Study of the effect of menopausal hormone therapy in women with psoriasis type 2 in postmenopause

Full Text

Псориаз является распространенным хроническим дерматозом, которым страдает около 5% населения в мире и 3,5% - в Российской Федерации [1]. Псориаз может дебютировать в любом возрасте. Согласно современным эпидемиологическим представлениям, выделяют два фенотипа псориаза: 1-го типа, для которого характерно раннее начало (16-25 лет), большая распространенность и часто рецидивирующее течение, в большинстве случаев присоединение системных нарушений, и 2-го типа, характеризующегося более поздним началом (на 5-м десятилетии жизни), более благоприятным течением, частым сочетанием с остеопорозом [2, 3]. При псориазе 1-го типа связь с наследственностью отмечена у 44% больных, а частота аллелей HLA-Cw6 - у 85%, HLA-DR7 - у 70%, тогда как при псориазе 2-го типа связь с наследственностью выявлена у 1% больных, а частота вышеуказанных аллелей в 14 и 30% соответственно [4]. Причинно-значимые факторы возникновения псориаза 2-го типа носят противоречивый характер. У пациентов женского пола заболевание часто впервые дебютирует в перименопаузальном и постменопаузальном периодах [5]. Климактерий - физиологический процесс перехода организма от репродуктивной фазы к старости, в основе которого лежит постепенное угасание функции яичников и снижение продукции эстрогенов [6]. У женщин на фоне снижения или прекращения выработки эстрогенов яичниками возникает комплекс нейровегетативных, эндокриннометаболических и психоэмоциональных симптомов (ранневременные расстройства), объединяемых в климактерический синдром [6]. Климактерический синдром развивается у 65-80% женщин, причем у 15% сохраняется в течение всей последующей жизни [7]. Затем появляются урогенитальные и сексуальные нарушения, изменения внешности (средневременные расстройства). В последнюю очередь наступают поздневременные обменные нарушения с развитием остеопороза, ишемической болез- ниь сердца, болезни Альцгеймера [6]. Биологические эффекты эстрогенов осуществляются посредством геномного и негеномного влияния на специфические ядерные и мембранные эстрогеновые рецепторы, представленные в большом количестве в различных органах и системах (гипоталамус, гипофиз, половые органы, молочные железы, мозг, сердечно-сосудистая и костно-мышечная системы, уретра, мочевой пузырь, толстая кишка, печень, кожа и сально-волосяные фолликулы) [6]. Многие женщины на рубеже 50 лет начинают испытывать вазомоторные нарушения, нарушения сна, изменения настроения, что связано с возрастным снижением уровня половых гормонов. К 60 годам прогрессируют атрофия слизистой оболочки влагалища, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, остеопороз. Возраст ассоциируется с ростом сердечно-сосудистых и урологических заболе- ваний, метаболических и дегенеративных изменений, случаев катаракты, различных видов деменции [8]. Исследованиями последних лет в патогенезе ряда дерматозов доказана роль возрастных гормональных изменений у женщин при акне, склеродермии, розовых угрях, алопеции [9]. Наслаиваясь на патогенетические механизмы псориаза, гормональные изменения у женщин постменопаузального возраста, возможно, усугубляют выраженность клинических проявлений и течение дерматоза, содействуют развитию рецидивов и недостаточной эффективности терапии. Несмотря на то что менопаузальную гормональную терапию (МГТ) чаще назначают по определенным показаниям (лечение менопаузальных симптомов, профилактика менопаузального остеопороза, профилактика и лечение вульвовагинальной атрофии), постепенно накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что МГТ может снижать риск остеоартрита, сердечно-сосудистых заболеваний, рака кишечника, абдоминального ожирения, преждевременной потери зубов, болезни Паркинсона, уменьшения содержания коллагена в коже [10]. Комплексное лечение псориаза 2-го типа на фоне своевременной и рациональной коррекции гормональных изменений могло бы не только повысить эффективность терапии дерматоза, предупредить развитие осложненных форм заболевания, но и сохранить качество жизни (КЖ) женщины на достойном уровне, обеспечив ей активное долголетие. Все эти данные свидетельствуют о необходимости разработки медикаментозных мер в лечении псориаза 2-го типа и защиты здоровья женщин в постменопаузальном периоде (путем назначения МГТ). Цель работы - изучить влияние МГТ, включенной в состав базовой терапии, на течение псориаза 2-го типа у женщин в постменопаузе. Материал и методы На первом этапе исследования были сформированы две клинические группы - основная и контрольная. В основную группу были включены 75 женщин в возрасте от 49 до 60 лет (средний возраст 54,04 ± 1,28 года) с дебютом псориаза в постменопаузальном периоде. Контрольную группу составили 50 женщин от 49 до 59 лет (средний возраст 53,4 ± 1,1 года) в постменопаузе, не страдающие псориазом. В основной группе наблюдали 41 (54,7%) больного ладонно-подошвенным и 34 (45,3%) - обыкновенным псориазом. Критериями включения пациенток в основную группу явились: женский пол, постменопауза, дебют псориаза в период постменопаузы, отсутствие МГТ в анамнезе, информированное согласие на участие в проспективном исследовании, в контрольную группу - женский пол, постменопауза, отсутствие МГТ в анамнезе. На втором этапе исследования пациенток основной группы в зависимости от тактики лечения разделили на две подгруппы: 1-я подгруппа (п = 39) дополнительно к базовой терапии получала МГТ, 2-я подгруппа (п = 36) получала только базовое лечение, включавшее: метаболические средства (адеметионин, поливитамины), иммуносупрессивную терапию (гамма-В-глутамил-D- триптофан натрия), наружно - кальципотриол + глюкокортикостероид, в дальнейшем - переход на кальципотриол. Больным 1-й подгруппы дополнительно назначали МГТ комбинированным препаратом эстрадиол 1 мг + дроспиренон (производное спиро- нолактона) 2 мг в течение 3 мес. Длительность терапии пациенток как 1-й, так и 2-й подгрупп составляла 3 мес. Препаратом выбора в качестве МГТ послужил эстрадиол 1 мг + дроспиренон 2 мг в связи с тем, что эстрадиол, входящий в состав комбинированного препарата, идентичен естественному 17Ь-эстрадиолу и метаболически ведет себя подобно гормону, вырабатываемому яичниками. Дроспиренон среди всех синтетических гестагенов Показатель Основная группа (п = 75) Контрольная группа (п = 50) Р ФСГ, мМе/мл 75 ± 2,25 67,28 ± 1,94 < 0,05 ЛГ, мМе/мл 36,9 ± 1,76 36,6 ± 1,17 > 0,05 ЛГ/ФСГ 0,6 ± 0,02 0,54 ± 0,02 > 0,05 Пролактин, мМе/мл 208,8 ± 13,46 422,2 ± 16,5 < 0,001 Эстрадиол, пг/мл 12,8 ± 0,29 54,9 ± 0,86 < 0,001 Прогестерон, нмоль/л 0,46 ± 0,02 0,5 ± 0,05 > 0,05 Тестостерон, нг/мл 0,84 ± 0,09 0,52 ± 0,06 < 0,05 Таблица 1 Показатели половых и гонадотропных гормонов у пациенток основной и контрольной групп наиболее сходен с эндогенным прогестероном. Помимо анти- альдостеронового влияния он обладает также антиандрогенным действием, и его биохимические превращения не затрагивают чувствительности тканей к инсулину [11, 12]. Назначение МГТ проводили после проведенного гинекологом-эндокринологом гинекологического осмотра и осмотра молочных желез, цитологического исследования мазков по Папаниколау (Pap-test) [13], трансвагинального ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза, маммографии, изучения анамнеза, в том числе семейного анамнеза по тромбозам и раку молочной железы. Перед началом лечения, а также через 3 и 6 мес от начала терапии проводили клиническую оценку состояния больного, включавшую определение индекса PASI и дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ), а также определение концентраций фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, пролактина, эстрадиола, прогестерона, тестостерона в крови методом иммунофлюоресценции с использованием иммуноферментных тест-систем Delfia (“Wallac Oy”, Финляндия) до лечения и через 6 мес от начала терапии. Статистический анализ результатов исследования проводили с помощью программы Statistica. 10.0 (“StatSoft Inc.”, США). В работе исследованные величины были представлены в виде выборочного среднего значения и стандартной ошибки средней величины. Статистическую значимость различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического f-критерия Стьюдента при нормальном законе распределения и непараметрического критерия Манна-Уитни при различии распределения показателей от нормального. Решение о распределении показателей в выборке формировали путем использования критерия Шапиро-Уилка. Каждому наблюдаемому значению критерия рассчитывали достигаемый уровень значимости р. Критическим считали уровень значимости р = 0,05. Результаты До лечения у больных 1-й подгруппы индекс PASI составил 14,4 ± 0,5 балла, у больных 2-й подгруппы - 13,42 ± 0,52. У 55 (73,3%) пациенток наблюдалась средняя степень тяжести псориаза 2-го типа, у 20 (26,7%) - легкая, больные с тяжелой степенью тяжести псориаза 2-го типа отсутствовали. Несмотря на легкую и среднюю степень тяжести псориаза 2-го типа, влияние болезни на КЖ пациенток было чрезвычайно сильным и очень сильным (ДИКЖ составил 24.2 ± 0,48 балла). Чрезвычайно сильное влияние псориаза 2-го типа на КЖ отмечено у 62 (82,7%), очень сильное - у 13 (17,3%) больных. Показатели половых и гонадотропных гормонов у больных основной и контрольной групп представлены в табл. 1. В основной группе по сравнению с контрольной концентрация ФСГ в крови была выше на 11,4% (75 ± 2,25 против 67,28 ± 1,94 мМе/мл; р < 0,05), в содержании ЛГ и прогестерона в крови межгрупповых различий не обнаружено (р > 0,05), при этом содержание пролакти- на было на 50,5% ниже у пациенток из основной группы по сравнению с контрольной (208,8 ± 13,46 против 422.2 ± 16,51 мМе/мл), концентрация эстрадиола в крови была снижена (р < 0,001) по сравнению с контрольной группой на 76,7% (12,8 ± 0,29 против 54,9 ± 0,86 пг/мл; р < 0,001). Напротив, концентрация тестостерона была выше в основной группе (на 61,5%). Таким образом, у пациенток основной группы наблюдалась гипергонадотропная недостаточность яичников, дефицит эстрадиола с относительной гиперандрогенией, что явилось основанием для включения в состав базовой терапии МГТ. При оценке результатов лечения через 3 мес от начала терапии в двух подгруппах выявлена положительная клиническая динамика, отражающая наличие у пациенток стационарной и регрессирующей стадии псориаза, более выраженная у пациенток 1-й подгруппы. Индекс PASI в 1-й подгруппе снизился с 14,4 ± 0,54 до 2,1 ± 0,54 балла, а во 2-й подгруппе - с 13,42 ± 0,52 до 4,28 ± 0,63 балла. Снижение индекса PASI в 1-й подгруппе составило 85,4% (р < 0,001), во 2-й подгруппе - 68,1% (р < 0,05). Значительное улучшение псориатического статуса (снижение индекса PASI на 75-100%) в 1-й подгруппе наблюдалось у 32 (82,1%) пациенток, во 2-й подгруппе - у 13 (36,1%). В 1-й подгруппе через 3 мес от начала лечения частота легкой степени тяжести псориаза 2-го типа возросла с 74,4 до 97,4%, через 6 мес от начала лечения наблюдалась у всех пациенток 1-й подгруппы. Во 2-й подгруппе легкая степень тяжести псориаза 2-го типа через 3 мес от начала лечения встречалась реже - у 86,1%, через 6 мес - у 94,4% больных. Через 6 мес от начала лечения в 1-й подгруппе индекс PASI снизился до 0,2 ± 0,12 балла, во 2-й подгруппе составил более высокое значение - 3,35 ± 0,27 балла. Градиент снижения индекса PASI в 1-й подгруппе пациенток по сравнению со 2-й подгруппой был более выражен к 6-му месяцу от начала терапии. Эта динамика показателя сопровождалась снижением индекса PASI в 1-й подгруппе по сравнению со 2-й подгруппой через 3 мес от начала лечения на 50,9% (р <0,001), а через 6 мес - на 94% (р < 0,001) (рис. 1). Через 3 мес от начала лечения в 1-й подгруппе ДИКЖ снизился с 25,7 ± 0,78 до 18,3 ± 0,67 балла, во 2-й подгруппе - с 24,6 ± 0,86 до 21,6 ± 0,75 балла. Снижение ДИКЖ в 1-й подгруппе составило 28,8% (р < 0,01), а во 2-й подгруппе - 12,2% (р = 0,05). Значительное улучшение качества жизни (снижение индекса ДИКЖ на 75-100%) в 1-й подгруппе наблюдалось у 7 (17,9%) пациенток, во 2-й подгруппе - у 3 (8,3%). Динамика ДИКЖ в двух подгруппах не имела выраженных различий, при этом в 1-й подгруппе через 3 мес ДИКЖ был статистически значимо ниже, чем во 2-й подгруппе, - 18,3 ± 0,67 против 21,6 ± 0,75 балла, а через 6 мес 14,5 ± 0,93 против 18,2 ± 0,76 балла. Снижение ДИКЖ в 1-й подгруппе по сравнению со 2-й подгруппой через 3 мес составило 15,3% (р < 0,05), через 6 мес - 20,8% (р < 0,05) (рис. 2). Через 6 мес от начала лечения полная клиническая ремиссия в 1-й подгруппе наступила у 37 (94,9%) больных, во 2-й подгруппе - у 27 (75%). Включение МГТ в комплексную терапию псориаза 2-го типа пациенткам, находящимся в постменопаузе, способствовало повышению клинической эффективности лечения дерматоза. Применение МГТ в 1-й подгруппе способствовало снижению концентрации ФСГ в крови с 52,84 ± 1,92 до 45,86 ± 1,8 мМе/мл, т.е. на 13,2% (р = 0,01), повышению содержания эстрадиола крови с 12,05 ± 1 до 20,4 ± 1,6 пг/мл, на 69,3% (р < 0,001). Снижение ФСГ крови явилось следствием снижения секреции гипофизом в результате повышения содержания эстрадиола при МГТ по механизму обратной связи. В динамике ЛГ в крови у больных 1-й подгруппы отмечена лишь тенденция к снижению без достижения статистической значимости. Так, у пациенток 1-й подгруппы концентрация ЛГ снижалась на 11,9% (р = 0,06) с 31,49 ± 1,5 до 27,75 ± 1,3 мМе/мл. У больных 2-й подгруппы статистически значимых изменений содержания гормонов крови не отмечено (табл. 2). Для доказательства связи между изменением содержания половых и гонадотропных гормонов в крови у пациенток с псориазом 2-го типа при включении в терапию МГТ и индексами PASI и ДИКЖ, отражающим псориатический статус и КЖ, был предпринят корреляционный анализ. Статистически значимые корреляционные связи были установлены между ФСГ и PASI (r = 0,57; р < 0,001), ЛГ и PASI (r = 0,42; р = 0,045), эстрадиолом и PASI (r = -0,85; р < 0,001), ФСГ и ДИКЖ (г = 0,68; р < 0,001), ЛГ и ДИКЖ (г = 0,49; р = 0,036), эстрадиолом и ДИКЖ (г = -0,88; р < 0,001). Таким образом, у пациенток постменопаузального возраста, страдающих псориазом 2-го типа, наряду с более выраженными изменениями индексов, отражающих клинические проявления дерматоза и КЖ, на фоне базовой терапии с включением МГТ (эстрадиолом 1 мг + дроспи- реноном 2 мг) была отмечена коррекция гормонального статуса крови. Население планеты стареет, продолжительность жизни увеличивается, и современная женщина более трети жизни проводит в постменопаузе. В настоящее время сохранение качества жизни - приоритетное направление здравоохранения. Наряду с рекомендациями по образу жизни, питанию, физической активности и отказу от вредных привычек МГТ большинством международных научных сообществ рассматривается как часть общей стратегии, направленной на поддержание здоровья и КЖ [10]. Дополнительное включение МГТ (эстрадиолом 1 мг + дроспиреноном 2 мг) в состав комплексной терапии псориаза 2-го типа у женщин в постменопаузе способствует повышению эффективности терапии с выраженной редукцией клинических симптомов и улучшением КЖ и сопряжено с коррекцией гормонального статуса крови. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Evgeniya P. Opruzhenkova

The Rostov State Medical University

Email: eva.opruzhenkova@mail.ru
assistent of department of skin and venereal diseases Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation

O. A Sidorenko

The Rostov State Medical University

Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation

L. A Anisimova

The Rostov State Medical University

Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation

V. V Starostenko

The Rostov State Medical University

Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation

References

Supplementary files