Delayed inflammatory reaction of hyaluronic acid fillers against the background of flu-like illness

Full Text

Гиалуроновая кислота (ГК) является одним из основных компонентов внеклеточного матрикса дермы. Она может быть модифицирована с образованием высоковязкого геля, в котором молекулы ГК стабилизируются, т.е. сшиваются поперечно с помощью специализированных агентов, например бутандиолдиглицидиловым эфиром (butanediol diglycidyl ether, BDDE).

Таким образом, происходит образование трёхмерной сети, которая обеспечивает высокую степень устойчивости к природной ферментативной резорбции, что позволяет находиться наполнителю в тканях в течение долгого срока, обеспечивая коррекцию дефектов мягких тканей и улучшая контуры лица.

Эстетические процедуры с использованием таких наполнителей являются второй по популярности косметологической процедурой, и частота их применения неуклонно возрастает [1]. Этому способствует относительная простота применения филлеров в сочетании с быстротой достижения желаемого эстетического улучшения и его наглядностью. Несмотря на высокий профиль безопасности процедуры, в научных публикациях периодически сообщается о разных побочных эффектах той или иной степени тяжести [2–5].

Ранние побочные явления чаще всего включают в себя экхимозы, гематомы, эритему и посттравматическую отёчность и склонны исчезать в течение нескольких дней. Реакции гиперчувствительности в зависимости от времени их начала можно разделить на острые или замедленные [6].

Реакции гиперчувствительности I типа возникают в течение нескольких минут или часов после инъекции из-за иммунного ответа на кожный наполнитель, опосредованного иммуноглобулином E (IgE) [3]. Они могут проявляться в виде ангионевротического отёка или анафилактической реакции как после первоначального, так и многократного введения филлера [7, 8].

Реакции гиперчувствительности замедленного типа IV характеризуются изменением цвета (чаще всего в виде эритемы), возникновением уплотнения тканей, отёка и появлением болезненных подкожных узелков. Они опосредуются Т-лимфоцитами, а не антителами. Возникают через 48–72 ч после инъекции, но также могут проявляться через несколько недель и месяцев, сохраняясь продолжительное время [3, 9].

Несмотря на то, что этиология гиперчувствительности замедленного типа в отношении наполнителей ГК до конца не изучена, в число предполагаемых триггеров включают инфекции и травмы, активный синусит, некачественную продукцию, комбинацию различных филлеров в одном регионе, стоматологические процедуры, особенности наполнителя и его свойства, а также саму технику инъекции (например, объём филлера, повторное введение и внутримышечную имплантацию) [2, 10–13].

Согласно наблюдениям последних лет, отмечается, что различные филлеры на основе ГК связаны с разной частотой возникновения гиперчувствительности замедленного типа [14].

Подобные клинические случаи вызывают широкий интерес как у клиницистов, так и у производителей, обсуждаются на многих специализированных конференциях, а также в научной литературе. Тем не менее точные этиология и патогенез возникновения подобных реакций до сих пор не определены, так же как и тактика их терапии и профилактики.

Приводим случай клинического наблюдения отсроченной воспалительной реакции на филлеры на основе ГК на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ).

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка В., 53 года. Обратилась в отделение дерматологии и косметологии АО «Институт пластической хирургии и косметологии» (Москва) с жалобами на отёк, уплотнение, покраснение, боль в области обеих носослёзных борозд (преимущественно слева) после введения филлера ГК (рис. 1, а).

 

Рис. 1. Пациентка В., 53 года, диагноз: L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточнённая; T81.9 Осложнение процедуры неуточнённое. Отёк и эритема в области носослёзной борозды слева: а ― на момент обращения в клинику б ― ультразвуковое исследование кожи и мягких тканей в области левой носослёзной борозды. / Fig. 1. Patient B., 53 years old, diagnosis: L08.9 Local infection of the skin and subcutaneous tissue, unspecified; T81.9 Complication of procedure, unspecified Edema and erythema in the area of the nasolacrimal groove on the left: а ― at the time of going to the clinic; б ― ultrasound examination of the skin and soft tissues in the area of the left nasolacrimal groove.

 

Из анамнеза (со слов пациентки): 7 мес назад в область обеих носослёзных борозд с помощью иглы был введён 1 мл филлера ГК европейского производителя. Подобную процедуру проводили впервые. Аллергоанамнез не отягощен. После процедуры пациентка не отмечала каких-либо нежелательных явлений. Через 3 мес после процедуры пациентка перенесла ОРВИ, на фоне которой впервые отметила внезапное появление отёка, боли, покраснения и уплотнения в области носослёзных борозд, преимущественно слева. В связи с возникшим состоянием за врачебной помощью не обращалась, так как ей были назначены антибиотики широкого спектра действия по поводу респираторных осложнений после ОРВИ. На фоне проводимой терапии и улучшения общего состояния отмечалось разрешение негативной симптоматики в области введённого филлера. Через 3 мес после первого эпизода воспалительной реакции на фоне острого фарингита развился рецидив воспаления в области носослёзных борозд с аналогичной симптоматикой. Лечилась самостоятельно без применения антибиотиков. Купирование яркой симптоматики в области введения филлера на фоне общего выздоровления сопровождалось появлением локализованного уплотнения (слева) и изменением цвета эритемы на более тёмный. Спустя 1 мес данная симптоматика сохранялась, и пациентка обратилась в нашу клинику.

Объективно: на момент осмотра наблюдается безболезненный локализованный слабовыраженный отёк в проекции носослёзной борозды слева, где пальпаторно определяется участок уплотнения продолговатой формы, не спаянный с окружающими тканями, без флюктуации, размером 1×1,5 см. На кожных покровах в области воспаления отмечается эритема умеренной интенсивности. Область левой носослёзной борозды без изменений.

По данным ультразвукового исследования (УЗИ) в проекции носослёзных борозд наднадкостнично определяются анэхогенные включения препарата, характерные для препаратов на основе ГК по УЗ-картине, с признаками перифокального фиброза: справа 5,8×1,4 мм, слева 8,2×1,8 мм. УЗ-признаков отёчно-инфильтративных изменений тканей не выявлено (рис. 1, б).

Диагноз: L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточнённая. T81.9 Осложнение процедуры неуточнённое.

Лечение: антибиотик широкого спектра действия (амоксициллин + клавулановая кислота в дозе 875 мг / 125 мг 2 раза/сут, 10 дней). На 4-е сут продолжающейся антибиотикотерапии была произведена ферментная резорбция филлера гиалуронидазой с обеих сторон в разведении 3000 МЕ на 4 мл физиологического раствора техникой множественных вколов и широкой инфильтрацией (однократно).

Контрольное УЗИ по окончании лечения не обнаружило признаков воспаления и остаточных фрагментов филлера (рис. 2).

 

Рис. 2. Та же пациентка. Область носослёзной борозды слева через 3 нед. после окончания терапии. / Fig. 2. The same patient. The area of the nasolacrimal groove on the left 3 weeks after the end of therapy.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Воспалительные реакции с отсроченным началом ― редкий вид осложнений, который может возникнуть после инъекций филлеров ГК. Причина может иметь инфекционную или иммуноопосредованную природу, а к манифестации приводят такие, в частности, факторы, как гриппоподобные заболевания [3, 15–17]. Тем не менее чёткая зависимость от каких-либо факторов пока не определена.

Гиперчувствительность замедленного IV типа является наиболее вероятным объяснением наблюдаемых событий с поздним началом после введения филлеров ГК [17]. Этот редкий системный ответ инициируется Т-лимфоцитами и опосредуется CD4⁺-клетками. Реакция проявляется в виде стойкого отёка с чёткой локализацией в обработанной области, иногда сопровождается воспалительными узелками [3, 4, 18]. Гранулёма инородного тела может быть заподозрена у данной пациентки по характеру клинической картины ― длительно существующему плотному безболезненному участку, не флюктуирующему и не спаянному с окружающими тканями, что подтвердило УЗИ (перифокальные фиброзные изменения).

Согласно проведённому анализу литературы, ещё 10 лет назад описание подобных осложнений имело единичный характер. Но поскольку число инъекционных процедур в последние годы неуклонно растёт, ожидаемо возрастает и количество связанных с ними осложнений, оценка и систематизация которых представляет несомненный интерес для научного сообщества и практикующих врачей [19].

Гиперчувствительность замедленного типа может возникать в разные сроки ― от нескольких недель и месяцев до года и более. Её возникновение предсказать невозможно, и это может произойти как у пациентов, имевших опыт введения филлера, так и у первичных. Опубликовано несколько отчётов о случаях, в которых авторы пытались понять этиологию возникших осложнений [7, 10, 20–23]. Хотя побочные эффекты такого рода могут возникать при введении любого наполнителя ГК, некоторые авторы предполагают, что их частота может различаться для филлеров разных производителей [22].

Большинство наполнителей ГК традиционно характеризуются как неиммуногенные, биосовместимые и нетоксичные имплантаты, состоящие из гиалуроната натрия неживотного происхождения, поперечно сшитого 1,4-бутандиолдиглицидиловым эфиром [24, 25]. Однако технология сшивки различается у разных производителей. Основываясь на доклинических данных, некоторые авторы высказывают мнение, что не рекомендуется изменять молекулу ГК до такой степени, чтобы она не распознавалась иммунной системой как ГК и таким образом приводила к потенциальному возникновению реакции на инородное тело [26].

Тем не менее общепринятый предел степени модификации ГК до сих пор не определён. Дополнительные факторы, связанные с наполнителем, которые предположительно могут оказывать влияние на воспалительную активность, включают наличие разных примесей, получаемых в результате процессов сшивки и биоферментации, более высокую концентрацию ГК и характеристики частиц наполнителя (размер, поверхность и их заряд) [20, 25, 27]. Однако, поскольку производственные технологии остаются конфиденциальными, и компании-производители их не разглашают, можно только предполагать их влияние на возникновение осложнений, связанных с наполнителем [22].

Отсроченные осложнения особенно трудно диагностировать, потому что с момента последней процедуры часто проходит много времени, и дифференциальный диагноз может представлять трудности [28]. Ультразвуковая визуализация считается диагностическим золотым стандартом из-за способности определять точное расположение гранулём и остатков филлера по отношению к другим структурам, а также определять характер и плотность состава наполнителя [29–31]. Это представляется особенно важным, так как ограничением для максимально точной диагностики служит отказ пациентов от гистологического анализа для выявления макрофагов, многоядерных гигантских клеток, гистиоцитов и лимфоцитарных инфильтратов и, таким образом, подтверждения гранулематозной реакции на ГК.

Биопсию проводят крайне редко из-за желания пациентов минимально инвазивно провести диагностику.

Диагностика гранулём была предложена в литературе многими авторами. Большинство из них подчеркивают необходимость первоначального исключения флюктуации как симптома гнойного воспаления, при наличии которого требуется проведение вскрытия и дренирования содержимого с последующим культуральным исследованием [32, 33].

В настоящее время известны разные варианты терапии реакций гиперчувствительности замедленного типа [12, 34, 35], в частности антибиотикотерапия, внутриочаговые инъекции гиалуронидазы, пероральные кортикостероиды, однако до сих пор отсутствует единый общепризнанный поэтапный алгоритм лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поздний воспалительный ответ возникает в отсроченном временном периоде после инъекции ГК и проявляется в виде диффузного, плотного, эритематозного, нефлюктуирующего участка воспаления в областях, содержащих наполнитель. Как правило, общее состояние пациентов остаётся удовлетворительным.

Такие реакции могут возникать с любым наполнителем ГК, но их частота может варьировать в зависимости от разных факторов.

Своевременное выявление и правильное лечение позволяют успешно устранить воспалительную реакцию в течение нескольких дней. При отсутствии формирования гранулём подобные реакции могут разрешиться самостоятельно, особенно возникшие впервые, но в большинстве случаев требуется применение пероральных стероидов для быстрого, стойкого улучшения и снижения риска возникновения рецидива. Лечение гранулём, а также рецидивирование воспаления дополнительно требует проведения инъекций гиалуронидазы для их успешного разрешения и резорбции остатков филлера ГК.

Пациенты должны быть проинформированы обо всех возможных редких побочных явлениях перед началом лечения, а врачи должны уметь обеспечить быструю и правильную терапию в случае необходимости.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Е.В. Иконникова — концепция работы, набор пациентов, написание текста статьи, редактирование, оформление статьи для публикации; Л.С. Круглова, Н.Е. Мантурова — концепция работы, редактирование. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Согласие пациентов. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Российский журнал кожных и венерических болезней».

ADDITIONAL INFO

Funding source. This work was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. E.V. Ikonnikova — concept of study, recruitment of patients, writing the text of the article, editing, the design of the article for publication; L.S. Kruglova,
N.E. Manturova — concept of work, editing. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Patients permission. The patient voluntarily signed an informed consent to the publication of personal medical information in depersonalized form in the journal «Russian journal of skin and venereal diseases».

About the authors

Evgeniya V. Ikonnikova

Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs; Institute of Plastic Surgery and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: evikonnikova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-8813-9132
SPIN-code: 9210-8396

Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Russian Federation, 19, Marshala Timoshenko str., Moscow, 121359; Moscow

Nataliya E. Manturova

Institute of Plastic Surgery and Cosmetology; The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: manturovane@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4281-1947
SPIN-code: 5232-0412

Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 19, Marshala Timoshenko str., Moscow, 121359; Moscow

Larisa S. Kruglova

Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs; Institute of Plastic Surgery and Cosmetology

Email: kruglovals@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5044-5265
SPIN-code: 1107-4372

Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 19, Marshala Timoshenko str., Moscow, 121359; Moscow

References

Supplementary files