Miramistin: from dermatovenerology to prevention of coronavirus infection. Literature review

Full Text

Актуальность

Впервые вспышка новой коронавирусной инфекции COVID-19 была зарегистрирована в городе Ухань (провинция Хубэй, Китайская Народная Республика) в ноябре 2019 г. Новая коронавирусная инфекция характеризовалась высокой контагиозностью, тяжёлым острым респираторным синдромом. 11.03.2020 Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в связи с глобальным распространением инфекции объявила COVID-19 пандемией [1]. Во многих странах был введён режим карантина. Согласно данным ВОЗ, на сентябрь 2020 г. в мире зарегистрировано 26,9 млн случаев заболевания COVID-19, число выздоровевших составило 17,9 млн человек, число летальных исходов – 880 тыс.

Семейство коронавирусов на сегодняшний день включает 40 видов РНК-содержащих вирусов, из них 7 поражают человека, вызывая зачастую поражение верхних дыхательных путей лёгкой и средней степени тяжести:

1. HCoV-229E – Alphacoronavirus (выявлен в середине 1960-х годов);
2. HCoV-NL63 – Alphacoronavirus (выявлен в Нидерландах в 2004 г.);
3. HCoV-OC43 – Betacoronavirus A (выявлен в 1967 г.);
4. HCoV-HKU1 – Betacoronavirus A (выявлен в Гонконге в 2005 г.);
5. SARS-CoV – Betacoronavirus B, возбудитель тяжёлого острого респираторного синдрома (первый случай заболевания зарегистрирован в 2002 г., с 2004 г. новых случаев не отмечалось);
6. MERS-CoV – Betacoronavirus C, возбудитель ближневосточного респираторного синдрома (вспышка на Аравийском полуострове произошла в 2015 г., до настоящего времени эпизодически возникают новые случаи);
7. SARS-CoV-2 – Betacoronavirus B (выявлен во второй половине 2019 г.).

11.02.2020 ВОЗ присвоила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом, – COVID-19 (Coronavirus disease 2019). 11.02.2020 Международный комитет по таксономии вирусов присвоил собственное название возбудителю инфекции COVID-19 – SARS-CoV-2 [2, 3].

В настоящее время основной источник инфекции – инфицированный человек. Пути передачи – воздушно-капельный и контактно-бытовой. Инкубационный период составляет в среднем около 1 нед (от 2 до 14 дней). Симптомами COVID-19 являются кашель, одышка, чувство сдавленности в грудной клетке, повышение температуры, общая слабость, боль в мышцах, нарушения обоняния, диарея, тошнота. Симптомы могут проявляться одиночно или сочетаться друг с другом. Учёные выделяют несколько клинических вариантов заболевания: острая респираторная вирусная инфекция лёгкого течения; пневмония без дыхательной недостаточности и с острой дыхательной недостаточностью; острый респираторный дистресс-синдром; сепсис; инфекционно-токсический шок. Что касается диагностики, то наиболее достоверен спе-цифический метод: выявление РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции. Лечение включает этиотропную и симптоматическую терапию. Профилактика – специфическая (вакцины) и неспецифическая, направленная на предотвращение распространения инфекции [3, 4].

Поскольку распространение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) приняло мировые масштабы и стало серьёзной проблемой как для здравоохранения, так и для экономики, вопросы профилактики и уменьшения темпов распространения инфекции становятся задачей номер один во всём мире.

Цель исследования – изучить данные литературы о возможности использования различных форм Мирамистина как средства профилактики, в частности коронавирусной инфекции.

В ходе нашей работы был проведён анализ научной литературы в следующих базах данных: Scopus, Web of Science, CyberLeninka.

Результаты

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) показала, что человечество недостаточно проинформировано о мерах профилактики и не готово соблюдать профилактические меры в повседневной жизни, т.е. система здравоохранения имеет недостатки в направлении профилактики, в связи с чем наблюдается ухудшение эпидемиологической обстановки в мире. Таким образом, возникает необходимость более детального изучения вопроса профилактики.

Неспецифическая профилактика представляет собой мероприятия, направленные на предотвращение распространения инфекции, и проводится в отношении источника инфекции (больной человек), механизма передачи возбудителя инфекции, а также потенциально восприимчивого контингента (защита лиц, находящихся и/или находившихся в контакте с больным человеком).

Стоит отметить, что один из методов профилактики – это ношение медицинской маски, поскольку основной путь передачи COVID-19 – воздушно-капельный. Весомая доля распространения инфекции реализуется за счёт контактно-бытового пути: через предметы, постоянно используемые в обиходе, которые могут быть контаминированы возбудителем. Именно поэтому не стоит пренебрегать гигиеной рук; важно соблюдать все правила профилактики инфекций и инфекционного контроля [3]. В сложившейся ситуации актуально использование кожных антисептиков, которые являются современными дезинфицирующими средствами, предназначенными для обработки рук, особенно востребованными в период пандемии коронавирусной инфекции [5–7].

Особый интерес в этой ситуации представляет Мирамистин – моночетвертичное аммониевое соединение миристамидопропилдиметилбензил аммония хлорид (Рег. № 91(146)1) с выраженным антимикробным и противовирусным действием. Для применения в медицинской практике в качестве антисептического средства индивидуальной профилактики венерических заболеваний разрешён Мирамистин 0,01% (Рег. № 91(146)2) [8]. Кроме этого, на нашей кафедре дерматовенерологии и косметологии Медицинской академии им. С.И. Георгиевского проведены научные исследования, в ходе которых были изучены особенности применения Мирамистина в форме мази и клея для лечения и профилактики пиодермитов и микозов, а на основании полученных данных защищена диссертационная работа [9–11].

В 2004 г. профессорами Ю.С. Кривошеиным и А.П. Рудько было запатентовано новое средство для инактивации коронавирусов – миристамидопропилдиметилбензиламмоний хлорида,ранее известное как эффективный антисептик с противогрибковым, антимикробным действием, эффективное против сложноустроенных вирусов ВИЧ, гриппа и герпеса, имеющих суперкапсидную оболочку [12–14]. Изобретение позволило расширить список показаний для использования препарата, в частности для лечения и профилактики коронавирусных заболеваний дыхательных путей (к которым также относится SARS) и гастроэнтеритов. Учёные провели определение минимальных подавляющих концентраций Мирамистина в отношении коронавируса человека ОС43 in vivo на мышах-сосунках. В ходе исследования было поставлено три серии опытов в четырёх концентрациях на 6 животных в каждой серии. Инфекционность вируса выражали в lgЛД⁵⁰ для мышей-сосунков. Анализ полученных данных показал, что Мирамистин в концентрации 0,0001% снижает инфекционную активность коронавируса человека почти в 2 раза, а в концентрации 0,005% и выше полностью его нейтрализует.

Изучено также влияние Мирамистина на гемагглютинирующую активность коронавируса ОС43, которою определяли путём постановки реакции гемагглютинации (РГА) с эритроцитами кур. К культуральной жидкости, содержащей коронавирус ОС43 с гемагглютинирующим титром не ниже 1:512, добавляли раствор Мирамистина в концентрациях от 0,000001 до 0,001%. Смесь инкубировали 30 мин, добавляли 25% эмбриональной сыворотки коров для нейтрализации препарата, выдерживали 10–20 мин и затем ставили РГА с куриными эритроцитами. Всего проведено четыре серии опытов в четырёх концентрациях по три опыта на каждую. Результаты опытов показывают, что Мирамистин начинает действовать на гемагглютинин коронавируса ОС43, обеспечивающий их адсорбцию на чувствительных клетках, в концентрациях более низких (0,000001%), чем на его инфекционные свойства (0,0001%).

Из приведённых примеров видно, что Мирамистин (миристамидопропилдиметилбензиламмоний хлорид) можно использовать в качестве средства инактивации коронавирусов.

Многочисленные исследования показывают, что ЛД50 Мирамистина оказалась в 2–3 раза выше, чем у катионных антисептиков из ряда бензалкония хлорида. При длительном (45 дней) накожном применении раствор препарата 0,05–2% не оказывал токсичного действия на организм животных, оно проявлялось только с повышением концентрации до 3–5%. В концентрациях до 0,5% включительно раствор препарата не оказывал раздражающего или аллергизирующего действия на кожу и слизистые оболочки [15].

Введение в мочевой пузырь, а также нанесение Мирамистина на кожу в виде 0,5% мази в течение 8–24 мес не привело ни у одного из животных к развитию опухолей, т.е. препарат не обладает канцерогенной активностью. В опытах также установлено отсутствие у него мутагенной активности.

В работах ряда авторов показано, что катионное поверхностно-активное соединение обладает выраженным трепонемоцидным, гонококкоцидным и трихомонадоцидным действием [16].

При анализе результатов многочисленных исследований установлено, что Мирамистин оказывает суббактериостатическое (1,56–12,5 мкг/мл), бактериостатическое (25–30 мкг/мл) и бактерицидное (≥ 100 мкг/мл) действие против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов [15]. Суббактериостатические концентрации препарата незначительно увеличивают каталазную и пероксидазную активность кишечной палочки, в то же время бактериостатические – резко, скачкообразно стимулируют активность обоих ферментов системы. Каталазная активность возрастает в 7 раз, а пероксидазная – в 5 раз по сравнению с контрольной группой [10, 17].

Мирамистин оказывает антимикробное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии: его минимальная значимая концентрация в отношении тест-культуры стафилококков составляли 0,0005–0,0001%. У катамина антимикробные свойства в отношении стафилококков составили 0,00025–0,0009%. Тест-культуры стрептококков также оказались более высокочувствительными к Мирамистину (0,001–0,002%.) по сравнению с катамином (0,0005–0,001%). Таким образом, Мирамистин обладает выраженными антимикробными свойствами против различных видов бактерий.

Изучение совместного влияния на микроорганизмы антибиотиков и Мирамистина показало, что последний оказывает синергидный эффект на различные группы антибиотиков, усиливая их антимикробное действие в 16–128 раз [18–20].

Лечебная эффективность мази с Мирамистином при экспериментальных микозах, вызванных Candida albicans и Trichophyton, оказалась достаточно высокой [21–24]. Наиболее активной является мазь на гидрофильной основе с 0,5% Мирамистина и 0,5% Трилона Б. К четвёртым суткам лечения в 2 раза уменьшилась площадь очага поражения; наблюдалось очищение центра очага от язв, эрозий, корок; обсеменённость тканей патогенными грибами с каждым последующим днём исследования уменьшалась на 1–2 порядка, и к 8-му дню лечения наступало клиническое выздоровление.

Перспективным направлением является изучение иммуноадъювантных свойств Мирамистина. Экспериментальные исследования выявили у препарата иммуномодулирующий эффект, заключающийся в стимуляции функциональной активности Т- и B-лимфоцитов [25].

Такой комплекс свойств выгодно отличает Мирамистин от всех остальных катионных антисептиков, применяемых в медицинской практике в нашей стране.

В период пандемии стало очевидно, что для всего мира экономически более выгодными являются профилактические мероприятия, чем разработка новых препаратов для лечения. Соблюдение правил профилактики позволит замедлить распространение инфекции, тем самым сократить количество случаев заболеваний [4, 26, 27].

Таким образом, в качестве антисептического средства с профилактической целью может быть использован Мирамистин, обладающий выраженным антимикробным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также возбудителей заболеваний, передающихся половым путём (гонококки, бледные трепонемы, трихомонады, хламидии). Препарат оказывает противомикозное действие на дерматофиты, аскомицеты, дрожжеподобные и другие патогенные грибы. Под действием антисептика устойчивость к антибиотикам бактерий и грибов снижается.

К Мирамистину высокочувствительны сложно-устроенные вирусы, имеющие суперкапсидную оболочку, т.е. вирусы гриппа, герпеса, коронавирусы, ВИЧ.

Препарат обладает иммуноадъювантным действием, усиливает местные защитные реакции вследствие модуляции клеточного и местного гуморального иммунного ответа. Не оказывает местнораздражающего и аллергизирующего действия, не обладает канцерогенными и мутагенными свойствами [28, 29].

About the authors

Galina A. Vintserskaya

V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Medical Academy n.a. S.I. Georgievsky

Author for correspondence.
Email: bulovich31@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6758-1311

MD, PhD, Docent, Department of Dermatology and Venereology and Cosmetology, Medical Academy n.a. S.I. Georgievsky

Russian Federation, Simferopol

O. A. Pritulo

V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Medical Academy n.a. S.I. Georgievsky

Email: bulovich31@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6515-1924
Russian Federation, Simferopol, Republic of Crimea, Russian Federation

Yu. V. Sherengovskaya

V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Medical Academy n.a. S.I. Georgievsky

Email: bulovich31@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9939-2387
Russian Federation, Simferopol, Republic of Crimea, Russian Federation

V. A. Babanin

V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Medical Academy n.a. S.I. Georgievsky

Email: bulovich31@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4248-187X
Russian Federation, Simferopol, Republic of Crimea, Russian Federation

M. Ya.N. Marakah

V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Medical Academy n.a. S.I. Georgievsky

Email: bulovich31@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5579-4413
Russian Federation, Simferopol, Republic of Crimea, Russian Federation

References

Supplementary files