Oxidative stress in the pathogenesis of vitiligo and methods for its correction

Full Text

Витилиго - приобретенное хроническое заболевание кожи из группы дисхромий, характеризующееся возникновением на коже очагов депигментации, при гистологическом исследовании которых обнаруживают отсутствие или резкое снижение содержания меланина [1]. По данным ВОЗ [2], в мире насчитывают 40 млн человек, болеющих витилиго. Витилиго встречается независимо от расовой, половой или возрастной принадлежности, наиболее часто в возрасте от 8 до 25 лет [3]. У 60% больных витилиго дебютирует в детском возрасте, в том числе у детей грудного возраста [4]. В последнее время интерес к витилиго возрастает в связи с увеличением случаев заболевания по всему миру [5]. Витилиго страдают люди в активном возрасте, у которых наличие дефекта в виде «белых пятен» вызывает психологический дискомфорт, оказывает существенное влияние на качество жизни. Наиболее популярные и обоснованные теории патогенеза витилиго: нейрогенная (нейроэндокринная), аутоиммунная (иммунная), аутодеструктивная (саморазрушаю- щая), теория биохимических нарушений (оксидативный стресс), генетическая. Одной из изучаемых теорий в патогенезе витилиго является теория биохимических нарушений, где главенствующую роль отводят окислительному стрессу. Окислительный стресс - состояние тканей, которое характеризуется повышенным уровнем в них радикалов кислорода, т.е. активных форм кислорода (АФК), обладающих высокой реакционной способностью и вызывающих, в частности, модификацию белков, углеводов, липидов, нуклеиновых кислот. АФК играют важную роль в ряде метаболических процессов. В норме образование и распад АФК находятся в состоянии баланса, предохраняя клеточные структуры от повреждения и обеспечивая выполнение ими важных сигнальных функций. Они влияют на функциональную активность клеток за счет метаболизма Са2+, стимуляции фосфолирования белков, гидролиза липидов, активации факторов транскрипции, участвуют в процессах образования биологически активных регуляторов, обеспечивают реакции иммунитета [6]Основные механизмы появления АФК в организме связаны обычно с нарушениями электроннотранспортных цепей митохондрий или микросом, при изменении свойств дегидрогеназ. Повышенное содержание свободнорадикальных соединений в клетках вызывает глубокие повреждения генетического аппарата клеток, вызывая их гибель. Наиболее важным проявлением токсического действия свободных радикалов является перекисное окисление липидов (ПОЛ) [6]. Обычно кислородные радикалы не накапливаются в клетках, но их содержание может увеличиваться, если при этом повышается скорость образования свободных радикалов или снижается способность к нейтрализации [7]. Следовательно, стойкое увеличение в клетках свободнорадикальных соединений (СРС) создает условия для окислительного стресса. Вследствие этого происходят повреждения генетического аппарата клеток, их гибель за счет повышенного содержания СРС в клетках. Важным проявлением токсического действия свободных радикалов является перекисное окисление липидов (ПОЛ), которое лежит в основе многих воспалительных и возрастных изменений тканей человека, в том числе и заболеваний кожи [7]. Таким образом, свободные радикалы и АФК являются эндогенными токсическими агентами, вызывающими гибель клеток и снижающими функцию меланоцитов [7]. Они содержатся в высокой концентрации в эпидермисе, сыворотке крови, тканевой жидкости депигментирован- ных участков кожи при витилиго, что совместно с недостаточностью антиоксидантной системы играет большую роль в развитии и прогрессировании заболевания [7]. Защита тканей от окислительного стресса обеспечивается специальной антиоксидантной системой, которая предохраняет ткани от избыточного образования свободно-радикальных молекул. Антиоксидантная система имея вне- и внутриклеточную защиту, представлена двумя неферментными субстанциями, которыми являются природные антиоксиданты (каротиноиды, токоферолы, аскорбиновая кислота, мочевая кислота, карнозин, глутатион) и истинные ферменты (суперок- сиддисмутаза (СОД), каталаза, глютатионпероксидаза, тиоредоксинредуктаза, глутатионредуктаза, глутатион- S-трансфераза [8]. Образование свободных радикалов происходит в дыхательной цепи при функционировании оксигеназной системы цитохрома р45о, оксидаз аминокислот, а также при воздействии ионизирующей и ультрафиолетовой (УФ) радиации. Первичные радикалы супероксид, убисемихинон и нитроксид синтезируются в клетках ферментативным путем [6]. Наибольшей реакционной способностью обладают супероксид-радикалы. Важное биологическое значение имеет образование в организме супероксид-аниона кислорода [9]. В результате повреждающего действия супероксид-радикалов, направленного не только на чужеродные агенты, но и собственные клетки, происходит выработка фермента СОД для инактивации агрессивного по отношению к собственным клеткам радикала и предотвращения образования активных форм кислорода. СОД катализирует реакцию дисмутации супероксидного радикала, в результате которой образуются стабильные молекулы кислорода и перекиси водорода [10]. M. Yildirim и соавт. [11] подтвердили наличие дисбаланса в оксидант-антиоксидантной системе, зарегистрировав в коже больных генерализованным витилиго значительное повышение содержания СОД, глутатион пе- роксидазы, малонового альдегида. V. Maresca и соавт. [12], проводя исследования влияния экзогенного оксидативного стресса на антиоксидант- ную систему, у больных витилиго выявили 4-5-кратное снижение активности антиоксидантных ферментов, ката- лазы, СОД, концентрации внутриклеточного витамина Е и убихинона по сравнению с культурой, выращенной на основе меланоцитов здоровых доноров. K. Schallreuter и соавт. [13] обнаружили повышенное содержание H2O2 в эпидермисе в зоне пятен депигментации при витилиго и низкую концентрацию каталазы, которая способствует укреплению культуры меланоци- тов и восстановлению их функциональной активности после воздействия перекиси водорода. Причинами повышенного содержания H2O2 исследователи предположили уменьшение синтеза катехоламинов и повышение активности моноаминоксидазы, низкую активность глютатионпероксидазы, «оксидативный стресс» в результате повышения концентрации никотинамиднукле- отидфосфата. I. Dammak и соавт. [14] указывают на непосредственную роль оксидативного стресса в патогенезе витилиго и обнаруженные различия в экспрессии СОД, глутатионпе- роксидазы (повышенное содержание) в тканях при активной и стабильной формах витилиго. Применение антиоксидантов в лечении витилиго Дисбаланс внутриклеточного антиоксидантного статуса в сочетании с повреждением эпидермальных клеток указывает на неоспоримое участие окислительного стресса в патогенезе витилиго. Также теорию окислительного стресса и его влияние на развитие витилиго подтверждают данные положительного эффекта от применения антиоксидантов при лечении витилиго. K. Schallreuter и соавт. [13] сообщают о том, что пятна витилиго не являются полностью лишенными мела- ноцитов и могут восстановить свою активность под воздействием некоторых стимулов. Они отмечали хороший терапевтический эффект от применения УФ и различных антиоксидантов (псевдокаталаза, СОД) как местно, так и внутривенно. M. Zailaie [15] обнаружил, что низкие дозы ацетилсалициловой кислоты защищают меланоциты от ПОЛ, сохраняют их пролиферативную активность за счет регуляции уровня лейкотриенов С4 и В4. По наблюдениям C. Fraty и соавт. [16], вакуолизация, грануляция и дилатация эндоплазматического ретикулума полностью восстанавливались при местном применении псевдокаталазы, активированной УФВ. Многофакторная концепция патогенеза витилиго подтверждает необходимость применения в терапии данного заболевания широкого спектра лечебных мероприятий, так как течение и исход витилиго во многом зависит от правильного выбора терапии и методов лечения больного [17]. Одним из перспективных методов лечения, оказывающих непосредственное влияние на перекисное окисление и антиоксидантную систему защиты, является озонотера- пия. Кислородно-озоновая терапия (озонотерапия) - один из физиотерапевтических методов лечения в дерматологии, ее относят к методам окислительной терапии наряду с гипербарической оксигенацией и УФ-облучением крови. Для проведения лечебных манипуляций используют кислородно-озоновую газовую смесь с концентрацией газообразного озона (О,) 1-50 мг О3 на 1 л медицинского кислорода О2 [18]. Существуют следующие методики озонотерапии: наружная газация кислородно-озоновой смесью, озонидотерапия (применение масел, содержащих озониды), озоноакупунктура (подкожное или внутрикож- ное введение кислородно-озоновой смеси в акупунктурные точки), аутогемоозонотерапия (смешивание кислородно-озоновой смеси с аутокровью), парентеральное введение кислородно-озоновой газовой смеси или озонированного физиологического раствора (ОФР), ректальные инсуффляции кислородно-озоновой смеси [19]. При системной озонотерапии происходит насыщение физиологического раствора медицинским озоном (озонирование). В результате концентрация озона в растворе достигает 2 мг/л и ОФР вводят внутривенно капельно с помощью стандартных одноразовых систем. Количество вводимого раствора - 400 мл, скорость введения - 60-80 капель в 1 мин, продолжительность процедуры - 30-60 мин, 5-9 процедур на курс лечения. Системное воздействие озона способствует взаимодействию с мембраной эритроцитов, в результате которых формируются озониды, запускающие антиоксидантную глутатионовую систему защиты ГЛУ- ГЛИ-ЦИС и приводящую ее к активации и восстановлению из-за наличия в цепях кислот SH-групп [19]. Восстановление динамического равновесия между пе- рекисным окислением и антиоксидантной системой защиты позволяет воздействовать на процессы свободно-радикального окисления - универсальный патогенетический фактор при витилиго. Озон также активизирует работу фермента К-№-АТФазы, в результате чего усиливается поступление К+ внутрь клеток и выход из них ионов Na+; что препятствует адгезии и агрегации эритроцитов. Озон в терапевтических дозах уменьшает интенсивность ПОЛ и стимулирует антиоксидантную защиту. Существуют убедительные данные об иммуномодулирующем эффекте озонотерапии. Озон корригирует нарушенный клеточный иммунитет, ускоряя хемотаксис, сокращая время адгезии и активируя переваривающую способность фагоцитов. Доказано, что озон стимулирует выработку цитокинов (интерферонов, интерлейкинов, опухоль некротизирующего фактора) лимфоцитами и моноцитами [20, 21]. Озон оказывает стимулирующее воздействие на концентрацию иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов в плазме крови. Исследование методом индуцирования биохемилюми- несценции плазмы пациентов с неврологической патологией, получавших озонотерапию, показало возрастание активности антиоксидантных ферментов на 35-45%. [19] В области дерматологии озон широко применяют при экземе, атопическом дерматите, трофических язвах, ангии- тах, герпесе, пиодермиях и др. [19]. Считают эффективным назначение озонотерапии при диффузных болезнях соединительной ткани и сосудистых заболеваниях кожи, связанных с нарушением микроциркуляции и микроан- гиопатий. В лечении акне озон назначают в виде аутоге- моозонотерапии, подкожных обкалываний, озоноакупун- ктуры, с успехом используют как в качестве монотерапии, так и при комбинированном лечении [19]. Таким образом, восстановление динамического равновесия между перекисным окислением и антиоксидантной системой защиты в процессе озонотерапии позволяет воздействовать на патогенетические механизмы витилиго [18], поэтому данный метод может быть весьма эффективным в комплексной терапии этого заболевания. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

L. G Gereykhanova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

119991, Moscow, Russia

Konstantin M. Lomonosov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: lamсlinic@yandex.ru
Doctor of Medical Sciences, Professor Department of skin venereal diseases of medical faculty 119991, Moscow, Russia

K. A Bashlakova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

119991, Moscow, Russia

References

Supplementary files