5; 49, 4] против 5,2 пг/мл [0, 5; 9, 8]; p=0,004), Эн-1 (286,4 пг/мл [154; 439] против 96,5 пг/мл [32; 188]; p=0,002) и ОА (4,3 пг/мл [2, 1; 12, 5] против 2,2 пг/мл [0, 2; 5, 0]; p=0,02).

Корреляционный анализ показателей индексов PASI и NAPSI и содержания маркеров эндотелиальной дисфункции продемонстрировал сильные и средние связи (по убыванию) между концентрацией ФРЭС и значениями PASI, NAPSI, концентрацией Эн-1 и значениями PASI (табл. 2).

 

Таблица 2. Показатели корреляционной связи (r) между плазменными концентрациями маркеров эндотелиальной дисфункции и значениями клинических индексов у больных псориазом

Table 2. Correlation indices (r) between plasma concentrations of markers of endothelial dysfunction and values of clinical indices in psoriasis patients

Клинический индекс	ФРЭС	p	Эн-1	p	ОА	p
PASI	0,68	0,001	0,62	0,001	0,18	0,06
NAPSI	0,61	0,003	0,48	0,006	0,20	0,03

Примечание. ФРЭС ― фактор роста эндотелия сосудов; Эн-1 ― эндотелин-1; ОА ― оксид азота.

Note. ФРЭС ― vascular endothelial growth factor; Эн-1 ― endothelin-1; ОА ― nitric oxide.

 

При анализе динамики показателей биомаркеров эндотелиальной дисфункции в течение 3 месяцев лечения установлено, что метотрексат приводил к снижению уровня ФРЭС и Эн-1 в плазме, в то время как нетакимаб одновременно снижал ФРЭС, Эн-1 и ОА (табл. 3).

 

Таблица 3. Изменения плазменных концентраций маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов с псориазом через 3 месяца лечения метотрексатом или нетакимабом, Ме [25; 75]

Table 3. Changes in plasma concentrations of markers of endothelial dysfunction in patients with psoriasis after 3 months of treatment with methotrexate or netakimab (Ме [25; 75])

Показатель		Подгруппа 1 n=30	Подгруппа 2 n=36
ФРЭС, пг/мл	До лечения	19,6 [4, 5; 34, 2]	19,9 [4, 2; 38, 1]
	Через 3 мес	12,6 [3, 1; 49, 4]	9,7 [2, 8; 25, 3]
	р	0,02	0,009
Эн-1, пг/мл	До лечения	281,8 [161; 417]	288,3 [145; 410]
	Через 3 мес	169,1 [87; 221]	103,7 [56; 217]
	р	0,006	0,008
ОА, пг/мл	До лечения	4,3 [2, 4; 11, 3]	4,4 [2, 0; 10, 8]
	Через 3 мес	3,5 [1, 8; 9, 7]	2,0 [0, 7; 7, 5]
	р	0,008	0,008

Примечание. ФРЭС ― фактор роста эндотелия сосудов; Эн-1 ― эндотелин-1; ОА ― оксид азота.

Note. ФРЭС ― vascular endothelial growth factor; Эн-1 ― endothelin-1; ОА ― nitric oxide.

 

Различия в изменении показателей эндотелиальной дисфункции до начала лечения и через 3 месяца терапии были более выражены в подгруппе пациентов, получавших нетакимаб. Так, снижение концентрации ФРЭС составило 10,2 [8, 4; 13, 7] в подгруппе 2 и 7,0 [5, 6; 11, 7] в подгруппе 1 (p=0,043), а снижение Эн-1 ― 184,6 [167; 202] и 112,7 [97; 136] соответственно (p=0,008).

 

Таблица 4. Динамика клинических параметров у пациентов, получавших метотрексат и нетакимаб в течение 3 месяцев

Table 4. Dynamics of clinical parameters in patients treated with methotrexate and netakimab over a 3-month period

Динамика клинических параметров по сравнению с исходным уровнем	Подгруппа 1 n=30	Подгруппа 2 n=36	p
PASI	-10,8 [6, 5; 14, 3]	-33,0 [24, 5; 37, 4]	0,023
NAPSI	-2,6 [1, 7; 3, 3]	-9,7 [5, 5; 11, 4]	0,031
С-реактивный белок, мг/л	-2,0 [0, 5; 5, 4]	-7,1 [3, 5; 10, 2]	0,041

 

Анализ результатов лечения через 3 месяца показал, что у пациентов подгруппы 2, получавших подкожные инъекции нетакимаба, наблюдалось более значительное снижение индексов PASI, NAPSI и концентрации С-реактивного белка в плазме по сравнению с пациентами подгруппы 1, которые получали подкожные инъекции метотрексата (табл. 4).

При оценке клинических результатов лечения метотрексатом и нетакимабом через 6 месяцев установлено, что у пациентов подгруппы 2 сохранялась более заметная отрицательная динамика индексов PASI и NAPSI (табл. 5).

 

Таблица 5. Динамика клинических параметров у пациентов, получавших метотрексат и нетакимаб в течение 6 месяцев

Table 5. Dynamics of clinical parameters in patients treated with methotrexate and netakimab over a 6-month period

Динамика клинических параметров по сравнению с исходным уровнем	Подгруппа 1 n=30	Подгруппа 2 n=36	p
PASI	-21,4 [16, 5; 25, 5]	-34,7 [28, 7; 38, 0]	0,039
NAPSI	-12,8 [8, 8; 16, 8]	-20,0 [17, 2; 28, 0]	0,035
С-реактивный белок, мг/л	-6,5 [3, 5; 9, 5]	-7,3 [3, 8; 10, 0]	0,46

 

Нежелательные явления

На протяжении всего исследования серьёзные нежелательные реакции на подкожные инъекции метотрексата или нетакимаба, требующие отмены препарата, отсутствовали.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Настоящее исследование продемонстрировало способность метотрексата и ингибитора ИЛ-17 нетакимаба к снижению уровней всех изучаемых биомаркеров эндотелиальной дисфункции (ФРЭС, Эн-1 и ОА), при этом нетакимаб оказывал более выраженное влияние на снижение клинических индексов активности псориаза и показателей эндотелиальной дисфункции.

Обсуждение основного результата исследования

В результате исследования получены данные о повышении концентрации маркеров эндотелиальной дисфункции в плазме крови пациентов с псориазом, выявлены корреляции между степенью тяжести и распространённости поражения кожи и ногтей и уровнями ФРЭС и Эн-1, что соответствует данным других исследований [14–18] и, вероятно, объясняется вовлечённостью этих молекул в регуляцию патологического ангиогенеза. Под влиянием терапии метотрексатом и нетакимабом к концу 3-го месяца лечения наблюдалось снижение концентраций ФРЭС, Эн-1 и ОА, что сопровождалось снижением баллов индексов PASI, NAPSI и содержания С-реактивного белка.

Результаты исследования показали, что терапия ингибитором ИЛ-17 нетакимабом на 3-й месяц лечения приводила к более выраженному снижению уровней всех изучаемых биомаркеров эндотелиальной дисфункции (ФРЭС, Эн-1 и ОА) по сравнению с метотрексатом. Стоит отметить, что, согласно данным о клинической эффективности этих препаратов через 3 и 6 месяцев, нетакимаб оказывал более значительное влияние на снижение значений индексов PASI и NAPSI.

В ряде ранее проведённых клинических испытаний было показано, что ингибитор ИЛ-17 секукинумаб способствует увеличению эндотелийзависимой поток-опосредованной дилатации артерий [25] и уменьшению размеров некальцинированных бляшек сонных артерий по данным КТ-ангиографии [26]. Настоящее исследование продемонстрировало способность ингибитора ИЛ-17 нетакимаба снижать лабораторные показатели эндотелиальной дисфункции у больных псориазом.

Ограничения исследования

Исследование проведено на относительно небольшой выборке пациентов. В перспективе с целью устранения потенциальных ошибок необходимо проведение мультицентровых исследований на большой выборке больных (от 1000 человек и более) с целью подтверждения полученных нами результатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно проведённому исследованию, применение ингибитора ИЛ-17 нетакимаба приводит к более выраженному, по сравнению с метотрексатом, снижению исходно повышенных лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции у больных псориазом. Таким образом, терапевтический подход с блокадой ИЛ-17 может быть эффективным в профилактике развития и прогрессирования коморбидных сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с псориазом.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. О.А. Притуло ― гипотеза и дизайн исследования, решение этических и организационных вопросов, наблюдение за больными псориазом, редактирование статьи; А.А. Петров ― сбор и анализ литературных источников, отбор пациентов, проведение анализа полученных результатов, подготовка и написание текста статьи; А.В. Петров ― гипотеза и дизайн исследования, проведение анализа полученных результатов, редактирование статьи; М.Я.Н. Мараках ― статистическая обработка, анализ полученных результатов, редактирование статьи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Исследование одобрено в рамках диссертационной работы «Изучение клинического и прогностического значения биомаркеров ангиогенеза у больных псориазом при применении системной терапии» (заседание локального комитета по этике ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», протокол № 4 от 12.04.2022). Все участники перед исследованием проходили процедуру подписания добровольного информированного согласия, в том числе на использование их данных в исследовательских целях.

Источники финансирования. Исследование и подготовка публикации проведены при поддержке компании BIOCAD.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При проведении исследования и создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Доступ к данным, полученным в настоящем исследовании, не предоставляется.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions. O.A. Pritulo ― hypothesis and study design, addressing ethical and organizational issues, observation of psoriasis patients, editing of the article; A.A. Petrov ― collection and analysis of literature sources, patient selection, analysis of obtained results, preparation and writing of the article text; A.V. Petrov ― hypothesis and study design, analysis of obtained results, editing of the article; M.Y. Marakah ― statistical processing, analysis of obtained results, editing of the article. Thereby, all authors provided approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval. The study was approved as part of the dissertation work titled “Study of the clinical and prognostic significance of angiogenesis biomarkers in psoriasis patients undergoing systemic therapy” (meeting of the Local Ethics Committee of the Crimean Federal University named after V.I. Vernadsky, protocol No. 4 dated April 12, 2022). All participants underwent the procedure of signing voluntary informed consent, including consent for the use of their data for research purposes.

Funding sources. This work was supported by the BIOCAD company.

Disclosure of interests. The authors declare that they have no known competing financial interests or personal relationships that could have appeared to influence the work reported in this paper.

Statement of originality. The authors did not utilize previously published information (text, illustrations, data) in conducting the research and creating this paper.

Data availability statement. Access to the data obtained in this study is not provided.

Generative AI. Generative AI technologies were not used for this article creation.

Provenance and peer-review. This paper was submitted to the journal on an initiative basis and reviewed according to the usual procedure. Two external reviewers and the scientific editor of the publication participated in the review.

Об авторах

Ольга Александровна Притуло

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

Email: 55550256@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6515-1924
SPIN-код: 2988-8463

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой дерматовенерологии и косметологии

Россия, 295007, Республика Крым, Симферополь, пр-т Академика Вернадского, д. 4

Алексей Андреевич Петров

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

Автор, ответственный за переписку.
Email: ya.alexey2312@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4533-2415
SPIN-код: 6070-2810

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры дерматовенерологии и косметологии

Россия, 295007, Республика Крым, Симферополь, пр-т Академика Вернадского, д. 4

Андрей Владимирович Петров

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

Email: petroff14@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6398-2545
SPIN-код: 3558-8218

доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренней медицины №2

Россия, 295007, Республика Крым, Симферополь, пр-т Академика Вернадского, д. 4

Марван Якин Нажи Мараках

Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского

Email: marakakh73@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5579-4413
SPIN-код: 5558-4308

кандидат медицинских наук, доцент

Россия, 295007, Республика Крым, Симферополь, пр-т Академика Вернадского, д. 4

Список литературы

Дополнительные файлы