Микробиом кожи и атопический дерматит: обзор литературы

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Атопический дерматит ― распространённое хроническое воспалительное заболевание кожи, часто ассоциированное с другими атопическими заболеваниями, такими как пищевая аллергия, аллергический ринит и астма. Как правило, атопический дерматит развивается в детстве и характеризуется рецидивирующими экзематозными высыпаниями, лихенификацией и интенсивным зудом [1, 2]. В индустриально развитых странах распространённость атопического дерматита среди детского населения достигает 25%, среди взрослого населения ― 10% [3]. Согласно данным Международного исследования астмы и аллергии у детей (International Study of Asthma and Allergies in Childhood, ISAAC), в котором приняли участие 56 стран, наблюдается рост распространённости атопических заболеваний [4]. В основе патогенеза атопического дерматита лежит сложное взаимодействие между дисфункциональным эпидермальным барьером, иммунной дизрегуляцией врождённого и адаптивного иммунитета и микробиомом кожи [5].

МИКРОБИОМ КОЖИ

Огромное количество микроорганизмов населяет внутренние и внешние поверхности организма, представляя собой сложно организованные микробные сообщества. Под микробиомом подразумевают совокупность микроорганизмов и их геномных элементов в конкретной экологической нише [6]. Эти сообщества состоят из множества микроорганизмов, включая эукариоты, археи, бактерии, вирусы и кожные клещи [7].

Известно, что на коже человека обитает примерно 1 млн бактерий/см² [8]. Бактериальное сообщество кожи условно делят на две группы. Резидентные бактерии принадлежат к группе микроорганизмов, относительно постоянно обитающих на поверхности кожи. Их часто относят к комменсальным бактериям, которые необходимы для нормального развития и поддержания иммунной защиты организма. В свою очередь транзиторные микроорганизмы ― это временно населяющие поверхность кожи бактерии, которые попадают на неё из окружающей среды и сохраняются от нескольких часов до нескольких дней. В обычных условиях при соблюдении надлежащей гигиены и нормальной целостности кожного барьера резидентные и транзиторные микробы не являются патогенными [9, 10].

Биоразнообразие резидентных микроорганизмов кожи варьирует в зависимости от участка тела. На поверхности кожи выделяют множество ниш, в которых популяции микробов подвержены различным факторам, включая влажность, температуру, pH и состав антимикробных пептидов и липидов. Известно, что придатки кожи ― волосы; сальные, эккриновые и апокриновые железы ― формируют отдельные ниши со своей уникальной микробиотой [7, 11].

Эккриновые потовые железы, расположенные практически на всей поверхности тела, выделяют пот, в состав которого входят соли и электролиты. Таким образом, потовые железы, поддерживая слабокислую среду кожи, играют важную роль в ограничении колонизации и роста некоторых бактерий. Кроме того, эккриновые потовые железы конституционально экспрессируют некоторые антимикробные пептиды, включая кателицидины и β-дефензины. Следовательно, плотность эккриновых потовых желёз на конкретном участке кожи оказывает влияние на его микробный состав [12–15].

Установлено, что бескислородная и богатая липидами среда в сально-волосяных комплексах способствует размножению анаэробных бактерий, таких как Cutibacterium acnes. Более того, при расщеплении кожного сала образуются свободные жирные кислоты, которые также контролируют рост микроорганизмов [12].

Колонизация кожи бактериями начинается с момента рождения. Изначально микробиом кожи характеризуется низким видовым разнообразием и в значительной степени определяется способом рождения. Кожа новорождённых, появившихся на свет естественным путём, колонизируется микроорганизмами родовых путей матери, в то время как при кесаревом сечении заселяется преимущественно микроорганизмами кожных покровов матери [16, 17]. В течение первых лет жизни микробиом кожи становится всё более разнообразным, поскольку в этот период дети активно исследуют окружающую среду, меняют свой рацион и контактируют с большим количеством людей и животных. Многочисленные исследования показали, что возраст напрямую влияет на состав микробных сообществ кожи, так как при сравнении микробиома кожи детей различных возрастных групп со взрослыми наблюдались значительные различия [12].

Последние эпидемиологические исследования выявили взаимосвязь между миграцией из сельской местности в городскую среду, изменением пищевых привычек, отсутствием контакта с животными, использованием антибиотиков и изменениями микробиома кожи, высокой частотой аллергических, воспалительных, метаболических и психоневрологических расстройств. В частности, было показано, что события раннего периода жизни в значительной степени определяют динамику развития микробиома кожи. К ним относят способ родоразрешения, кормление грудью, диету и состояние здоровья матери, использование антибиотиков и других лекарственных средств в раннем детстве [6, 18].

В продольном исследовании J. Oh и соавт. [19] изу-чали микробиом кожи у 12 добровольцев. У каждого участника в трёх временных точках производился забор образцов с 17 различных участков кожи. Примечательно, что микробный состав кожи оставался стабильным в течение двух лет наблюдения, несмотря на постоянное воздействие различных факторов окружающей среды в повседневной жизни [19, 20].

Изначально для изучения микробного разнообразия кожи широко использовался культуральный метод исследования. Однако существенные недостатки данного метода в виде трудности изоляции или более строгих условий роста некоторых видов бактерий не позволяли выделить одновременно все микроорганизмы на изучаемом участке кожного покрова. Появление и развитие технологий секвенирования сделали возможным изучение микроорганизмов в различных слоях и придатках кожи [16, 21].

Согласно данным секвенирования 16S рибосомальной РНК генов, в микробиоме кожи человека преобладает 4 типа бактерий: Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidetes и Actinobacteria [22]. При этом состав резидентных микробных сообществ варьирует в зависимости от участка кожи. На себорейных участках преобладают липофильные виды Propionibacterium, в то время как на влажных участках кожного покрова ― виды Staphylococcus и Corynebacterium [19].

Одним из наиболее часто культивируемых представителей бактериального сообщества кожи является Staphylococcus epidermidis [23]. В последние годы многочисленные исследования были посвящены S. epidermidis и его роли как комменсальной бактерии на поверхности эпидермиса. Так, было показано, что S. epidermidis способен активировать определённые сигнальные пути врождённого иммунитета в кератиноцитах, индуцируя продукцию антимикробных пептидов, в частности β-дефензинов [16, 24]. β-дефензины являются ключевыми элементами врождённого иммунитета, участвуя в защите хозяина от микробной инвазии. Помимо антимикробного действия, β-дефензины обладают широким спектром иммуномодулирующих свойств, индуцируя продукцию некоторых цитокинов/хемокинов и медиаторов воспаления, а также способствуя пролиферации клеток, ангиогенезу и заживлению ран [25].

Кроме того, T. Iwase и соавт. [26] продемонстрировали, что некоторые клинические изоляты S. epidermidis способны ингибировать образование биоплёнок S. aureus за счёт продукции сериновой протеазы S. epidermidis (Esp). Помимо модуляции врождённого иммунного ответа при инфицировании или повреждении кожи, колонизация S. epidermidis способствует развитию адаптивной иммунной системы, в том числе формированию функциональных эффекторных Т-клеток [24].

Несмотря на то что большинство исследований по изучению микробиома кожи были сосредоточены на бактериях, видовое разнообразие грибов на поверхности кожи также велико. Используя молекулярные методы, K. Findley с соавт. [27] идентифицировали более 130 видов грибов, из которых примерно 60 были представителями рода Malassezia, включая виды M. globosa, M. restricta и M. sympodialis [27, 28]. Виды Malassezia ― липофильные микроорганизмы, которые наиболее распространены на себорейных участках кожного покрова. Аналогично бактериям, распространённость Malassezia зависит от характеристик среды обитания. Так, M. globosa преобладает на спине, затылке и в паховых складках, в то время как M. restricta обнаруживается на коже волосистой части головы и в наружном слуховом проходе [29, 30].

Обнаружено, что в отличие от бактерий и грибов, колонизация ДНК-вирусами специфична для конкретного человека, нежели анатомического участка [19]. По данным исследования V. Foulongne и соавт. [31], на коже здорового человека существует большое разнообразие вирусов, включая представителей семейств Papillomaviridae, Polyomaviridae и Circoviridae, однако физиологическое значение кожного вирома ещё неизвестно и требует дальнейшего изучения.

Всё больше данных свидетельствует о том, что микробиом имеет решающее значение для развития и нормального функционирования иммунной системы кожи. Считается, что дисбактериоз кожи может привести к изменению реактивности иммунной системы и, как следствие, развитию воспалительных заболеваний [32].

МИКРОБИОМ КОЖИ ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ

Взаимодействие микроорганизмов между собой играет решающую роль в развитии атопического дерматита. Многочисленные исследования показали, что обострения заболевания связаны с потерей микробного разнообразия и доминированием определённого вида бактерий, чаще всего S. aureus [4]. Встречаемость S. aureus на коже пациентов с атопическим дерматитом варьирует от 30 до 100%, в то время как у здоровых людей распространённость S. aureus составляет около 20% [4, 33]. Интересные данные были получены J.E. Totté с соавт. [34] при метаанализе 95 исследований, посвящённых доли S. aureus в микробиоме кожи при атопическом дерматите. Распространённость S. aureus на поражённых и видимо неизменённых участках кожи у больных атопическим дерматитом составила 70 и 39% соответственно [34]. Во время обострения доля S. aureus резко увеличивается по сравнению с другими резидентными бактериями кожи. Более того, выявлена корреляция между плотностью колонизации S. aureus и тяжестью течения заболевания [35].

Суперантигены S. aureus являются мощными Т-клеточными активаторами, способствуя высвобождению противовоспалительных цитокинов, что в свою очередь приводит к обострению атопического дерматита [36]. Помимо воздействия на иммунную систему, некоторые факторы вирулентности S. aureus могут нарушать целостность кожного барьера. Так, α-токсин представляет собой цитотоксин, образующий поры в мембранах клеток-хозяина. Кроме того, α-токсин имеет решающее значение при формировании биоплёнок, что в значительной степени затрудняет элиминацию S. aureus [37, 38].

Биоплёнки представляют собой сложные микробные сообщества, которые способствуют уклонению патогенных бактерий от иммунного ответа хозяина, а также снижению продукции антимикробных пептидов кератиноцитами [4, 36]. Результаты исследования H.B. Allen и соавт. [39] показали, что 85% изолятов S. aureus и S. epidermidis, выделенных от пациентов с атопическим дерматитом, являлись активными продуцентами биоплёнок.

При обострениях атопического дерматита характерно также увеличение доли других стафилококков, таких как S. epidermidis и S. haemolyticus. Поскольку эти виды продуцируют антимикробные пептиды и бактериоцины, действие которых направлено на другие штаммы того же вида или близкородственные виды, наблюдается относительное уменьшение количества Cutibacterium, Corynebacterium, Streptococcus, Acinetobacter и Prevotella [7, 40].

Представители рода Malassezia, являясь частью нормальной микрофлоры кожи, регулярно взаимодействуют с иммунной системой человека. Однако, несмотря на обнаружение антител IgG и IgM к Malassezia spp., здоровые люди, как правило, не сенсибилизированы к Malassezia spp., в то время как у большинства пациентов с атопическим дерматитом выявляется высокий уровень сенсибилизации к аллергенам Malassezia spp. По некоторым данным, от 30 до 80% взрослых, страдающих атопическим дерматитом, имеют положительный результат при проведении прик-теста [40]. Эти данные позволяют предположить, что при развитии атопического дерматита Malassezia spp. выступают, скорее, в роли аллергенов, чем инфекционных агентов. Более того, подобные реакции редко встречаются при других аллергических заболеваниях, что указывает на конкретную взаимосвязь между атопическим дерматитом и Malassezia spp. [41].

В настоящее время установлено, что люди, страдающие атопическим дерматитом, более подвержены вирусным инфекциям кожи по сравнению со здоровыми лицами. У пациентов с атопическим дерматитом часто наблюдается развитие генерализованных форм герпетической инфекции, контагиозного моллюска и вируса папилломы человека. Известно также, что вирусные инфекции, развивающиеся на фоне атопического дерматита, могут способствовать усилению аллергических реакций за счёт повышения общего и специфического IgE, а также экспрессии Th2-цитокинового профиля [4, 42].

ТОПИЧЕСКАЯ МИКРОБИОМ-НАПРАВЛЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ

Несмотря на то, что терапевтический потенциал модуляции микробиома кожи ещё мало изучен, результаты некоторых исследований выглядят многообещающими. Так, T. Nakatsuji и соавт. [43] продемонстрировали эффективность трансплантации штаммов Staphylococcus hominis и S. epidermidis при чрезмерном росте S. aureus у больных атопическим дерматитом. Предположительно, уменьшение выраженности симптомов заболевания было обусловлено увеличением продукции антимикробных пептидов.

На сегодняшний день особый интерес в области дерматологии представляют топические пробиотики. Для восстановления микробного баланса у пациентов с атопическим дерматитом успешно применяют эмоленты, содержащие 5% лизат грамотрицательной протеобактерии Vitreoscilla filiformis. Считается, что выраженность симптомов заболевания уменьшается благодаря снижению колонизации S. aureus и иммуномодулирующему действию увлажняющих средств на кожу [16, 44].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на возрастающий интерес мирового научного сообщества к изучению микробиома кожи, механизмы его взаимодействия с организмом человека до конца не изучены. Дальнейшее исследование микробиома кожи и понимание его роли при атопическом дерматите позволят разработать новые методы лечения, направленные на восстановление микробного баланса кожи.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование проведено за счёт бюджетных средств организации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. О.Ю. Олисова, О.А. Свитич — концепция исследования, редактирование; М.Б. Потапова — поисково-аналитическая работа, написание статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The research was carried out at the expense of the organization’s budgetary funds.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. O.Yu. Olisova, O.А. Svitich — research concept, editing; M.B. Potapova — analytical research, article writing. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах

Ольга Юрьевна Олисова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN-код: 2500-7989

д.м.н., профессор

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Оксана Анатольевна Свитич

Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова

Email: svitichoa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1757-8389
SPIN-код: 8802-5569

д.м.н., член-корр. РАН

Россия, Москва

Мария Борисовна Потапова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: ptpv.msh@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9647-1322

аспирант

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Список литературы

Дополнительные файлы