Stevens-Johnson syndrome

Full Text

Синдром Стивенса-Джонсона (ССД) - редкое угрожающее жизни заболевание, характеризующееся обширным поражением кожи и слизистых оболочек, лихорадкой и костно-мышечными болями, чаще всего индуцированными приемом лекарственных препаратов [1, 2]. Окончательно не определено, следует ли считать синдром Стивенса-Джонсона самостоятельной нозологической формой вирусной или токсико-аллергической природы или он является тяжелой буллезной разновидностью многоформной экссудативной эритемы. Эпидемиология. Заболеваемость ССД составляет 1-6 случаев на 1 млн человек. ССД могут возникать в любом возрасте. Риск развития заболевания возрастает у лиц в возрасте старше 40 лет, больных системной красной волчанкой и онкологическими заболеваниями, у ВИЧ- положительных лиц (в 1000 раз) [1]. Некоторые исследования показывают, что чаще всего ССД возникают среди людей монголоидной и негроидной рас [2-4]. Смертность при ССД составляет 1-5%. Этиология. В развитии ССД чаще всего играет роль прием таких лекарственных средств как аллопуринол, сульфаниламиды, фенитонин, карбамазепин, фенибута- зол, пироксикам, пенициллины, цефалоспорины, фторхи- нолоны, нестероидные противовоспалительные препараты. Триггерными факторами возникновения заболевания являются также вирусы пневмонии и простого герпеса, однако в ряде случаев причину выявить не удается [1-3]. Патогенез ССД в настоящее время до конца не изучен. Недавние исследования выявили, что ССД является специфической иммунной реакцией, ассоциированной с HLA-антигенами гистосовместимости (HLA-B*15:02, HLA-B*58:01), которые приводят к последующей активации лекарственными препаратами цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) [4, 5]. Различные клинические проявления ССД обусловлены в первую очередь генетическим полиморфизмом и разнообразием HLA-аллелей, обеспечивающих различные аффинности связывания антигенов лекарств. В развитии обширной отслойки эпидермиса при ССД также играет роль фермент Fas-FasL, перфорин/ гранзим B и матриксная металлопротеиназа ММР2. Таким образом, происходит программирование гибели клеток в результате иммуноопосредованного воспаления [2, 5]. Клиническая картина: начальные симптомы ССД могут быть неспецифичными в виде подъема температуры, головной боли, миалгий, артралгий, дискомфорта при глотании. Состояние быстро ухудшается, развивается тахикардия и учащенное дыхание. Обычно эти симптомы появляются за 1-3 дня до развития кожных проявлений. Высыпания локализуются преимущественно на коже лица, туловища, ладоней и подошв. Характерно появление множественных полиморфных высыпаний в виде багрово-красных пятен с синюшным оттенком, папул, пузырьков, мишеневидных очагов. В дальнейшем на этих местах формируются пузыри размером до ладони взрослого и больше; сливаясь, они могут достигать гигантских размеров. Покрышки пузырей быстро вскрываются (положительный симптом Никольского), образуя обширные ярко-красные эрозии, окаймленные обрывками покрышек пузырей («эпидермальный воротник»). У 90-100% больных наблюдаются поражения слизистых оболочек ротовой полости, красной каймы губ, гениталий, глаз, также возможно поражение респираторной и пищеварительной систем. Больные отказываются от приема пищи, предъявляют жалобы на боль, жжение, повышенную чувствительность при глотании, парестезии, светобоязнь, болезненное мочеиспускание [1, 2, 6-8]. Диагноз ССД основывается на данных анамнеза заболевания, в частности установлении связи развития клинической картины с приемом лекарственных препаратов, и характерной клинической картины. В клиническом анализе крови может наблюдаться анемия, лимфопения, эозинофилия (редко); нейтропения является неблагоприятным прогностическим признаком. При необходимости проводят гистологическое исследование биоптата кожи. Гистологически отмечается некроз всех слоев эпидермиса, образование щели над базальной мембраной, отслойка эпидермиса, в дерме воспалительная инфильтрация выражена незначительно или отсутствует [1, 2, 8]. ССД следует дифференцировать с вульгарной пузырчаткой, синдромом стафилококковой ошпаренной кожи, токсическим эпидермальным некролизом (синдром Лайелла), для которого характерна отслойка эпидермиса более чем на 30% поверхности тела; реакцией «трансплантат против хозяина», многоформной экссудативной эритемой, скарлатиной, термическим ожогом, фототокси- ческой реакцией, эксфолиативной эритродермией, фиксированной токсикодермией [1, 2, 5]. Лечение. В первую очередь необходимо прекратить применение препарата, вызвавшего заболевание. Лечение ССД включает: • системные глюкокортикостероиды (СГК); по данным некоторых исследований, предпочтительно назначать пульс-терапию высокими дозами СГК (дексаметазон в дозе 1,5 мг/кг в течение 3 дней) [9], однако другие авторы утверждают, что применение СГК не уменьшает смертность при ССД [2, 8]; • существует множество данных об успешном применении иммуноглобулинов при ССД в дозе 1 г/кг в сутки внутривенно в течение 3 дней [2, 3, 6-8]; • в ряде исследований показана эффективность лечения циклоспорином А в дозе 3^ мг/кг ежедневно [2, 8]; • применяют также активную инфузионную терапию, плазмаферез и гемосорбцию [1, 2, 8]; • при возникновении инфекционных осложнений назначают антибиотикотерапию; • местно для обработки слизистых оболочек используют изотонический раствор натрия хлорида, хлоргексидин, мирамистин; для обработки эрозий на коже - анилиновые красители: метиленовый синий, фукорцин, бриллиантовый зеленый, глюкокортикостероидные мази; при поражении глаз - глазные капли с антибиотиками или с антисептиками, препараты искусственной слезы [1, 6, 8]. Профилактика рецидивов ССД заключается в исключении препаратов, вызвавших данное заболевание. Рекомендуется носить опознавательный браслет с указанием лекарственных средств, спровоцировавших ССД [1]. Учитывая редкость и тяжесть заболевания, представляем наше наблюдение. Больная Т., 41 год, поступила в Клинику кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 30.09.15 с жалобами на высыпания на коже туловища, верхних и нижних конечностей, слизистых оболочках полости рта, гениталий, поражение глаз, сопровождающееся ухудшением зрения. Из анамнеза. 14.09.15 больная отметила появление ощущения першения в горле, болезненность при глотании, насморк, лихорадку до 39,5 оС. Самостоятельно приняла колдрекс, стрепсилс - без существенного эффекта. По рекомендации участкового терапевта 15.09.15 был назначен амиксин. На следующий день появились высыпания на коже лица, верхних конечностей, туловища с последующим распространением высыпаний по всему кожному покрову. В связи с фебрилитетом больная продолжила прием жаропонижающих препаратов в высоких дозах (парацетамол, колдрекс). С 19.09. по 29.09. пациентка находилась на госпитализации в инфекционном отделении Центральной клинической больницы. При поступлении был выставлен предположительный диагноз кори, который в дальнейшем был исключен и установлен диагноз синдрома Стивенса-Джонсона. Проводили следующую терапию: декса- зон 20 мг в/м (4 дня), затем 16 мг (3 дня), затем 12 мг (2 дня); цифран; виралекс; полудан; тавегил; анальгин; диклофенак; амбробене, флюканазол; альмагель; омез. На этом фоне состояние больной ухудшилось, количество высыпаний увеличилось, усилилась отечность глаз, ухудшилось зрение. 30.09. в связи с продолжающимся ухудшением в состоянии средней тяжести была переведена в клинику кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Рис. 2. Та же больная после лечения. а - лицо; б, в - туловище; г - красная кайма губ и полость рта. Сопутствующие заболевания: гипотиреоз на фоне хирургического удаления доли щитовидной железы. Хронический тонзиллит. Результаты обследований: общий анализ крови - все показатели в норме, биохимический анализ крови - все показатели в норме, общий анализ мочи - реакция рН 7,5, удельный вес 1006, прозрачность неполная, эритроциты 20-25 в поле зрения, слизи много, бактерий немного. При осмотре кожный процесс носил острый воспалительный характер. Высыпания распространенные, локализовались на коже лица, туловища, верхних и нижних конечностей, слизистых оболочках полости рта и гениталий; были представлены множественными пузырями разных размеров от 1 до 5 см в диаметре, с тонкой дряблой покрышкой, воспалительными пятнами красноватого цвета, диаметром от 0,5 до 3 см, округлых очертаний с резкими границами, склонными к слиянию, а также множественными эрозиями от 1 до 5 см в диаметре ярко-розового цвета, с обрывками эпидермиса по периферии. Феномен Никольского положителен. Отмечалась гиперемия и выраженная отечность периорбитальной области. Субъективно: болезненность в области высыпаний, ощущение рези в глазах, ухудшение зрения (рис. 1, а-г). На основании данных анамнеза (появление высыпаний на фоне приема препаратов группы нестероидных противовоспалительных веществ (НПВС) и антибиотиков пенициллинового ряда, а также предшествовавшего продромального периода в виде подъема температуры, насморка, першения в горле), клинической картины (наличие пузырей различных размеров и воспалительных пятен на коже лица, туловища, верхних и нижних конечностей, слизистых оболочках полости рта и гениталий; положительный феномен Никольского; площадь поражения кожи до 10%) был установлен диагноз синдрома Стивенса-Джонсона. Больную также проконсультировал офтальмолог. Диагноз: острый конъюнктивит. Рекомендовано: Sol. Dexamethazoni 0,1% по схеме, Sol. Taufoni по 1 капле 3 раза в день, корнерегель по 2 капли 3 раза в день. При поступлении назначен преднизолон по 60 мг/сут перорально. Однако на фоне проводимой терапии положительной динамики не наблюдалось, отмечалось появление новых высыпаний на слизистых оболочках полости рта и коже туловища. В связи с тяжестью заболевания была назначена пульс-терапия метипредом в дозе 500 мг внутривенно капельно 1 инъекция, затем 250 мг внутривенно капельно 1 инъекция. На фоне проводимой терапии наблюдалась стабилизация кожного процесса, новых высыпаний не возникало. В дальнейшем курс преднизолона по 60 мг/сут был продолжен с последующим снижением суточной дозы. Также назначали корригирующую терапию (аспаркам, ранитидин), противогрибковые препараты (флуконазол 150 мг по 1 капсуле 2 раза в неделю курсом 5 раз, затем микозорал 200 мг по 1 капсуле 1 раз в день в течение 7 дней), антибиотики (цефтриаксон 1 г внутримышечно 1 раз в день, 7 дней). Местно: мазь фторокорт, крем акридерм, растворы фурацилина, борной кислоты и анилиновых красителей, гели фагогин, фагодерм. В результате такой терапии отмечалась выраженная положительная динамика в виде эпителизации эрозивных дефектов на 90%, прекращения появления новых пузырей, улучшения зрения. Субъективные ощущения отсутствовали (рис. 2, а-г). Больную выписали в состоянии почти полного клинического излечения. Описанный случай представляет интерес в связи с редкостью патологии и тяжелым течением, а также хорошо отражает сложности диагностики ССД, когда сочетание лихорадки и высыпаний может привести к постановке неверного диагноза и последующей неадекватной терапии. Следует отметить, что на фоне приема большого количества лекарственных препаратов разных групп (полипрагмазия) при неустановленном диагнозе только ухудшает течение ССД. Еще один важный момент, на который хотелось бы обратить внимание, это то, что в нашем клиническом наблюдении применение таблети- рованных форм глюкокортикостероидов (преднизолона) в суточной дозе 60 мг не привело к улучшению кожного процесса, и только присоединенная пульс-терапия мети- предом способствовала прекращению появления новых пузырей. В настоящее время существуют противоречивые мнения относительно назначения системных глюкокортикостероидов (СГК) при данном заболевании. На наш взгляд, необходим индивидуальный подбор суточной дозы СГК в каждом конкретном случае. Зарубежные источники указывают на уменьшение смертности при использовании внутривенного иммуноглобулина в общей дозе более 2 г/кг в течение 3-4 дней [8, 10]. Теоретически в дальнейшем при лечении ССД возможно целесообразно применять внутривенный иммуноглобулин, поскольку он содержит антитела против Fas-рецепторов и способен избирательно блокировать апоптоз кератиноцитов. Пациентка была представлена на заседании МОДВ им. А.И. Поспелова № 1099. 17.11.2015 г. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

O. Yu Olisova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Department of Skin and Venereal Diseases n.a. V.A. Rakhmanov Moscow, 119991, Russian Federation

O. V Grabovskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Department of Skin and Venereal Diseases n.a. V.A. Rakhmanov Moscow, 119991, Russian Federation

N. P Teplyuk

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Department of Skin and Venereal Diseases n.a. V.A. Rakhmanov Moscow, 119991, Russian Federation

A. A Lepekhova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Department of Skin and Venereal Diseases n.a. V.A. Rakhmanov Moscow, 119991, Russian Federation

D. V Ignatiev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Department of Skin and Venereal Diseases n.a. V.A. Rakhmanov Moscow, 119991, Russian Federation

Kseniya V. Ignatieva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: deleraugo@gmail.com
clinical ordinator of Department of Skin and Venereal Diseases of I.M. Setchenov First Moscow State Medical University Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files