Репертуар Т-клеточных рецепторов при некоторых иммунозависимых дерматозах



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Представлены результаты исследований по изучению многообразия (репертуара) Т-клеточных рецепторов при некоторых иммунозависимых кожных заболеваниях. В нашем исследовании изучен репертуар Т-клеточных рецепторов в пораженной и непораженной коже, а также в крови при псориазе и атопическом дерматите, а также установлен характер изменений данного репертуара у больных в ходе иммуносупрессивной терапии при помощи методов массивного секвенирования с целью выявления возможного специфического антигена в качестве потенциальной мишени для разработки новых методов эффективной терапии данных заболеваний.

Полный текст

Несмотря на многочисленные публикации, посвященные проблеме аутоиммунных дерматозов, до сих пор нет полной ясности в вопросах этиопатогенеза: невозможно указать единственную причину, которая вызывает развитие и, главное, непрекращающий- ся рост частоты той или иной патологии. Одной из актуальных задач современной медицины является изучение молекулярных механизмов запуска и развития многофакторных заболеваний, а также обнаружение новых терапевтических мишеней и способов воздействия на них. Целью данного обзора является анализ работ по изучению рецепторов Т-клеток при некоторых им- мунозависимых дерматозах. Как известно, кожа защищает организм от постоянного воздействия со стороны микробных патогенов и факторов окружающей среды. Иммунная система участвует в поддержании барьерной функции кожи. Важную роль в приобретенном иммунном ответе играют Т-лимфоциты. Эти клетки обеспечивают распознавание и уничтожение субстанций, несущих чужеродные антигены [1]. Развиваясь из предшественников, претимоци- тов, в вилочковой железе (тимусе), Т-лимфоциты дифференцируются и приобретают специальные рецепторы для распознавания антигенов [2]. Активация Т-лимфоцита происходит при взаимодействии Т-клеточного рецептора (T-Cell Receptor, TCR) с молекулами главного комплекса гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex, MHC) и связанным с ним антигеном. Заметим, что Т-клетка несет только один вариант рецептора для своего антигена, т.е. каждый лимфоцит способен распознать только одну пространственную конфигурацию чужеродных макромолекул. Это событие является ключевым при запуске иммунного ответа, а TCR - решающим звеном функционирования Т-лимфоцита [3] (рис. 1). TCR представляет собой трансмембранный белок-гетеродимер и состоит из двух различных субъединиц: для Т-клеток 2-го типа (Th2) характерны так называемые а- и P-цепи, а для Т-клеток 1-го типа (Th1) - у- и 5-. Каждая цепь этого рецептора содержит по одному наружному вариабельному V- и константному С-домену, за которыми следует трансмембранный участок и короткий цитоплазматический хвост. Цепи соединены между собой дис- ульфидной связью, которую образуют их C-домены вблизи клеточной мембраны. V-домены отвечают за связывание антигена, презентируемого молекулами MHC. В составе вариабельного домена содержится характерный для иммуноглобулинов гипервариа- бельный участок CDR (complementarity determining regions - участок, определяющий комплементар- ность). Стоит отметить, что TCR, состоящие из аР- цепей и у5-цепей, весьма близки по структуре. Эти формы рецепторов по-разному представлены в различных тканях организма [3] (рис. 2). В роли ко-рецепторов TCR выступают трансмембранные гликопротеины CD8 и CD4 (Cluster of Differentiation - кластер дифференцировки). При этом CD8 связывается с молекулой MHC класса I, ответственной за определение тканевых антигенов, а CD4 - с молекулой MHC класса II, которая контролирует ответ к тимусзависимым антигенам. Кроме того, на поверхности Т-лимфоцитов находится муль- типротеиновый комплекс CD3, обеспечивающий передачу сигнала в клетку, а также стабилизацию TCR на поверхности мембраны. CD3 содержит отрицательно, а TCR - положительно заряженный ами- уГ \ АРС Рис. 1. Схема комплекса Т-клеточного рецептора (TCR), антигена (Ag), MHC II и CD8 [4]. Рис. 2. Структура Т-клеточного рецептора (TCR) [3]. нокислотный остаток, и за счет электростатических взаимодействий они объединяются в общий функциональный комплекс TCR [2]. Интересным и сложным является механизм формирования TCR. В результате ряда процессов образуется огромное их разнообразие, способное распознавать миллиарды чужеродных антигенов. Сначала гемопоэтические стволовые клетки мигрируют из костного мозга в тимус, где начинается их созревание и поначалу отсутствуют поверхностные маркеры CD4 и CD8. В процессе созревания клеток начинается рекомбинация генов одновременно для Р-, у- и 5-цепей. Если у- и 5-цепи успели синтезироваться раньше P-цепи, то сформированный у5-рецептор передает сигнал в клетку о прекращении реорганизации генов p-цепи и образуется у5 T-лимфоцит. Если P-цепь формируется раньше комплекса у5, то она соединяется с а-цепью, образуя аР-рецептор, который передает сигнал об остановке дальнейшей рекомбинации генов Р-, у- и 5-цепей и запуске пролиферации. После приобретения Т-лимфоцитом маркеров CD4, CD8 начинается их позитивнаяинегативнаяселекция. В первом случае - процесс удаления Т-лимфоцитов, неспособных распознавать комплекс собственный пептид MHC, во втором - апоптоз тимоцитов, активно взаимодействующих с собственными антигенами, т.е. освобождение от потенциального источника аутоиммунных заболеваний. В результате созревания большая часть Т-клеток приобретает аР-рецепторы, меньшая - у5. Последние составляют менее 10% всех лимфоцитов в организме человека, присутствуя не только в крови и лимфоидных тканях, но также и в коже, эпителии кишечника и легких. В эмбриогенезе у5 T-клетки появляются раньше, чем аР T-лимфоциты [2]. У взрослого человека насчитывается примерно 1012 Т-лимфоцитов, а репертуар различных TCR оценивается в примерно 107 разных вариабельных участков. В геноме изначально нет такого количества вариантов для кодирования TCR, поэтому данное разнообразие достигается за счет так называемой соматической рекомбинации вариабельных участков. Гены TCR состоят из повторяющихся сегментов, принадлежащих к трем классам: V (variable - вариабельный), D (diversity - разнообразный) и J (joining - соединяющий). В процессе У(Б^перестройки генные сегменты по одному из каждого класса соединяются вместе. Объединенная последовательность сегментов V(D)J кодирует вариабельные домены каждой из цепей рецептора [2]. Приводим результаты исследований, посвященных изучению репертуара TCR при различных им- мунозависимых заболеваниях. Псориаз До конца 1970-х годов псориаз рассматривали как заболевание, в основе которого первично лежит неправильное функционирование кератиноцитов [5]. В последующем в ряде исследований было показано, что в развитии данного дерматоза важную роль играют иммунные механизмы и, в частности, активация Т-клеток. При лечении псориаза некоторые авторы отмечают высокую эффективность циклоспорина, ингибирующего пролиферацию Т-клеток и выработку ряда цитокинов [6-8]. Широкую популярность получили и другие препараты, действие которых направлено на Т-клетки, такие как моноклональные антитела [9-11]. Американские ученые при пересадке участка кожи от человека, больного псориазом, на здоровую мышиную модель доказали с использованием определенных видов Т-клеток (иммуноцитов) последующее развитие в приживленной ткани воспаления, подобного псориазу. Полученные результаты свидетельствуют в пользу того, что развитие псориаза обусловлено способностью иммуноцитов индуцировать активацию и рост кератиноцитов и сосудистого эндотелия [12]. Современным исследователям предстоит определить, каким образом происходит активация Т-клеток при псориазе. На сегодняшний день причины избыточной инфильтрации иммуноцитов в кожу до конца не установлены. В качестве возможных триггеров стимуляции Т-клеток рассматривают антигены стрептококка [13-16]. Кроме того, стрептококковый М-протеин имеет сходство по структуре с кератинами 1-го типа [17]. Исходя из этого, предложена теория молекулярной мимикрии об активации Т-клеток посредством взаимодействия их TCR со специфическим тканевым антигеном-мишенью, подобным антигену стрептококка [18, 19]. Поиск и идентификация специфических комбинаций TCR, ассоциированных с заболеванием, позволит выявить другие специфические антигены, вызывающие ошибочную реакцию Т-клеток. При псориазе сохраняется клональная перегруппировка TCR, т.е. в очагах поражения длительно присутствуют определенные типы клонов Т-клеток. При этом перестройки TCR в пораженной и непораженной коже различны. Это позволяет предположить активацию специфических Т-клеток под воздействием общего антигена либо антигенов, что может играть решающую роль в хронизации заболевания [20, 21]. гГЫ7-клетки участвуют в защите организма от внеклеточных бактерий и грибов [22, 23]. Некоторые авторы рассматривают псориаз как аутоиммунное заболевание, обусловленное гГЫ7-клетками [24-27]. Однако до сих пор специфический антиген для TCR, на который могла бы реагировать иммунная система, не обнаружен. В исследовании, проведенном на трансгенных мышах, показано, что CD4+ Т-клетки способны распознавать эпидермальный гликопротеин (десмоглеин 3), в результате чего происходит развитие кожного воспаления, напоминающего псориаз. Иными словами, авторы полагают, что псориаз может развиваться как следствие специфического узнавания эпидермального аутоантигена рецептором гГЫ7-клетки [28]. В другом исследовании, проведенном на мышах, показано, что отдельные популяции у5 Т-клеток, обнаруженные преимущественно в дерме, играют важную роль в развитии воспаления кожи, напоминающего псориаз. При этом они склонны секретиро- вать IL-17 и устойчивы к определенным патогенам. Возможно, что в коже у людей имеется аналогичная субпопуляция у5 Т-клеток и поэтому секреция цито- кинов смещена в сторону IL-17 [29]. Активированные CD4+ Т-клетки в очагах поражения псориазом могут усиливать пролиферацию ке- ратиноцитов посредством секреции интерферона-у (IFNy) [30]. С помощью методов проточной цитометрии и полимеразной цепной реакции (ПЦР) изучено влияние антител к фактору некроза опухоли альфа (ФНОа) - инфликсимаба, на изменение уровня и многообразия у5 Т-клеток в периферической крови 45 мужчин и 10 женщин, страдающих псориазом [31]. У 17 мужчин проводили повторный анализ в течение 48 ч после вливания инфликсимаба для того, чтобы выявить возможный рост уровня у5 Т-клеток. В группу контроля вошли 10 больных псориазом, которые никогда не получали биологической терапии, и 20 здоровых лиц. Спустя 11 мес терапии было обнаружено, что у большинства больных псориазом уровень и клональный паттерн у5 Т-клеток были стабильны в течение всего периода лечения. У 1 пациента неоднократно наблюдалось значительное увеличение уровня у5 Т-клеток после вливаний инфликсимаба. Моноклональный состав у5 Т-клеток (присутствие определенного типа клонов Т-клеток) на фоне поликлонального встречался чаще у пациентов, получавших анти-ФНОа препараты по сравнению с группой контроля. Возможно, что биологическая терапия способствует клональной селекции у5 Т-клеток у больных псориазом [31]. Инвариантные натуральные Т-киллеры (invariant natural killer, iNK) являются важными иммунорегулирующими элементами и несут на своей поверхности TCR Va24+. Количество iNK в коже коррелирует с протяженностью гиперплазии сосочков дермы и индексом распространенности и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) [32], что позволяет видеть iNKT возможными будущими терапевтическими мишенями при разработке новых персонифицированных подходов к лечению больных псориазом.метя [32]. Атопический дерматит Работы по изучению репертуара ТCR при атопическом дерматите (АД) немногочисленны. Подтвердили факт, что ав+ и реже у5+ T-клетки играют роль эффекторов в развитии и поддержании АД [33]. Предполагается, что у5 T-клетки являются 1-й линией защиты против определенных патогенов, способствуя выделению цитокинов и привлечению ав Т-лимфоцитов в очаг инфекции с развитием приобретенного иммунного ответа [34]. Показано, что доля TCR у5+-лимфоцитов в периферической крови детей и взрослых страдающих атопией значительно ниже, чем у здоровых индивидуумов [35]. Через 14 лет итальянскими учеными было показано, что уровень циркулирующих в периферической крови у5+ Т-лимфоцитов у детей с АД в возрасте от 7 мес до 10 лет независимо от показателей IgE значительно выше, чем в группе здорового контроля. При этом была выявлена прямая корреляция между количеством Т-лимфоцитов и степенью тяжести АД. Однако, репертуар 5+-рецепторов клеток памяти и наивных Т-лимфоцитов был значительно снижен у больных АД [33]. M.Katsuta и соавт. [36] выявили, что частота у5+- лимфоцитов у больных АД снижена по сравнению со здоровыми индивидуумами, а апоптоз этих клеток приводит к уменьшению цитокиновой продукции 1-го типа, тем самым увеличивая восприимчивость организма к инфекциям. Японские коллеги также оценили многообразие TCR VP в развитии АД в работе над трансгенными мышами с использованием различных методов ПЦР, ими была выявлена олигоклональная инфильтрация иммуноцитов в кожу, что может быть связано с присутствием определенного антигена, на который реагирует иммунная система [37-39]. Американские ученые выявили, что у мышей, у которых отсутствовали TCR аР клеточное воспаление не развивалось, а уровень иммуноглобулина IgE не повышался в ответ на сенсибилизацию яичным альбумином, из чего авторы делают вывод, что именно аР Т-клетки играют ключевую роль в развитии АД [40]. Кроме того, у TCRy5 Т-клеток обнаружены два маркера - CD 8 и CD4. Первый из них обнаруживают лишь у некоторых здоровых лиц, а второй может выявляться как у здоровых, так и у больных. При АД отмечается низкий уровень CD8+ TCR у5+-клеток [35]. Известно, что у больных АД выражена чувствительность к антигенам клещей домашней пыли. При изучении состава TCR-клеток, несущих CD4- специфические антигены в разные годы у одних и тех же больных АД, доказано существование «долгоживущих» клональных популяций, что имеет значение для понимания механизма узнавания аэроаллергенов рецепторами Т-лимфоцитов и их роли в «хроническом» иммунном ответе [41]. Хронический характер колонизации кожи Staphylococcus aureus является характерной чертой АД. Около 60% штаммов золотистого стафилококка, выделенных с кожи пациентов, секретируют энтеротоксин. В свою очередь стафилококковые энтеротоксины А и B во время воспаления приводят к стимуляции TCR VP в периферической крови [42-44]. S. Ha и соавт. [45] также оценивали роль стафилококкового антигена, наблюдая за экспрессией TCR VP в клетках пораженной и непораженной кожи у 14 больных АД с использованием моноклональных антител. В ходе исследования у 4 больных отмечена тенденция к экспрессии специфических рецепторов в очагах инфильтрации. Данные результаты продемонстрировали, что стафилококковый антиген и субпопуляции Т-клеток могут выступать в качестве причинных факторов АД [45]. В роли триггеров АД могут выступать также дрожжевые грибы Pityrosporum orbiculare. Однако каких-либо различий в специфических TCR VP мононуклеарных клеток периферической крови и P orbiculare -реактивных Т-клеточных линий TCLs (P orbiculare -reactive T-cell lines) между больными АД и здоровыми людьми не выявлено [46]. Склеродермия При изучении мононуклеарных клеток периферической крови 50 больных склеродермией было обнаружено, что число CD8+-клеток, натуральных киллеров (NK-клеток) и Т-лимфоцитов, экспрессирующих TCRy5, было меньше по сравнению с таковыми у здоровых людей, что могло спровоцировать измененный иммунный ответ, имеющий важное значение в развитии заболевания [47]. Выдвинута гипотеза [48], что повышенное количество фетальных клеток, сохраняющихся после беременности, может быть вовлечено в патогенез склеродермии и других аутоиммунных заболеваний. Известно, что TCRy5 распознают антигены трофо- бласта. Такие же клетки присутствуют и в очагах при системном склерозе, активность которых посредством разных механизмов может меняться. На ранних стадиях беременности в децидуальной ткани повышена концентрация у5 Т-клеток, что связано с необходимостью подавления иммунного ответа против плода и распознаванием большого количества его антигенов. Возможно, в коже больных склеродермией под влиянием фетальных клеток или других факторов происходит смещение фенотипа Т-клеток в сторону фенотипа Th1 с последующей активацией цитотоксичности и модуляцией цитотоксическо- го приобретенного иммунного ответа с участием аР Т-клеток. Патологические процессы при склеродермии, приводящие к характерным для нее изменениям в коже и в других органах, возможно, возникают вследствие продукции ряда цитокинов активированными Т-клетками. Тем не менее антиген или антигены, запускающие Т-клетки, не выявлены. У ряда пациентов со склеродермией методом секвенирова- ния в биоптатах обнаружена олигоклональная инфильтрация, что может свидетельствовать о возможном воздействии какого-то неизвестного антигена на пролиферацию клеток [49]. Красная волчанка Системная красная волчанка (СКВ) характеризуется продукцией широкого спектра аутоантител и классифицируется как «B-клеточная болезнь». Однако для запуска воспалительного процесса необходимо участие Т-лимфоцитов. Стимулируя B-клеточную продукцию аутоантител, Т-клетки имеют решающее значение в патогенезе СКВ [50]. СКВ характеризуется аутореактивным фенотипом Т-клеток. Одним из важнейших звеньев в системе передачи сигналов в клетке является TCR и связанный с ним протеин тирозинкиназы-PTKs (protein tyrosine kinases). Нарушения передачи сигналов (signaling) способны привести к измененному Т-клеточному ответу и последующему развитию аутоиммунных заболеваний, в том числе и СКВ [51, 52]. Известно, что у5 Т-клетки способны узнавать эндогенные антигены, участвуя в противоопухолевом и противомикробном ответе. Однако их роль в развитии аутоиммунных заболеваний до конца не ясна. Уровень у5 Т-клеток периферической крови больных СКВ значительно снижен независимо от активности воспалительного процесса [53, 54]. Проведена оценка корреляции уровня этих клеток и активности заболевания. В ходе исследования обнаружено, что число у5 Т-клеток значительно снижено в стадии обострения СКВ по сравнению с периодами ремиссии и у здоровых лиц группы контроля, что свидетельстывует об обратной корреляции между у5 Т-клетками и активностью процесса. Данные клетки продемонстрировали высокую способность к апоп- тозу, низкий пролиферативный ответ и повышенную экспрессию внутриклеточных цитокинов (IFNy, IL-4, IL-10, TGF-в) [55]. Интерес заслуживают исследования [56, 57], в которых оценивали роль TCRaP в патогенезе СКВ. Так, анализ участка CDR3 (complementarity-determining region 3), определяющего компле- ментарность, показал динамические изменения в этой области в зависимости от степени активности процесса. Была выдвинута гипотеза, что TCRaP распознают ограниченное число антигенных эпитопов (epitope - антигенная детерминанта, часть макромолекулы антигена, которая распознается иммунной системой). В другой работе [58] обнаружили увеличение TCRaP в периферической крови больных СКВ, особенно в период обострения. Уровни IL-17 и iL-21 в крови и в TCRaP+CD4"CD8" Т-клетках были увеличены. Авторы считают, что «блокада» данных интерлейкинов может быть использована в будущем в качестве новой иммуноте- рапевтической стратегии при СКВ. Большой интерес представляет изучение кольцевых структур ДНК, так называемых Т-рецепторных эксцизионных колец (T cell receptor excision circles, TRECs), которые обнаруживаются во время созревания Т-лимфоцитов. Данные молекулярные элементы образуются в результате реаранжировки V-генов при замыкании в кольцо участков ДНК, при этом сигнальное кольцо удаляется из зародышевых V-генов. Иными словами, TRECs формируются на этапе перестройки генов TCR. Учитывая то, что данные структуры присутствуют, главным образом, в Т-клетках, недавно мигрировавших из тимуса, содержание TRECs можно рассматривать как показатель Т-лимфопоэтической функции тимуса [59]. Кроме того, при СКВ показано уменьшение количества Т-клеток периферической крови, содержащих сигнальные TRECs, что свидетельствует о снижении миграции Т-клеток из тимуса [60]. Выявление TRECs с помощью ПЦР в настоящее время является наиболее надежным и достаточно широко используемым методом оценки функционального состояния тимуса человека, нарушения которого могут привести к развитию аутоиммунной патологии. Витилиго В доступной научной литературе не обнаружено ни одной работы, касающейся изучения рецепторов Т-клеток у больных витилиго. Известно, что данная патология имеет аутоимунную природу, а тяжесть его течения коррелирует с присутствием в очагах специфичных CD8 Т-клеток [61]. В опытах на трансгенных мышах показано, что ТCR их лимфоцитов способны распознавать эпитопы меланоцитарного белка - тирозиназы. У таких мышей развивается клиническая картина витилиго, аналогичная для человека. При этом CD8 Т-клетки присутствуют в коже и при отсутствии прогрессирования процесса, что, возможно, связано с изменением восприимчивости и/или иммунологических механизмов меланоцитов в течение определенного времени. Витилиго зависит от IFNy и рецептора хемокина CXCR3. Предполагают, что антагонисты данных цитокинов в периоде обострения смогут ограничить «приток» Т-клеток в кожу и сохранить пигментацию [61]. Вульгарные угри Изучение репертуара ТCR при вульгарных акне представляет собой значительный интерес и находится в состоянии активного изучения. Важным остается вопрос о патогенезе и роли воспалительного процесса в индукции дерматоза, а именно изучение путей активации лимфоцитарной активности. В воспалительных очагах при вульгарных акне первоначально преобладают инфильтраты преимущественно с мононуклеарными CD4+ aP Т-клетками, при этом клетки Лангерганса, экспрессирующие HLA-DR (Human Leucocyte Antigens - система генов тканевой совместимости человека), обнаружены в тесной связи с этими aP Т-клетками, что предполагает наличие механизмов локальной антигенной стимуляции. Кроме того, воспалительный инфильтрат при вульгарных акне является олигоклональным, что подтверждается присутствием в нем определенных клонов Т-клеток. Полученные данные свидетельствуют в пользу того, что воспалительный процесс при вульгарных акне является антигенпровоцируе- мым [62]. Propionibacterium acnes могут проявлять не только антигенную активность, но и дополнительно вызывать активацию Т-лимфоцитов за счет митогенной стимуляции [63]. Т-клеточная лимфома При Т-клеточной лимфоме кожи (Т-КЛК) одним из ключевых моментов адъювантной диагностики является выявление клональной перестройки генов, кодирующих P- или у-цепь TCR [64]. При исследовании биоптатов больных эритродер- мией неясной этиологии с помощью ПЦР и гетеро- дуплексного анализа была обнаружена перестройка генов клонального TCRy, что позволило подтвердить «гистологически сомнительные» диагнозы грибовидного микоза и синдрома Сезари [65]. Изучено изменение состава TCR при Т-КЛК кожи на фоне терапии (экстракорпоральный фото- ферез, препараты интерферона или антинеопла- стический агент denileukin diftitox - Ontak), показавшее, что состав Т-клеток периферической крови до лечения был сильно изменен, а на фоне проводимой терапии наблюдалось восстановление нормального разно-образия ТCR. Эти данные позволяют предположить, что состав Т-клеток может быть восстановлен после успешного лечения Т-КЛК [66]. Таким образом, изучение состава TCR является актуальной задачей, так как ее решение позволяет обнаруживать новые молекулярные маркеры для ранней диагностики, прогноза и мониторинга различных заболеваний, разрабатывать методы лекарственной терапии, направленные на специфические комбинации TCR и блокирующие аберрантную аутоиммунную реакцию Т-лимфоцитов. В настоящее время в Клинике кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова совместно с Институтом общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН проводятся исследования, целью которых является изучение комбинаций TCR при псориазе и АД.
×

Об авторах

Алексей Александрович Парамонов

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Email: paramonov_aleksey@mail.ru
Кафедра кожных и венерических болезней лечебного факультета; аспирант 119991, Москва, Россия

Ляиля Наилевна Каюмова

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Email: avestohka2005@inbox.ru
Кафедра кожных и венерических болезней лечебного факультета; аспирант 119991, Москва, Россия

Сергей Александрович Брускин

ФГБУН Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН

Email: brouskin@vigg.ru
кандидат биол. наук, доцент 119333, Москва, Россия

Николай Георгиевич Кочергин

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Email: nkocha@yandex.ru
доктор мед. наук, профессор 119991, Москва, Россия

Ольга Юрьевна Олисова

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Email: olisovaolga@mail.ru
Кафедра кожных и венерических болезней лечебного факультета; доктор мед. наук, профессор 119991, Москва, Россия

Мария Николаевна Острецова

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Email: mostretsova@gmail.com
Кафедра кожных и венерических болезней лечебного факультета; аспирант 119991, Москва, Россия

Список литературы

  1. Nomura T., Kabashima K., Miyachi Y. The panoply of αβT cells in the skin. J. Dermatol. Sci. 2014; 76(1): 3-9. doi: 10.1016/j.jdermsci.2014.07.010.
  2. Murphy K., Travers P., Walport M. Janeway’s Immunobiology. New York: Garland Science; 2011.
  3. Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Molecular Biology of the Cell. New York: Garland Science; 2002.
  4. Adams J.J., Narayanan S., Liu B., Birnbaum M.E., Kruse A.C., Bowerman N.A., et al. T cell receptor signaling is limited by docking geometry to peptide-major histocompatibility complex. Immunity. 2011; 35(5): 681-93. doi: 10.1016/j.immuni.2011.09.013.
  5. Voorhees J.J. Pathophysiology of psoriasis. Annu. Rev. Med. 1977; 28: 467-73.
  6. Mueller W., Herrmann B. Cyclosporin A for psoriasis. N. Engl. J. Med. 1979; 301(10): 555.
  7. Mrowietz U. Cyclosporine as maintenance therapy in patients with severe psoriasis. J. Am. Acad. Dermatol. 2013; 69(2): 308-9. doi: 10.1016/j.jaad.2012.09.005.
  8. Swimberghe S., Ghislain P.D., Daci E., Allewaert K., Denhaerynck K., Hermans C., et al. Clinical, quality of life, patient adherence, and safety outcomes of short-course (12 weeks) treatment with cyclosporine in patients with severe psoriasis (the practice study). Ann. Dermatol. 2013; 25(1): 28-35. doi: 10.5021/ad.2013.25.1.28.
  9. Nicolas J.F., Chamchick N., Thivolet J., Wijdenes J., Morel P., Revillard J.P. CD4 antibody treatment of severe psoriasis. Lancet. 1991; 338(8762): 321.
  10. Prinz J., Braun-Falco O., Meurer M., Daddona P., Reiter C., Rieber P., Riethmüller G. Chimaeric CD4 monoclonal antibody in treatment of generalised pustular psoriasis. Lancet. 1991; 338(8762): 320-21.
  11. Abrams J.R., Kelley S.L., Hayes E., Kikuchi T., Brown M.J., Kang S., et al. Blockade of T lymphocyte costimulation with cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4-immunoglobulin (CTLA4Ig) reverses the cellular pathology of psoriatic plaques, including the activation of keratinocytes, dendritic cells, and endothelial cells. J. Exp. Med. 2000; 192(5): 681-94.
  12. Wrone-Smith T., Nickoloff B.J. Dermal injection of immunocytes induces psoriasis. J. Clin. Invest. 1996; 98(8): 1878-87. doi: 10.1172/JCI118989.
  13. Lewis H.M., Baker B.S., Bokth S., Powles A.V., Garioch J.J., Valdimarsson H., Fry L. Restricted T-cell receptor V beta gene usage in the skin of patients with guttate and chronic plaque psoriasis. Br. J. Dermatol. 1993; 129(5): 514-20.
  14. Leung D.Y., Travers J.B., Giorno R., Norris D.A., Skinner R., Aelion J., et al. Evidence for a streptococcal superantigen-driven process in acute guttate psoriasis. J. Clin. Invest. 1995; 96(5): 2106-12.
  15. Telfer N.R., Chalmers R.J., Whale K., Colman G. The role of streptococcal infection in the initiation of guttate psoriasis. Arch. Dermatol. 1992; 128(1): 39-42.
  16. Gudjonsson J.E., Thorarinsson A.M., Sigurgeirsson B., Kristinsson K.G., Valdimarsson H. Streptococcal throat infections and exacerbation of chronic plaque psoriasis: a prospective study. Br. J. Dermatol. 2003; 149(3): 530-4.
  17. Cai Y., Fleming C., Yan J. New insights of T cells in the pathogenesis of psoriasis. Cell. Mol. Immunol. 2012; 9(4): 302-9. doi: 10.1038/cmi.2012.15.
  18. Prinz J.C. Disease mimicry - a pathogenetic concept for T cell-mediated autoimmune disorders triggered by molecular mimicry? Autoimmun. Rev. 2004; 3(1): 10-5.
  19. Prinz J.C. Psoriasis vulgaris-a sterile antibacterial skin reaction mediated by cross-reactive T cells? An immunological view of the pathophysiology of psoriasis. Clin. Exp. Dermatol. 2001; 26(4): 326-32.
  20. Prinz J.C., Vollmer S., Boehncke W.H., Menssen A., Laisney I., Trommler P. Selection of conserved TCR VDJ rearrangements in chronic psoriatic plaques indicates a common antigen in psoriasis vulgaris. Eur. J. Immunol. 1999; 29(10): 3360-8.
  21. Vollmer S., Menssen A., Prinz J.C. Dominant lesional T cell receptor rearrangements persist in relapsing psoriasis but are absent from nonlesional skin: evidence for a stable antigen-specific pathogenic T cell response in psoriasis vulgaris. J. Invest. Dermatol. 2001; 117(5): 1296-301.
  22. Ye P., Rodriguez F.H., Kanaly S., Stocking K.L., Schurr J., Schwarzenberger P., et al. Requirement of interleukin 17 receptor signaling for lung CXC chemokine and granulocyte colony-stimulating factor expression, neutrophil recruitment, and host defense. J. Exp. Med. 2001; 194(4): 519-27.
  23. Huang W., Na L., Fidel P.L., Schwarzenberger P. Requirement of interleukin-17A for systemic anti-Candida albicans host defense in mice. J. Infect. Dis. 2004; 190(3): 624-31.
  24. Elloso M.M., Gomez-Angelats M., Fourie A.M. Targeting the Th17 pathway in psoriasis. J. Leukoc. Biol. 2012; 92(6): 1187-97. doi: 10.1189/jlb.0212101.
  25. Antiga E., Volpi W., Cardilicchia E., Maggi L., Filì L., Manuelli C., et al. Etanercept downregulates the Th17 pathway and decreases the IL-17+/IL-10+ cell ratio in patients with psoriasis vulgaris. J. Clin. Immunol. 2012; 32(6): 1221-32. doi: 10.1007/s10875-012-9716-x.
  26. Quaglino P., Bergallo M., Ponti R., Barberio E., Cicchelli S., et al. Th1, Th2, Th17 and regulatory T cell pattern in psoriatic patients: modulation of cytokines and gene targets induced by etanercept treatment and correlation with clinical response. Dermatology. 2011; 223(1): 57-67. doi: 10.1159/000330330.
  27. Benham H., Norris P., Goodall J., Wechalekar M.D., FitzGerald O., Szentpetery A., et al. Th17 and Th22 cells in psoriatic arthritis and psoriasis. Arth. Res. Ther. 2013; 15(5): R136. doi: 10.1186/ar4317.
  28. Nishimoto S., Kotani H., Tsuruta S., Shimizu N., Ito M., Shichita T., et al. Th17 cells carrying TCR recognizing epidermal autoantigen induce psoriasis-like skin inflammation. J. Immunol. 2013; 191(6): 3065-72. doi: 10.4049/jimmunol.1300348.
  29. O’Brien R.L., Born W.K. Dermal γδ T cells - What have we learned? Cell. Immunol. 2015. pii: S0008-8749(15)00012-X. doi: 10.1016/j.cellimm.2015.01.011.
  30. Bata-Csorgo Z., Hammerberg C., Voorhees J.J., Cooper K.D. Kinetics and regulation of human keratinocyte stem cell growth in short-term primary ex vivo culture. Cooperative growth factors from psoriatic lesional T lymphocytes stimulate proliferation among psoriatic uninvolved, but not normal, stem keratinocytes. J. Clin. Invest. 1995; 95(1): 317-27.
  31. Kelsen J., Dige A., Christensen M., D’Amore F., Iversen L. Frequency and clonality of peripheral γδ T cells in psoriasis patients receiving anti-tumour necrosis factor-αtherapy. Clin. Exp. Immunol. 2014; 177(1): 142-8. doi: 10.1111/cei.12331.
  32. Kono F., Honda T., Aini W., Manabe T., Haga H., Tsuruyama T. Interferon-γ/CCR5 expression in invariant natural killer T cells and CCL5 expression in capillary veins of dermal papillae correlate with development of psoriasis vulgaris. Br. J. Dermatol. 2014; 170(5): 1048-55. doi: 10.1111/bjd.12812.
  33. Cairo C., Arabito E., Landi F., Casati A., Brunetti E., Mancino G., Galli E. Analysis of circulating γδ+ T cells in children affected by IgE-associated and non-IgE-associated allergic atopic eczema/dermatitis syndrome. Clin. Exp. Immunol. 2005; 141(1): 116-21. doi: 10.1111/j.1365-2249.2005.02813.x.
  34. Goldsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A., Kuby J. Immunology. New York: W.H. Freeman and Company; 2003.
  35. Schauer U., Dippel E., Gieler U., Brӓuer J., Jung T., Heymanns J., Rieger C.H. T cell receptor gamma delta bearing cells are decreased in the peripheral blood of patients with atopic diseases. Clin. Exp. Immunol. 1991; 86(3): 440-3.
  36. Katsuta M., Takigawa Y., Kimishima M., Inaoka M., Takahashi R., Shiohara T. NK cells and γδ+T cells are phenotypically and functionally defective due to preferential apoptosis in patients with atopic dermatitis. J. Immunol. 2006; 176(12): 7736-44. doi: 10.4049/jimmunol.176.12.7736
  37. Matsuoka A., Kato T., Soma Y., Takahama H., Nakamura M., Matsuoka H., Mizoguchi M. Analysis of T cell receptor (TCR) BV-gene clonotypes in NC/Nga mice developing dermatitis resembling human atopic dermatitis. J. Dermatol. Sci. 2005; 38(1): 17-24.
  38. Imura K., Yoshioka T., Hikita I., Hirasawa T., Sakata T., Matsutani T., et al. Association of T-cell receptor Vbeta haplotypes with dry skin in DS-Nh mice. Clin. Exp. Dermatol. 2009; 34(1): 61-7. doi: 10.1111/j.1365-2230.2008.02921.x.
  39. Yoshioka T., Imura K., Hikita I., Hirasawa T., Sakata T., Matsutani T., et al. Impact of T-cell receptor Vbeta haplotypes on the development of dermatitis in DS-Nh mice: synergistic production of interleukin13 caused by staphylococcal enterotoxin C and peptide glycans from Staphylococcus aureus. Immunology. 2007; 121(1): 51-61.
  40. Woodward A.L., Spergel J.M., Alenius H., Mizoguchi E., Bhan A.K., Castigli E., et al. An obligate role for T-cell receptor alphabeta+ T cells but not T-cell receptor gammadelta+ T cells, B cells, or CD40/CD40L interactions in a mouse model of atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 107(2): 359-66.
  41. Wedderbum L.R., O’Hehir R.E., Hewitt C.R., Lamb J.R., Owen M.J. In vivo clonal dominance and limited T-cell receptor usage in human CD4+ T-cell recognition of house dust mite allergens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993; 90(17): 8214-8.
  42. Neuber K., Löliger C., Köhler I., Ring J. Preferential expression of T-cell receptor V beta-chains in atopic eczema. Acta. Derm. Venereol. 1996; 76(3): 214-8.
  43. Yudate T., Yamada H., Tezuka T. Role of staphylococcal enterotoxins in pathogenesis of atopic dermatitis: growth and expression of T cell receptor V beta of peripheral blood mononuclear cells stimulated by enterotoxins A and B. J. Dermatol. Sci. 1996; 13(1): 63-70.
  44. Torres M.J., Gonzalez F.J., Corzo J.L., Giron M.D., Carvajal M.J., Garcia V., et al. Circulating CLA+ lymphocytes from children with atopic dermatitis contain an increased percentage of cells bearing staphylococcal-related T-cell receptor variable segments. Clin. Exp. Allergy. 1998; 28(10): 1264-72.
  45. Ha S.J., Lee H.J., Byun D.G., Kim J.W. Expression of T cell receptor V beta chain in lesional skin of atopic dermatitis. Acta. Derm. Venereol. 1998; 78(6): 424-7.
  46. Johansson C., Jeddi-Tehrani M., Grunewald J., Tengvall Linder M., Bengtsson A., Halldén G., Scheynius A. Peripheral blood T-cell receptor beta-chain V-repertoire in atopic dermatitis patients after in vitro exposure to Pityrosporum orbiculare extract. Scand. J. Immunol. 1999; 49(3): 293-301.
  47. Riccieri V., Parisi G., Spadaro A., Scrivo R., Barone F., Moretti T., et al. Reduced circulating natural killer T cells and gamma/delta T cells in patients with systemic sclerosis. J. Rheumatol. 2005; 32(2): 283-6.
  48. Giacomelli R., Cipriani P., Fulminis A., Nelson J.L., Matucci-Cerinic M. Gamma/delta T cells in placenta and skin: their different functions may support the paradigm of microchimerism in systemic sclerosis. Clin. Exp. Rheumatol. 2004; 22(3, Suppl. 33): S28-30.
  49. Sakkas L.I., Xu B., Artlett C.M., Lu S., Jimenez S.A., Platsoucas C.D. Oligoclonal T cell expansion in the skin of patients with systemic sclerosis. J. Immunol. 2002; 168(7): 3649-59.
  50. Mak A., Kow N.Y. The pathology of T cells in systemic lupus erythematosus. J. Immunol. Res. 2014; 2014: 419029. doi: 10.1155/2014/419029.
  51. Barrera-Vargas A., Gómez-Martín D., Alcocer-Varela J. T cell receptor-associated protein tyrosine kinases: the dynamics of tolerance regulation by phosphorylation and its role in systemic lupus erythematosus. Hum. Immunol. 2014; 75(9): 945-52. doi: 10.1016/j.humimm.2014.08.207.
  52. McDonald G., Deepak S., Miguel L., Hall C.J., Isenberg D.A., Magee A.I., et al. Normalizing glycosphingolipids restores function in CD4+ T cells from lupus patients. J. Clin. Invest. 2014; 124(2): 712-24. doi: 10.1172/JCI69571.
  53. Li X., Kang N., Zhang X., Dong X., Wei W., Cui L., et al. Generation of human regulatory gammadelta T cells by TCRγδ stimulation in the presence of TGF-beta and their involvement in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J. Immunol. 2011; 186(12): 6693-700. doi: 10.4049/jimmunol.1002776.
  54. Wang L., Kang N., Zhou J., Guo Y., Zhang X., Cui L., et al. Downregulation of CD94/NKG2A inhibitory receptor on decreased γδ T cells in patients with systemic lupus erythematosus. Scand. J. Immunol. 2012; 76(1): 62-9. doi: 10.1111/j.1365-3083.2012.02705.x.
  55. Lu Z., Su D., Wang D., Li X., Feng X., Sun L. Elevated apoptosis and impaired proliferation contribute to downregulated peripheral γδ T cells in patients with systemic lupus erythematosus. Clin. Dev. Immunol. 2013; 2013: 405395. doi: 10.1155/2013/405395.
  56. Luo W., Ma L., Yao X.S., Zou H.Y., Wen Q., Ruan G.P., Wang X.N. Complementarity-determining region 3 analysis of T cell receptor beta chain variable region in peripheral blood mononuclear cells of patients with systemic lupus erythematosus. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2006; 26(8): 1128-31.
  57. Luo W., Ma L., Wen Q., Wang N., Zhou M.Q., Wang X.N. Analysis of the interindividual conservation of T cell receptor alpha- and betachain variable regions gene in the peripheral blood of patients with systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Immunol. 2008; 154(3): 316-24. doi: 10.1111/j.1365-2249.2008.03770.x.
  58. Wang H.X., Chu S., Li J., Lai W.N., Wang H.X., Wu X.J., et al. Increased IL-17 and IL-21 producing TCRαβ+CD4-CD8- T cells in Chinese systemic lupus erythematosus patients. Lupus. 2014; 23(7): 643-54.
  59. Al-Harthi L., Marchetti G., Steffens C.M., Poulin J., Sékaly R., Landay A. Detection of T cell receptor circles (TRECs) as biomarkers for de novo T cell synthesis using a quantitative polymerase chain reaction-enzyme linked immunosorbent assay (PCR-ELISA). J. Immunol. Methods. 2000; 237(1-2): 187-97.
  60. Kurosaka D., Yasuda J., Ikeshima-Kataoka H., Ozawa Y., Yoshida K., Yasuda C. Decreased numbers of signal-joint T cell receptor excision circle-containing CD4+ and CD8+ cells in systemic lupus erythematosus patients. Mod. Rheumatol. 2007; 17(4): 296-300.
  61. Gregg R.K., Nichols L., Chen Y., Lu B., Engelhard V.H. Mechanisms of spatial and temporal development of autoimmune vitiligo in tyrosinase-specific TCR transgenic mice. J. Immunol. 2010; 184(4): 1909-17. doi: 10.4049/jimmunol.0902778.
  62. Holland D.B., Cunliffe W.J., Morrison J.F.J. Oligoclonality in T-cell receptor Vβ gene usage in acne lesions. J. Invest. Dermatol. 1995; 105(3): 482.
  63. Jappe U., Ingham E., Henwood J., Holland K.T. Propionibacterium acnes and inflammation in acne; P. acnes has T-cell mitogenic activity. Br. J. Dermatol. 2002; 146(2): 202-9.
  64. Юсупова Л.А., Гараева З.Ш., Юнусова Е.И., Мавлютова Г.И. Первичная эпидермотропная Т-клеточная лимфома кожи. Лечащий врач. 2013; 6: 54-9.
  65. Cherny S., Mraz S., Su L., Harvell J., Kohler S. Heteroduplex analysis of T-cell receptor gamma gene rearrangement as an adjuvant diagnostic tool in skin biopsies for erythroderma. J. Cutan. Pathol. 2001; 28(7): 351-5.
  66. Yamanaka K., Fuhlbrigge R.C., Mizutani H., Kupper T.S. Restoration of peripheral blood T cell repertoire complexity during remission in advanced cutaneous T cell lymphoma. Arch. Dermatol. Res. 2010; 302(6): 453-9. doi: 10.1007/s00403-009-1023-x.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Эко-Вектор", 2015


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 86501 от 11.12.2023 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 80653 от 15.03.2021 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах