Anogenital psoriasis: clinical picture and therapy

Full Text

Введение

Псориаз ― системное иммуноассоциированное заболевание мультифакториальной природы. Дерматоз поражает от 0,51% до 11,43% населения и является одним из наиболее распространённых заболеваний кожи [1, 2]. Псориаз может возникать у людей разных возрастных групп и ассоциируется с целым рядом коморбидностей, включая депрессию, псориатический артрит и кардиометаболический синдром [2].

Наиболее распространённой формой заболевания является хронический бляшечный, или вульгарный, псориаз [3], развивающийся у лиц с генетической предрасположенностью, в первую очередь у носителей аллеля HLA-C*06:02, под действием факторов внешней среды, в том числе стрептококковой инфекции, стресса, курения, ожирения и употребления алкоголя. Высыпания при этом локализуются на волосистой части головы, коже крестца, разгибательных поверхностях конечностей. Несколько реже, примерно в 20% случаев, поражаются ногтевые пластинки.

Аногенитальная область вовлекается в процесс, как правило, при тяжёлом течении дерматоза, а также при инверсном псориазе. По данным K.A. Meeuwis и соавт. [4], до 60% больных с распространённым вульгарным псориазом имели высыпания в области гениталий хотя бы один раз в жизни, а по мнению G. Wang и соавт. [5], частота поражения аногенитальной области у больных инверсной формой заболевания достигает 75%.

Диагностика псориаза с локализацией на гениталиях и/или в перианальной области затруднена [6]. Отчасти это обусловлено особенностями клинической картины дерматоза, связанными с анатомо-физиологическими характеристиками поражённой области, которые включают разную степень кератинизации эпителия, хорошую васкуляризацию, окклюзию и мацерацию кожным салом, пÓтом, вагинальным отделяемым, связь с выделительной системой, высокий рH кожи (результат расщепления бактериальными уреазами мочевой кислоты с образованием аммиака), трение и давление [7]. Проявления псориаза в аногенитальной области приобретают экссудативный характер, инфильтрация папул и бляшек выражена мало, границы высыпаний теряют чёткость; шелушение на коже выражено слабо, а в глубине складки ― отсутствует вследствие мацерации и трения [8]. Субъективно пациентов беспокоит зуд разной интенсивности.

Лечение псориаза аногенитальной области представляет существенные трудности. В клинических рекомендациях акцент, как правило, делается на наружную терапию топическими кортикостероидами и ингибиторами кальциневрина; в последние годы рассматривается эффективность генно-инженерных биологических препаратов, в том числе ингибиторов интерлейкина-17, а также ингибиторов фосфодиэстеразы-4 [9].

Субъективно значимая локализация процесса, его длительное течение, зуд, устойчивость к лечению приводят к существенным нарушениям качества жизни пациентов и служат предпосылкой для формирования тревожно-депрессивных расстройств и сексуальной дисфункции [10].

Таким образом, псориаз аногенитальной области представляет собой важную медико-социальную проблему, которая недостаточно освещена в литературе. Целью данного обзора явилась систематизация знаний о псориазе аногенитальной области, особенностях его эпидемиологии, клинической картины и диагностики, а также подходах к терапии.

Эпидемиология псориаза аногенитальной области

Точные данные о поражении аногенитальной области при псориазе отсутствуют. Это может быть обусловлено тем, что гениталии и перианальная область у пациентов с распространёнными высыпаниями на коже часто не осматриваются специалистами, а больные, в свою очередь, не сообщают о поражении кожи в столь интимной зоне [11]. Считают, что в целом поражение аногенитальной области диагностируется у 29–40% пациентов с вульгарным псориазом [12]. По данным R. Mahajan и соавт. [13], корреляции между тяжестью поражения кожи (оценка по PASI, р=0,86), индексом массы тела (р=0,62) и клиническими паттернами распространённого псориаза (р=0,13) не обнаруживается, т.е. гениталии могут поражаться и у пациентов с ограниченным кожным процессом. Фактором риска поражения гениталий при псориазе считают мужской пол (отношение шансов [ОШ] составляет 21, при 95% доверительном интервале [ДИ] 15–30), возраст старше 60 лет (ОШ 36; 95% ДИ 17–77), инверсный псориаз (ОШ 44; 95% ДИ 22–89), псориаз волосистой части головы (ОШ 19; 95% ДИ 13–26), псориаз ногтей (ОШ 19; 95% ДИ 13–28), псориаз наружного слухового прохода (ОШ 18; 95% ДИ 11–28) и тяжёлое течения псориаза (ОШ 20; 95% ДИ 14–30) [11]. У 4% пациентов поражение гениталий и/или прианальной области может быть первым симптомом заболевания [13, 14].

Изолированное поражение аногенитальной области наблюдается редко ― не более чем у 2–5% больных, среди которых несколько преобладают мужчины [15, 16]. Некоторые авторы считают, что представление о более частом поражении гениталий у мужчин может быть следствием, с одной стороны, их обращаемости к специалистам из-за возможности видеть поражение собственных гениталий, с другой ― формированием высыпания по типу феномена Кебнера из-за травматизации кожи полового члена вследствие сексуальной активности [13]. По данным A. Marcos-Pinto [17] и соавт., на долю псориаза приходится около 11% всех случаев невенерических баланитов, и псориатическое поражение головки полового члена занимает в структуре дерматозов третье место после плазмоклеточного баланита, склерозирующего и атрофического лихена.

Данные о частоте поражения гениталий и прианальной области при псориазе у женщин малочисленны. На долю женщин приходится до 17% всех случаев зуда в области вульвы (при исключении пелёночного дерматита) у девочек [18] и 5% у взрослых [19]. Считают, что в структуре заболеваемости дерматозами аногенитальной области у девочек псориаз занимает третье место после склероатрофического лихена и аллергического дерматита [18]. Особенно необходимо отметить, что псориаз, в отличии от атопического дерматита, может начинаться в раннем детским возрасте под подгузником вследствие ирритации мочой, калом и теплом [18, 20].

Клиническая картина псориаза аногенитальной области

Клинические проявления псориаза при поражении аногенитальной области в целом не отличаются от таковых других локализаций. Однако целый ряд морфофизиологических особенностей поражённой области приводят к изменениям клинической картины дерматоза [7]. Высыпания на гениталиях имеют менее чёткие границы, они слабо инфильтрированы, но при этом более ярко гиперемированы, часто с экссудативным компонентом [8] (рис. 1, изображения 1–15) . Шелушение выражено слабо и в глубине складок может отсутствовать.

 

Рис. 1. Клинические проявления псориаза аногенитальной области: псориатический баланит (1); яркие высыпания со слабо выраженным шелушением при вовлечении кожи ствола полового члена, лобка и мошонки (2), промежности (3), перианальной области (4); клиническая и дерматоскопическая картина псориатического баланита с равномерно распределёнными точечными сосудами (5, 6); симметричное и преимущественно одностороннее поражение больших половых губ (7, 8); процесс с явлениями ирритационного дерматита на фоне менопаузального генитоуринарного синдрома с недержанием мочи (9) и вовлечение больших, малых половых губ, промежности и перианальной области с феноменом Кебнера на фоне использования ежедневных прокладок (10, 11); пустулёзный псориаз на фоне длительного бесконтрольного использования топических кортикостероидов: клиническая (12, 13), дерматоскопическая (14) и гистологическая (15) картина с формированием массивных корок на поверхности папул, акантозом неравномерного характера, экзоцитозом нейтрофильных гранулоцитов в эпителий и формированием крупных микроабсцессов Мунро.

Fig. 1. Clinical manifestations of psoriasis of the anogenital area: psoriatic balanitis (1); vivid rashes with weakly expressed desquamation involving the skin of the trunk, pubis and scrotum (2), perineum (3), perianal area (4); clinical and dermatoscopic picture of psoriatic balanitis with evenly distributed pitting vessels (5, 6); symmetrical and predominantly unilateral lesion of the labia majora (7, 8); process with irritation dermatitis on the background of menopausal genitourinary syndrome with urinary incontinence (9) and involvement of the labia majora, labia minora, perineum and perianal area with Kebner’s phenomenon on the background of using daily pads (10, 11); pustular psoriasis on the background of long-term uncontrolled use of topical corticosteroids: clinical (12, 13), dermatoscopic (14) and histological (15) picture with formation of massive crusts on the surface of papules, acanthosis of irregular character, exocytosis of neutrophilic granulocytes into the epithelium and formation of large Munro microabscesses.

 

Излюбленной локализацией процесса у мужчин являются головка и ствол полового члена, несколько реже поражаются мошонка и пахово-бедренные складки. У женщин процесс наиболее часто располагается на больших половых губах, изредка вовлекаются малые половые губы. Нередко процесс симметрично захватывает кожу обеих половых губ, но может быть и односторонним [21]. По нашим данным (неопубликованным), при оценке половых особенностей локализации процесса в аногенитальной области обращает на себя внимание значительно более частое поражение промежности и перианальной области у женщин, что в сочетании с поражением больших половых губ приводит к формированию высыпаний, напоминающих цифру восемь. Напротив, для мужчин такое вовлечение аногенитальной области нехарактерно. Эти особенности поражения кожи при псориазе у женщин аналогичны таковым при склерозирующем и атрофическом лихене и могут быть обусловлены анатомическими отличиями мужчин и женщин [7].

Для псориаза аногенитальной области характерны развитие изоморфной реакции Кебнера и осложнение процесса ирритационным дерматитом, связанным с недержание мочи на фоне генитоуринарного менопаузального синдрома, использованием ежедневных прокладок, лубрикантов, синтетического белья, в том числе с нерациональной терапией или избыточной гигиеной [22] (см. рис. 1, изображения 7–11). Применение топических кортикостероидов, особенно у пациентов с избыточной массой тела, инсулинорезистентностью или сахарным диабетом, может быть причиной кандидозного вульвовагинита или баланопостита, изменения клинической картины псориаза, формирования трещин. Изредка формируется пустулёзный псориаз (см. рис. 1, изображения 12–15).

Ведущим субъективным симптомом при поражении аногенитальной области является зуд, варьирующий по интенсивности [9]. При поражении гениталий зуд несколько чаще беспокоит женщин (65% против 45% мужчин) [8, 19, 23], а у мужчин процесс может протекать без значимой субъективной симптоматики. Хотя интенсивность зуда оценивается часто как средняя или низкая, наличие этого симптома, особенно на протяжении длительного времени, коррелирует с депрессивным расстройством у лиц обоего пола [19]. Примечательно, что более 50% женщин с дискомфортом в области вульвы, обусловленным псориазом, не обращаются за помощью к дерматологам. Зуд может приобретать мучительный характер при поражении перианальной области [24], а при осложнениях процесса в аногенитальной области кандидозной или стрептококковой флорой [25] и формировании трещин к нему присоединяются боль, жжение и саднение. Иногда эти симптомы сопровождают высыпания и у пациентов без инфекционных осложнений процесса [21, 23].

Перечисленные особенности поражения аногенитальной области являются причиной плохого распознавания псориаза, особенно если пациенты обращаются к другим специалистам [26]. Так, S. Kapila и соавт. [6] проанализировали данные о 114 пациентках с псориазом вульвы и установили, что только в 12,3% случаев пациенты были направлены к дерматологу с предположительным диагнозом «псориаз». Остальные пациенты наблюдались и получали терапию с другими диагнозами. Ситуация отягощалась тем, что пациенты самостоятельно или по рекомендации различных специалистов использовали топические кортикостероиды для лечения высыпаний, что сопровождалось патоморфозом клинических проявлений дерматоза [7]. Действительно, около 50% больных получают топические кортикостероиды и/или противогрибковые препараты при поражении аногенитальной области даже без установленного клинического диагноза [6].

В целом ряде случаев высыпания на коже туловища или конечностей могут стать ключом к диагнозу у пациентов с поражением гениталий и перианальной области, обращающихся к врачу. Однако данные о частоте поражения кожи, ногтевых пластинок и суставов у таких больных малочисленны. Так, по данным R. Mahajan и соавт. [26], среди мужчин с псориатическим баланитом одновременное поражение складок диагностировалось у 22% пациентов, ногтевых пластинок ― у 30%, суставов ― у 25%.

Псориаз аногенитальной области ― бремя болезни

Псориаз аногенитальной области представляет собой важную медико-социальную проблему. Субъективно значимая локализация процесса и длительное течение заболевания, зуд и дискомфорт разной степени выраженности являются причиной нарушения качества жизни пациентов и служат предпосылкой для формирования тревожно-депрессивных расстройств [10, 27].

Снижение качества жизни характерно для пациентов с псориазом аногенитальной области во всех возрастных группах, однако наиболее значимые нарушения диагностируются у больных молодого возраста [10]. Наличие псориатического поражения делает этих пациентов более уязвимыми, особенно при переходе к самостоятельной жизни или поиске работы. Кроме того, они чаще неудовлетворены лечением, испытывают сложности при обсуждении тактики терапии с медицинским персоналом и отличаются низкой приверженностью лечению.

Качество жизни у пациентов с псориазом аногенитальной области страдает в различных сферах, но особенно в отношении сексуальной функции [28]. Пациенты нередко испытывают чувство вины, низкую самооценку, не поддерживают длительные партнёрские отношения [10, 26]. В 36% случаев они избегают сексуальных контактов как из-за неприятных субъективных ощущений (например, из-за боли во время/после полового акта), так и в связи с высокой стигматизацией и страхом быть отверженным партнёром [10]. Эти пациенты хуже воспринимают собственную наготу, реже ходят на свидания по сравнению с пациентами, у которых псориаз поражает другие участки тела [29].

Коморбидности при псориазе аногенитальной области

Известно, что для псориаза характерен целый ряд коморбидностей, включая артрит, метаболические нарушения, депрессию и другие [2, 7]. Разработка предикторов коморбидностей, прогнозирование течения заболевания создаёт предпосылки для индивидуального подхода к терапии пациентов. По утверждению F.C. Wilson и соавт. [30], псориаз аногенитальной области, а именно псориаз с поражением перианальной области, является одним из предикторов псориатического артрита (риск события составляет 2,35 при 95% ДИ 1,32–4,19) и возрастает по мере увеличения длительности заболевания. Однако не все исследователи придерживаются такого же мнения. Например, A. Patrizi и соавт. [31] считают, что вовлечение ягодичной области и перианальной складки, в отличии от поражения ногтевых пластинок, не коррелирует с псориатическим артритом.

В последние годы активно изучаются нарушения сексуальной функции у больных дерматозами. Например, у мужчин с псориазом любой локализации имеется тенденция к повышению частоты эректильной дисфункции [32, 33], вероятность которой положительно коррелирует с длительностью заболевания, дислипидемией, гипертонией, диабетом, ожирением, метаболическим синдромом, депрессией, а также малоподвижным образом жизни. Однако псориаз сам по себе является независимым фактором риска эректильной дисфункции [34]. Что касается псориаза аногенитальной области, то он, очевидно, должен оказывать более значимые эффекты на сексуальную активность пациентов. В свою очередь половые контакты не менее чем у 1/3 пациентов ведут к обострению кожного процесса, что усиливает имеющиеся нарушения сексуальной функции у пациентов [35].

Что касается псориатического поражения гениталий у женщин, то некоторые авторы утверждают, что само по себе оно не препятствует сексуальной функции, но сопровождается значимым сексуальным дистрессом [36]. Для таких женщин характерны диспареуния и более значимая, по некоторым данным, сексуальная дисфункция, включающая аноргазмию [36].

Принципы диагностики

Диагностика псориаза аногенитальной области затруднена, и распознавание дерматоза при изолированном поражении гениталий или перианальной области может затягиваться [6]. Наличие высыпаний на коже, даже ограниченных по площади, может создать предпосылки для своевременной диагностики псориаза гениталий и/или перианальной области, что определяет необходимость осмотра у пациентов, обращающихся с высыпаниями в аногенитальной области, всего кожного покрова, включая придатки кожи [7]. В ряде случаев прибегают к гистологическому исследованию [6]. Следует отметить, что гистологическая картина псориаза аногенитальной области далеко не всегда имеет паттерн, характерный для заболевания на гладкой коже с формированием типичного межсосочкового акантоза [6]. Гистологическое исследование в таких случаях необходимо для исключения плоскоклеточных образований гениталий высокой степени злокачественности, которые иногда могут имитировать дерматозы и, в частности, псориаз, а также для дифференциальной диагностики с другими дерматозами аногенитальной области, например, очаговым нейродермитом [7, 37].

В качестве дополнительного метода диагностики используют дерматоскопию [38]. Наиболее характерным дерматоскопическим признаком псориаза любой локализации и гениталий в том числе являются сосудистые симптомы [39]. Чаще всего они представлены сосудами округлой формы, или «точечными сосудами», которые в пределах изучаемых высыпных элементов имеют диффузное равномерное расположение [38]. Морфологической основой такой картины является расширение сосудов в удлинённых сосочках дермы.

Оценка степени тяжести псориаза аногенитальной области

Шкалы для оценки степени тяжести псориаза аногенитальной области активно разрабатываются. Одна из них ― шкала глобальной оценки гениталий врачом sPGA-G (The Static Physician’s Global Assessment of Genitalia) ― представляет собой шестибалльную цифровую шкалу для оценки эритемы, инфильтрации и шелушения в аногенитальной области [40]. У женщин симптомы оценивают в области капюшона клитора, больших и малых половых губ и промежности, у мужчин ― в области полового члена, мошонки и промежности, при этом не учитываются высыпания на коже лобка, в паховых складках, перианальной области и ягодичной складке.

Шкала для оценки симптомов псориаза GPSS (The Genital Psoriasis Symptoms Scale) предназначена для изучения симптомов заболевания с точки зрения пациентов [41]. Эту шкалу часто используют в сочетании с опросником частоты сексуальных контактов GenPs-SFQ (Genital Psoriasis Sexual Frequency Questionnaire), который предназначен для изучения сексуальных ограничений, связанных с псориазом аногенитальной области [42].

Принципы терапии

Принципы терапии псориаза аногенитальной области пока ещё мало разработаны. В последние годы опубликованы систематические обзоры методов лечения псориаза аногенитальной области [43] и инверсного псориаза [44]. Традиционно для наружной терапии заболевания предлагают использовать топические кортикостероиды, ингибиторы кальциневрина и препараты кальципотриола. В последнее время обсуждается также эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы-4 и генно-инженерных биологических препаратов, в том числе ингибиторов интерлейкина-17 [9].

Топические кортикостероиды рассматривают как препараты первой линии для лечения псориаза гениталий и инверсного псориаза (класс рекомендаций B и С соответственно) [45]. Например, использование флутиказона пропионата 0,005%, кортикостероида средней силы, 2 раза в день не протяжении 2 недель сопровождается улучшением высыпаний при интертригинозном псориазе не менее чем на 50% [46]. Полученный эффект терапии сохранялся при дальнейшем применении препарата в интермиттирующем режиме ― 2 дня в неделю 1 раз в сутки. В целом авторы рекомендуют при псориатическом поражении аногенитальной области кортикостероиды низкой или средней силы [9, 47], однако с случае резистентности заболевания к лечению возможно применять препараты высокой силы.

В ходе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования показано, что использование 0,1% бетаметазона валерата 1 раз в день на протяжении 28 дней сопровождается более значимым снижением показателей площади и тяжести псориаза (M-PASI) по сравнению с 0,005% кальципотриолом и 1% пимекролимусом (86,4% против 62,4% и 39,7% соответственно) [48].

Поскольку кожа в области гениталий тонкая, имеет много сально-волосяных фолликулов, то для предотвращения нежелательных явлений, таких как атрофия, телеангиэктазии и стрии, кортикостероиды рекомендуют использовать не более 4 недель [9] и продолжать лечение другими препаратами, например, топическими ингибиторами кальциневрина или препаратами кальципотриола.

Показанием для назначения топических ингибиторов кальциневрина (такролимус и пимекролимус) является атопический дерматит, однако эти препараты играют важную роль и при лечении псориаза особых анатомических зон (аногенитальная область, лицо) и инверсного псориаза (класс рекомендаций B) [9, 49, 50]. Эффективность данных средств при псориазе аногенитальной области подтверждена рядом исследований и систематических обзоров [50]. Так, применение такролимуса (0,1% мазь 2 раза в сутки) при инверсном псориазе позволяет получить клинически значимый эффект уже через 8 дней лечения, а значительное улучшение по глобальной оценке врачом (Physician Global Assessment, PGA) ― через 8 недель терапии [51]. Препарат оказывает также значимый эффект после 4 недель применения у пациентов с псориатическим баланитом и поражением ствола полового члена, мошонки [52]. Использование пимекролимуса (1% крем 2 раза в сутки) приводило к значимому улучшению кожного процесса у 71% пациентов через 8 недель терапии [53] (рис. 2). После достижения контроля над заболеванием топические ингибиторы кальциневрина рекомендуются к использованию в качестве проактивной терапии в интермиттирующем режиме ― 1 раз в неделю [49].

 

Рис. 2. Изолированное псориатическое поражение перианальной области. Особенности клинической картины с яркой слабо инфильтрированной бляшкой (a) и динамика процесса на фоне последовательного применения топических кортикостероидов средней потентности на протяжении 3 недель (b), ингибиторов кальциневрина на протяжении 4 недель ежедневно (c) и далее в интермиттирующем режиме (d).

Fig. 2. Isolated psoriatic lesion of the perianal region. Features of clinical picture with a bright slightly infiltrated plaque (a) and dynamics of the process against the background of consecutive application of topical corticosteroids of medium potency for 3 weeks (b), calcineurin inhibitors for 4 weeks daily (c) and further in an intermittent mode (d).

 

Особенно следует отметить, что эффекты данной группы препаратов связаны с подавлением активности Т-лимфоцитов и секреции цитокинов, в том числе интерлейкина-2 и гамма-интерферона [55]. Они не оказывают влияния на синтез коллагена, и риск развития атрофии кожи при их применении отсутствует [54]. Из нежелательных явлений указывают лёгкий зуд и жжение. В целом считают, что топические ингибиторы кальциневрина являются эффективным и безопасным средством лечения псориаза аногенитальной области, их можно использовать самостоятельно, последовательно или в комбинации с топическими кортикостероидами и в качестве поддерживающей терапии [50].

Препараты кальципотриола рассматривают как средство долгосрочной терапии псориаза аногенитальной области и инверсного псориаза (класс рекомендаций C). Возможно их длительное использование, в том числе в качестве проактивной терапии. Необходимо отметить, что риск нежелательный явлений на фоне применения кальципотриола несколько выше, чем при использовании топических ингибиторов кальциневрина [56], поэтому их нередко используют в составе комбинированных препаратов, например, в виде фиксированной комбинации кальципотриола и бетаметазона дипропионата [57]. Такая комбинация позволяет обеспечить синергизм эффектов активных веществ и обеспечить более высокую эффективность терапии при снижении риска нежелательных явлений [58, 59] (рис. 3).

 

Рис. 3. Псориатическое поражение лобка и полового члена. Особенности клинической картины со слабо выраженным шелушением (a); динамика процесса на фоне лечения комбинированным препаратом кальципотриола и бетаметазона на протяжении 4 недель (b).

Fig. 3. Psoriatic lesion of the pubis and penis. Features of the clinical picture with weakly expressed desquamation (a) and the dynamics of the process against the background of treatment with the combined preparation of calciptoriol and betamethasone for 4 weeks (b).

 

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы фосфодиэстеразы-4 могут быть безопасной и эффективной альтернативой топическим кортикостероидам и ингибиторам кальциневрина при атопическом дерматите и псориазе лёгкой и средней степени тяжести (класс рекомендаций C) [60, 61]. Эффекты крисаболола опосредованы через повышение внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата и подавление секреции провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухолей-α, интерферон-γ, интерлейкины-1β, -2, -5 и -6 [62]. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования установлено, что лечение 2% мазью крисаболола (2 раза в день) пациентов с псориазом особых анатомических зон, в том числе аногенитальной области, на протяжении 4 недель сопровождается улучшением процесса на 66% (по сравнению с 9% в группе плацебо) [63]. При этом положительная динамика сохраняется на протяжении последующих 4 недель лечения и у 81% пациентов приводит к значительному улучшению, у 71% ― к разрешению высыпаний. Нежелательных явлений при лечении пациентов не зафиксировано. Эффективность и безопасность лечения крисабололом подтверждены и в другом клиническом исследовании [64].

При назначении средств системного применения, таких как метотрексат, циклоспорин, генно-инженерные биологические препараты, для лечения пациентов с ограниченными формами инверсного псориаза или псориаза аногенитальной области необходимо оценивать соотношение пользы и риска такой терапии [43]. Традиционно при решении вопроса о применении системных препаратов и оценке тяжести заболевания использовали так называемое правило десятки (площадь кожи, поражённой псориазом [BSA] ≥10%; индекс площади и тяжести псориаза [PASI] ≥10 или дерматологический индекс качества жизни [DLQI] ≥10) [65] либо комбинацию диапазонов PASI и DLQI [66]. В 2019 году в ходе Дельфийского консенсуса обсуждались подходы к оценке степени тяжести псориаза, и в качестве показаний для назначения системной терапии были предложены три критерия, каждый из которых имеет самостоятельное значение: BSA >10%; поражение особых анатомических зон (волосистой части головы, гениталий, ладоней, подошв или ногтей, а также видимых участков) и неэффективность наружной терапии [67]. Необходимо отметить, что акцент на поражение особых анатомических зон, функциональное или психосоциальное воздействие, даже относительно ограниченных поражений кожи, при оценке тяжести заболевания сделан и в ряде национальных клинических рекомендаций по лечению псориаза [68].

Крупные клинические исследования, оценивающие эффективность и безопасность традиционных системных препаратов для лечения псориаза аногенитальной области, отсутствуют. Имеются лишь отдельные сообщения об эффективности метотрексата, микофенолата мофетила и дапсона [6, 9, 65, 69], которые не дают представлений о приоритетности того или иного вида лечения [70]. Имеются также сообщения о применении противогрибковых, антибактериальных препаратов, антипсихотиков и антигистаминных средств [43].

Тофацитиниб, мощный селективный ингибитор янус-киназ (Janus kinase, JAK), а именно JAK1, JAK2 и JAK3, и в меньшей степени тирозинкиназы 2 (tyrosine kinase 2, TYK2), оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, подавляя сигналы интерлейкинов-2, -4, -6, -7, -15 и -21, а также интерферона альфа и интерферона гамма [71]. Препарат показан для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и язвенного колита [72]. Препарат 5 мг 2 раза в день в сочетании с узкополосной ультрафиолетовой фототерапией 3 раза в неделю использовали для лечения пациента с сочетанием инверсного псориаза, гнёздной алопеции и витилиго [73]. Эта комбинированная терапия была поддержана исследованиями, показавшими, что ингибиторы JAK могут быть более эффективны при использовании фототерапии [74, 75]. Из нежелательных явлений были отмечены несколько эпизодов головной боли и гриппоподобные симптомы, что заставило пациента самостоятельно прекратить приём тофацитиниба через 1 месяц.

В последние годы широко обсуждаются возможности генно-инженерных биологических препаратов в лечении псориаза с вовлечением гениталий и перианальной области, их эффекта на качество жизни и сексуальную функцию [76, 77]. Имеются сообщения о применении у пациентов с псориатическим поражением аногенитальной области ингибиторов интерлейкина-17 иксекизумаба и секукинумаба [77, 78], ингибиторов фактора некроза опухолей альфа адалимумаба, цертолизумаба и этанерцепта, ингибитора интерлейкина-12/23 уксекинумаба [76].

В ходе исследований продемонстрировано, что иксекизумаб и секукинумаб являются эффективными при псориазе средней степени тяжести и тяжёлом псориазе с вовлечением аногенитальной области [77]. На фоне лечения происходит разрешение высыпаний, снижается интенсивность зуда, улучшаются сексуальное здоровье и качество жизни [78–82].

При сравнении иксекизумаба (80 мг каждые 2 недели после начальной дозы 160 мг) и секукинумаба (300 мг подкожно в 0, 1, 2, 3 и 4-ю недели, далее каждые 4 недели) у пациентов с псориазом тяжёлой или средней степени тяжести с вовлечением аногенитальной области установлена их сходная эффективность, быстрое (в течение 2 недель) улучшение кожного процесса (25% и 23% пациентов соответственно), полное очищение кожи половых органов к 24-й неделе терапии (68% и 65% пациентов соответственно), а также нормализация сексуальной жизни [77].

Тилдракизумаб, ингибитор интерлейкина-23, рекомендован для лечения бляшечного псориаза средней и тяжёлой степени. В ходе ретроспективного анализа эффективности препарата у пациентов с псориазом особых анатомических зон получены данные о его применении у 7 пациентов с псориазом аногенитальной области [83]. Применение препарата в дозе 100 мг в 0-й день, через 4 недели и далее каждые 12 недель привело к снижению показателей sPGA-G (с 3,3 до 0,2) к 28-й неделе терапии. Другие авторы также считают препарат перспективным для лечения псориаза с поражением гениталий и перианальной области [84]. Рисанкизумаб ― ещё один препарат данной группы ― предлагается использовать при изолированном поражении гениталий псориазом [85].

На основании анализа данных об эффективности тех или иных методов терапии псориаза аногенитальной области J.J. Hong и соавт. [9] предложили алгоритм тактики лечения пациентов. Согласно этому алгоритму, у пациентов с изолированным поражением аногенитальной области лечение следует начинать с топических кортикостероидов, а затем переключать лечение на применение ингибиторов кальциневрина или препараты кальципотриола, при недостаточной эффективности которых рассматривается вопрос о назначении ингибиторов фосфодиэстеразы-4. У пациентов с распространёнными высыпаниями на коже и вовлечением гениталий или перианальной области терапию следует сразу начинать со средств системного применения, решая индивидуально вопрос о назначении генно-инженерных биологических препаратов или метотрексата.

При лечении пациентов с поражением аногенитальной области при любых дерматозах, в том числе псориазе, необходимо также проводить терапию, направленную на нормализацию гигиены, уменьшение трения и давления для предотвращения обострения процесса [7, 43]. Пациентам следует использовать мягкие рH нейтральные средства, которые подходят для очищения тонкой кожи гениталий, избегать избыточной гигиены. Для очищения кожи аногенитальной области необходимо использовать средства, восстанавливающие барьер. Эту задачу позволяет решать Синдет Ксемоз, содержащий в своём составе термальную воду Uriage, церастерол 2F, сверхмягкие поверхностно активные вещества без содержания мыла, ароматизаторов, имеющий физиологический рН. Эмоленты в аногенитальной области следует применять при наличии показаний, например, сухости кожи или шелушения. При этом жирные мази, образующие плёнку, могут усиливать воспаление и зуд. Кроме того, из традиционной базисной терапии применение в аногенитальной области средств, содержащих кератолитические компоненты, например, мочевину, салициловую, молочную или фруктовые (alpha hydroxy acid, АНА) кислоты, представляется неприемлемым. На сегодняшний день имеется возможность использовать средства для наружного применения, модулировать секрецию антимикробных пептидов [86], которые вносят существенный вклад в патогенез дерматоза [87]. Например, пептид кателицидина LL-37, секретируемый в коже кератиноцитами, гранулоцитами, Т-клетками, мастоцитами, индуцирует хемотаксис нейтрофилов и усиление активности Т-хелперов 17-го типа (Th-17), сигнализацию через толл-подобные рецепторы (TLR), а также секрецию цитокинов, фактор некроза опухолей альфа, интерферон гамма и интерлейкин-36 [87]. В дерматологической лаборатории компании URIAGE был разработан и запатентован растительный экстракт AGHS, направленный на модуляцию действия пептида кателицидина LL-37. В исследовании in vitro было показано, что введение экстракта способствует подавлению продукции интерлейкина-17 и интерлейкина-23 в присутствии LL-37. Модулятор кателицидина LL-37 является активным компонентом успокаивающего крема-концентрата Ксемоз ПСО, способствующего восстановлению защитного барьера дермы. Помимо модулятора LL-37, Ксемоз ПСО содержит церастерол 2F, восстанавливающий кожный барьер, термальную воду Uriage, оказывающую противовоспалительное действие; масло ши, оказывающее противовоспалительное и противозудное действие. Ксемоз ПСО имеет кремообразную лёгкую текстуру, благодаря которой быстро впитывается и может использоваться на тонкие деликатные области кожи. В ходе клинической оценки эффектов крема Ксемоз ПСО в составе комплексной терапии с системными или наружными средствами лечения было продемонстрировано, что у пациентов более значимо уменьшаются шелушение, инфильтрация и эритема. Важно, что такой комплексный лечебный подход, по мнению дерматологов, способствовал повышению качества жизни пациентов на 68%.

Не менее значимым является купирование зуда у пациентов с поражением аногенитальной области, в том числе при псориазе. Хронический зуд, даже умеренный по интенсивности, является самым мучительным симптомом дерматозов аногенитальной области, а также фактором риска нозогенных тревожно-депрессивных расстройств [10, 27, 88, 89]. Зуд воспринимается кожными нервными волокнами, называемыми прурисепторами, активация которых происходит под действием гистамина, а также других биологических веществ [89]. Считают, что длительно персистирующий зуд является негистаминергическим и связан с активацией рецепторов, сопряжённых с G-белком, в том числе рецепторов, активируемых протеазами (protease-activated receptors, PAR), и ионных каналов, например, рецепторов с транзиторным рецепторным потенциалом, анкириновых и ванилоидных (transient receptor potentia, TRP; PRPA и TRPV) [90].

Купирование зуда включает целый ряд стратегий, в том числе лечение псориаза, восстановление кожного барьера, использование средств, содержащих противозудные компоненты, а при неэффективности таких подходов ― топические кортикостероиды, ингибиторы кальциневрина, антидепрессанты, габапентин и ингибиторы обратного захвата серотонина [91]. В настоящее время ведётся активная разработка модуляторов различных PAR [92]. В этом направлении дерматологическая лаборатория компании URIAGE предлагает модулятор рецепторов PAR-2, который включён в средства для наружного применения Прурисед гель и крем, причём первый рекомендуется использовать в области складок, а также для аногенитальной области. Помимо модулятора рецепторов PAR-2, в состав геля включены 8% каламин, глицин, экстракт ромашки, 30% термальная вода Uriage. Такая комбинация обеспечивает уменьшение интенсивности зуда и противовоспалительные эффекты. В ходе клинических наблюдений продемонстрировано, что на фоне применения средств, содержащих модулятор рецепторов PAR-2, отмечается быстрое и значимое снижение интенсивности зуда, а в исследования in vitro ― подавление секреции цитокинов, в том числе интерлейкина-1β и фактора некроза опухолей альфа, а также матриксных металлопротеиназ 24 и 9.

Заключение

Публикации, посвящённые оценке особенностей эпидемиологии, клинических проявлений, подходов к диагностике и лечению псориаза аногенитальной области, немногочисленны. В ходе проведённого анализа литературы установлено, что хотя аногенитальная область вовлекается в процесс довольно часто у пациентов с тяжёлым и инверсным псориазом, данные о частоте такого поражения требуют уточнения. Что касается преимущественного или изолированного поражения гениталий и перианальной области, то сведения о таких вариантах течения дерматоза крайне противоречивы и малочисленны. Патоморфоз заболевания, обусловленный анатомо-физиологическими особенностями поражённой области, нерациональной наружной терапией, является причиной диагностических ошибок при псориазе аногенитальной области. При этом результаты гистологического исследования далеко не всегда могут решить этот вопрос, так как картина псориаза данной локализации не всегда имеет характерный для заболевания на гладкой коже паттерн с формированием типичного межсосочкового акантоза. Субъективно значимая локализация, длительное течение дерматоза, зуд являются предпосылкой к формированию тревожно-депрессивных нозогенных реакций, а также сексуальной дисфункции, особенно у пациентов молодого возраста. Всё это подчёркивает медицинскую и социальную значимость проблемы псориаза аногенитальной области.

Не до конца решён вопрос подходов к терапии пациентов с псориазом аногенитальной области. Традиционно для наружной терапии заболевания предлагают использовать топические кортикостероиды, ингибиторы кальциневрина и препараты кальципотриола. Крупные клинические исследования, оценивающие эффективность и безопасность традиционных системных препаратов, например, метотрексата или циклоспорина, для лечения псориаза аногенитальной области отсутствуют. В последние годы широко обсуждаются возможности генно-инженерных биологических препаратов в лечении псориаза с вовлечением гениталий и перианальной области, их эффекты на качество жизни и сексуальную функцию. Имеются сообщения о высокой эффективности при дерматозе данной локализации ингибиторов интерлейкина-17 иксекизумаба и секукинумаба, ингибиторов интерлейкина-23 тилдракизумаба и рисанкизумаба. Кроме того, обсуждается опыт применения ингибитора фосфодиэстеразы-4 крисаболола и ингибитора JAK тофацитиниба.

Не менее значимым при ведении пациентов с поражением аногенитальной области является наружная базисная адъювантная терапия, направленная на восстановление барьера, усиление противовоспалительных эффектов медикаментозной терапии и купирование зуда. В дерматологической лаборатории компании URIAGE разработан ряд активных ингредиентов, включённых в средства медицинской косметики, позволяющих решать эти задачи, в частности, модулятор кателицидина LL-37 и модулятор рецепторов PAR-2.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Авторы заявляют о внешнем финансировани при подготовке статьи с участием дерматологической лаборатории компании URIAGE.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: И.О. Смирнова ― разработка концепции, рецензирование, одобрение окончательной версии статьи; К.Д. Хажомия ― систематизация сведений, сбор и анализ литературных источников; О.Н. Смирнова ― сбор и анализ литературных источников, редактирование статьи; П.Д. Пташникова ― сбор источников, редактирование статьи.

Additional information

Funding source. The authors declare external funding for the preparation of the article with the participation of the dermatological laboratory of the URIAGE company.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors' contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. I.O. Smirnova ― development of the publication concept, reviewing, approving the final version of the article before submitting it for publication; K.D. Khazhomiya ― systematization of patient information, collection and analysis of literary sources; O.N. Smirnova ― collection and analysis of literary sources, editing of the article; P.D. Ptashnikova ― collection of sources, editing the article.

About the authors

Irina O. Smirnova

Saint-Petersburg State University; City Dermatovenerological Dispensary

Email: driosmirnova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8584-615X
SPIN-code: 5518-6453

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Kristina D. Khazhomiya

Saint-Petersburg State University; City Dermatovenerological Dispensary

Author for correspondence.
Email: christinakhazhomiya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2997-6109
SPIN-code: 2796-4870
Russian Federation, Saint Peterburg; Saint Peterburg

Olga N. Smirnova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: dronsmirnova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1045-9689
SPIN-code: 2438-3136

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Polina D. Ptashnikova

Saint-Petersburg State University

Email: enternita7@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4699-1746
SPIN-code: 8715-3940
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files