Janus kinase inhibitor in combination therapy for atopic dermatitis

全文:

Обоснование

Согласно статистическим данным 2023 года, атопическим дерматитом в мире страдает 37% населения Северной Америки, 29% ― стран Европы, 25% ― Азии, около 3% населения Африки, Среднего Запада, 6% ― Латинской Америки [1–3]. На сегодняшний день атопический дерматит зарегистрирован у 204,05 миллиона человек Земли. В гендерном соотношении частота встречаемости атопического дерматита у женщин составляет около 2,8%, у мужчин ― 2,4%. В детской популяции частота атопического дерматита достигает 20%, среди взрослого населения ― 2–8%. В общей структуре кожных заболеваний на долю атопического дерматита приходится от 20% до 40% [4, 5].

В Российской Федерации заболеваемость атопическим дерматитом составляет 188,2 случая на 100 000 всего населения, заболеваемость среди детей в возрасте от 0 до 14 лет ― 774,4, в возрасте 15–17 лет ― 374,1 случая на 100 000 соответствующего населения [6].

Для атопического дерматита характерны зуд и экзематозные высыпания на кожных покровах [7]. Диагностика атопического дерматита основывается на характерной клинической картине и особенностях локализации сыпи.

Согласно клиническим рекомендациям 2023 года, в зависимости от тяжести течения атопического дерматита используется принцип ступенчатой терапии [8, 9]. Современная патогенетическая терапия атопического дерматита не всегда бывает эффективной [9], поэтому сохраняется необходимость постоянного поиска новых эффективных методов терапии [10, 11]. На данный момент в лечебную практику активно внедряются препараты на основе моноклональных антител [12, 13] и ингибиторов янус-киназ [14, 15].

Препарат аброцитиниб является селективным пероральным ингибитором янус-киназ 1-го типа, снижающим уровень интерлейкинов 4 и 13, которые патогенетически ответственны за развитие атопического дерматита [16]. В августе 2022 года Министерством здравоохранения Российской Федерации препарат аброцитиниб был одобрен для терапии атопического дерматита средней и тяжёлой степени [17–19].

Терапия УФБ-311 нм ― эффективный метод лечения атопического дерматита средней и тяжёлой степени ― характеризуется хорошей переносимостью и минимальными побочными эффектами [20, 21], однако отмечаются случаи тяжёлого, упорного и резистентного к проведению УФБ-311 нм течения атопического дерматита.

Цель исследования ― сравнительная оценка эффективности комбинации фототерапии УФБ-311 нм с аброцитинибом и фототерапии УФБ-311 нм на фоне стандартной терапии по показаниям в лечении пациентов с атопическим дерматитом среднего и тяжёлого течения.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Сравнительное клиническое проспективное.

Критерии соответствия

Критерии включения: подтверждённый диагноз атопического дерматита; возраст старше 18 лет; отсутствие беременности и периода лактации; отсутствие острых и хронических заболеваний в стадии обострения; отсутствие инфекционных заболеваний; наличие подписанного информированного согласия на участие в исследование и обработку персональных данных.

Критерии невключения: несоответствие критериям включения; индивидуальная непереносимость методов лечения; отсутствие подписанного информированного добровольного согласия на участие в исследование и обработку персональных данных.

Условия проведения

Исследование проводилось на базе Клиники кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова (Университетская клиническая больница № 2) Сеченовского Университета (ККВБ им. В.А. Рахманова).

За период с 2023 по 2024 год проведена сравнительная оценка тяжести течения атопического дерматита у 40 пациентов, которые проходили лечение в ККВБ им. В.А. Рахманова. Общая продолжительность каждого наблюдения составила 2 месяца.

Описание медицинского вмешательства

У 40 пациентов с атопическим дерматитом среднего и тяжёлого течения, склонным к частым (до 5–6 раз в год) рецидивам, при поступлении в стационар и после двух месяцев терапии проведена оценка распространённости и интенсивности поражений кожи в соответствии со шкалами оценки атопического дерматита (Scoring Atopic Dermatitis, SCORAD), общей исследовательской оценки (Investigater Global Assessment, IGA) и оценки качества жизни дерматологического больного (Dermatology Life Quality Index, DLQI).

В зависимости от проводимой терапии все пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили 20 пациентов (средний возраст 40,6±13,7 года), которые получали комбинацию УФБ-311 нм с аброцитинибом в дозе 200 мг/сут в первый месяц и 100 мг/сут ― во второй месяц. Во вторую группу вошли 20 пациентов (средний возраст 39,6±17,4 года), получавшие фототерапию УФБ-311 нм на фоне стандартной терапии по показаниям.

Узкополосную УФБ-терапию 311 нм проводили в кабинете Waldmann 7001 (Германия) по методике пятиразового облучения в неделю с начальной дозой 0,1 Дж/см2 и последующим увеличением дозы через каждые 2–4 процедуры с доведением до максимального значения 1,5–3,7 Дж/см2. Общий курс фототерапии УФБ-311 нм состоял из 19–26 сеансов облучения с общей кумулятивной дозой 35,3±5,9 Дж/см2.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), выписка из протокола № 0623 от 06.04.2023.

Статистический анализ

Статистический анализ данных проводили при помощи программного пакета Staticticа v. 7.0. Сбор и систематизация данных проводилась в программе Microsoft Excel 2016. Связь считалась статистически значимой при p ≤0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В стационаре при проведении оценки дерматологического статуса у всех участников исследования (n=40) верифицирован атопический дерматит эритематозно-сквамозной и лихеноидной формы в стадии обострения. У 26 (65%) пациентов зарегистрировано заболевание средней степени тяжести, у 14 (35%) ― тяжёлой степени. При поступлении в стационар в группе пациентов среднее значение индекса SCORAD 56,9±5,8 балла, DLQI ― 19,7±1,8 балла, IGA ― 2,7±0,3 балла, иммуноглобулина Е (IgE) ― 268,6±4,7 Ед/мл.

Основные результаты исследования с описанием клинических случаев

До начала лечения показатель индекса SCORAD у пациентов групп 1 и 2 составлял 62,1±3,1 и 51,8±6,5 балла соответственно, после 2 месяцев терапии индекс SCORAD статистически значимо (р=0,001) снизился у пациентов группы 1 до 25,0±1,8 балла, в группе 2 ― до 31,1±4,1, что было статистически значимо между группами (р=0,002).

Значения по шкале IGA до лечения в обеих группах составляли 2,8±0,4 и 2,7±0,5 балла соответственно, через 2 месяца терапии показатель снизился до 0,9±0,3 в группе 1 (р=0,003), в группе 2 снижение показателя было незначимым (р=0,121).

Индекс DLQI при поступлении в стационар у пациентов групп 1 и 2 составлял 19,3±1,6 и 18,7±2,9 балла соответственно, через 2 месяца терапии параметры индекса у пациентов обеих групп статистически значимо снизились (р=0,002) до 6,8±1,5 и 8,0±0,8 балла, при этом разница между группами не была статистически значимой (рис. 1).

 

Рис. 1. Сравнительная оценка показателей индексов SCORAD, DLQI и IGA у пациентов групп исследования при поступлении в стационар и после окончания терапии.

Fig. 1. Comparative assessment of the SCORAD, DLQI index and IGA in patients of the first and second groups at admission and after therapy.

 

В качестве примера приводим описание клинических случаев пациентов групп 1 и 2.

Уровень IgE в крови у пациентов группы 1 до лечения составлял 272,6±5,4 Ед/мл, после терапии ― 118,2±4,3 (р=0,0012); у пациентов группы 2 ― 259,4±6,8 Ед/мл до лечения, после терапии значение IgE снизилось до 208,2±5,9 Ед/мл (р=0,213).

Клинический случай 1 (группа 1: комбинированная терапия УФБ-311 нм с аброцитинибом). Пациент Н., мужчина, 1983 года рождения. Госпитализирован в ККВБ им. В.А. Рахманова 22.01.2024 с жалобами на высыпания на коже туловища, верхних и нижних конечностей, головы, сопровождающиеся выраженным зудом.

Анамнез заболевания. Считает себя больным с детства. Заболевание протекало с периодами ремиссий и обострений. До 29 лет пользовался мазью Синафлан, с 2019 года отмечает ухудшение кожного процесса. В период с 2019 по 2024 год применялись разные методы терапии согласно клиническим рекомендациям, полной ремиссии достигнуто не было, в связи с чем обратился в ККВБ им. В.А. Рахманова для получения комплексного лечения в условиях стационара.

Локальный статус. Сыпь хронического воспалительного характера. Высыпания локализуются на коже туловища, верхних и нижних конечностей, головы. Элементы сыпи представлены крупными диффузными эритематозно-сквамозными очагами с нечёткими контурами, симметричным расположением, мелкопластинчатым шелушением на поверхности. SCORAD 47 баллов, DLQI 19 баллов (рис. 2).

 

Рис. 2. Пациент Н., диагноз «Атопический дерматит», состояние кожи до назначения терапии: a ― груди, верхних и нижних конечностей; b ― нижних конечностей (подколенные ямки).

Fig. 2. Patient N., diagnosis "Atopic dermatitis", local status before prescription of therapy: a ― chest, upper and lower extremities; b ― lower extremities (fossa poplitea).

 

Диагноз. На основании жалоб больного, анамнеза и клинической картины выставлен диагноз атопического дерматита тяжёлой степени.

Лечение. Назначена комбинированная терапия УФБ-311 нм с аброцитинибом. УФБ-311 нм проводилась по методике четырёхразового облучения в неделю с начальной дозой излучения 0,1 Дж/см2. Аброцитиниб назначался в дозировке 200 мг каждый день в течение 1 месяца с последующим переходом на 100 мг в день, также в течение 1 месяца.

Исход лечения. Через месяц терапии наблюдался значительный регресс кожных проявлений (рис. 3): значительное снижение интенсивности окраски кожных покровов, отсутствие шелушения и процессов лихенификации. Зуд купирован, состояние больного улучшилось. Индекс SCORAD уменьшился в 2,2 раза, и составил 21 балл, DLQI ― 7 баллов.

 

Рис. 3. Пациент Н., диагноз «Атопический дерматит», состояние кожи спустя 1 месяц УФБ-311 нм + аброцитиниб: a ― груди, верхних конечностей; b ― нижних конечностей.

Fig. 3. Patient N., diagnosis "Atopic dermatitis", skin condition after 1 month of UVB-311 nm + abrocitinib: a ― chest, upper extremities; b ― lower extremities.

 

Клинический случай 2 (группа 2: фототерапия УФБ-311 нм на фоне стандартной терапии по показаниям). Пациент К., мужчина, 1994 года рождения, госпитализирован в ККВБ им. В.А. Рахманова 22.01.2024 с жалобами на высыпания на коже туловища, верхних и нижних конечностей, зуд. Диагноз при поступлении: «Атопический дерматит».

Анамнез заболевания. Считает себя больным с раннего детства, когда впервые начали беспокоить высыпания с зудом на коже верхних и нижних конечностей. Неоднократно проводилась терапия топическими кортикостероидами с временным положительным эффектом. Ремиссии после терапии были недолгими, обострения становились более длительными. Поступил в ККВБ им. В.А. Рахманова для комплексного лечения.

Локальный статус при поступлении. Поражения кожи носят характер хронического воспаления. Сыпь локализована симметрично на коже лица, туловища, верхних и нижних конечностей. Представлена очагами гиперемии, эрозиями, чешуйками, экскориациями, отрубевидным шелушением. SCORAD 39 баллов, DLQI 16 баллов (рис. 4).

 

Рис. 4. Пациент К., диагноз «Атопический дерматит», состояние кожи до назначения терапии: a ― лица, шеи; b ― груди, верхних конечностей.

Fig. 4. Patient K., diagnosis "Atopic dermatitis", local status before prescription of therapy: a ― skin condition of face, neck; b ― chest, upper extremities.

 

Диагноз. На основании жалоб больного, анамнеза и клинической картины выставлен диагноз атопического дерматита средней степени тяжести.

Лечение. Назначена фототерапия УФБ-311 нм на фоне стандартной терапии согласно клиническим рекомендациям. УФБ-311 нм проводилась по методике четырёхразового облучения в неделю с начальной дозой излучения 0,1 Дж/см2.

Исход лечения. Через 1 месяц терапии наблюдался значительный регресс кожных проявлений (рис. 5): снижение интенсивности окраски, рассасывание лихенификации, отсутствие шелушения. Субъективно: зуд купирован. Индекс SCORAD уменьшился в 1,4 раза и составил 27 баллов, DLQI ― 9 баллов. На фоне проведённого комбинированного лечения с УФБ-311 нм состояние пациента значительно улучшилось.

 

Рис. 5. Пациент К., диагноз «Атопический дерматит», состояние кожи спустя 1 месяц УФБ-терапии 311 нм: a ― лица, шеи; b ― груди, верхних конечностей.

Fig. 5. Patient K., diagnosis "Atopic dermatitis", skin condition after 1 month of 311 nm UVB treatment: a ― skin condition of face, neck; b ― chest, upper extremities.

 

Обсуждение

Комбинированное применение аброцитиниба и УФБ-311 нм в нашем исследовании продемонстрировало более выраженную клиническую эффективность по сравнению с монотерапией УФБ-311 нм, что решает проблему упорного, тяжёлого течения атопического дерматита. Высокая клиническая эффективность аброцитиниба показана и в исследованиях He Q. (2024), Wan H. (2022), Deeks E.D. (2021). В соответствии с новой парадигмой клинической медицины, качество жизни является главной целью терапевтических мероприятий. В нашем исследовании применение аброцитиниба в первый месяц терапии в дозе 200 мг/сут и в дозе 100 мг во второй месяц терапии у пациентов с атопическим дерматитом выявило улучшение качества жизни пациентов, клиническую эффективность проводимой терапии и положительный долгосрочный прогноз заболевания.

Заключение

Таким образом, на примере серии клинических случаев показана высокая клиническая эффективность комбинированного применения аброцитиниба в лечении больных атопическим дерматитом. Аброцитиниб в дозировке 200 мг в комбинации с УФБ-311 нм в течение короткого времени показал более высокую клиническую эффективность, чем при стандартном лечении. Применение аброцитиниба в комбинированной терапии атопического дерматита значительно сокращает сроки лечения больных, однако необходимы дальнейшие исследования для оценки безопасности и эффективности препарата в терапии атопического дерматита.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке рукописи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: О.Ю. Олисова, Н.Г. Кочергин ― редактирование и внесение существенных правок в статью с целью повышения научной ценности клинического случая, разработка дизайна исследования; К.А. Мызина ― сбор и обработка клинического материала для описания клинического случая; А.Х. Абдулридха ― редактирование и внесение существенных правок, доработка исходного текста, описание клинического случая, разработка дизайна исследования, статистическая обработка результатов исследования, редактирование текста статьи.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Российский журнал кожных и венерических болезней», а также на передачу электронной копии подписанной формы информированного согласия сотрудникам редакции журнала.

Additional information

Funding source. This publication was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors' contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. O.Yu. Olisova, N.G. Kochergin ― editing and making significant edits to the article in order to increase the scientific value of the clinical case, development of research design; K.A. Myzina ― collection and processing of clinical material to describe the clinical case; A.H. Abdulridha ― editing and making significant edits to the article in order to increase the scientific value, revision of the source text, description of the clinical case, development of research design, statistical processing of research results, editing of the text of the article.

Consent for publication. The patients’ voluntarily signed an informed consent for the publication of personal medical information in anonymised form in the Russian Journal of Skin and Venereal Diseases, as well as for the transfer of an electronic copy of the signed informed consent form to the journal’s editorial staff.

作者简介

Olga Olisova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN 代码: 2500-7989

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

俄罗斯联邦, Moscow

Nikolay Kochergin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: nkocha@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7136-4053
SPIN 代码: 1403-3031

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

俄罗斯联邦, Moscow

Ali Hussein Abdulridha

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

编辑信件的主要联系方式.
Email: alsadiali901@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1156-1762
俄罗斯联邦, Moscow

Kristina Myzina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: Bashlakova_Kristina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9628-0523
俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件