Etiology, clinical manifestations, and oral microbiota in oral lichen planus: A review of the scientific literature

Full Text

Введение

Красный плоский лишай (КПЛ) является хроническим заболеванием неизвестной этиологии, которое характеризуется воспалительным процессом в коже, слизистой оболочке полости рта, других слизистых оболочках [1], таких как пищевод [2], половые органы [3] и конъюнктива, а также в ногтевых пластинах [4]. Классические кожные проявления представляют собой зудящие полигональные красновато-розовые с сиреневато-фиолетовым оттенком мелкие папулы диаметром 2–5 мм с пупковидным вдавлением в центре [5]. У 1 из 3 пациентов наблюдается изолированное поражение слизистой оболочки полости рта, при этом наиболее часто поражаются дёсны, слизистая рта и языка [6].

Красный плоский лишай слизистой оболочки полости рта: взгляд сквозь призму научных исследований

Распространённость КПЛ слизистой оболочки полости рта в популяции невелика и варьирует в разных странах от 0,5 до 2%, поражает в большинстве случаев женщин среднего возраста (частота встречаемости примерно в 1,5–2 раза выше, чем у мужчин) [7]. Заболевание проявляется в виде красных воспалительных участков, вызывает дискомфорт или болезненность [8].

КПЛ слизистой оболочки полости рта может возникать в любом возрасте, чаще всего его отмечают у лиц старше 30 лет, преимущественно в возрастной группе 50–60 лет [9], при этом редко регистрируют у детей и подростков: распространённость в этой возрастной категории составляет менее 5% всех случаев [10].

Патогенез

Патогенез КПЛ слизистой оболочки полости рта крайне сложный и многофакторный, поэтому является одной из спорных тем в доказательной медицине, тем не менее в научной литературе имеется несколько теорий, объясняющих его развитие.

Некоторые учёные предполагают, что красный плоский лишай слизистой оболочки полости рта является аутоиммунным заболеванием. В этом контексте аномальная активация иммунного ответа Т-лимфоцитов происходит против собственных антигенов базального слоя эпителия слизистой оболочки рта. Это может быть вызвано воздействием как экзогенных, так и эндогенных антигенов.

Эндогенные антигены могут стать доступными для иммунной системы из-за травмы или взаимодействия с лекарствами, что может спровоцировать аутоиммунный ответ.

С другой стороны, экзогенные антигены, которые присутствуют на микробах, могут напоминать собственные антигены организма. Эти антигены могут быть ошибочно распознаны иммунной системой как чужеродные, что приводит к аутоиммунному ответу против собственных клеток организма.

В результате активации CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, взаимодействующих с антигенами, представленными на поверхности клеток базального слоя орального эпителия, происходит высвобождение цитокинов, в частности интерлейкинов и интерферона-гамма, вызывающих воспаление, апоптоз клеток эпителия и деградацию базальной мембраны [11]. Все эти процессы обусловливают появление характерных клинических признаков КПЛ слизистой оболочки полости рта, а именно сетчатых белых наслоений, эритемы и эрозий.

Матриксные металлопротеиназы (MMPs) также играют важную роль в деградации внеклеточного матрикса и развитии клинических проявлений [12].

Среди экзогенных триггерных факторов, связанных с развитием или обострением КПЛ слизистой оболочки полости рта, важно отметить стресс, травму, инфекционные заболевания, контакт с аллергенами, приём лекарственных препаратов, стоматологические материалы или ополаскиватели для полости рта [11, 13].

Имеются данные, свидетельствующие о том, что ключевую роль в развитии КПЛ слизистой оболочки полости рта играет генетическая предрасположенность. Некоторые исследования, используя эту теорию, указывают на связь между определёнными генетическими маркерами и повышенным риском развития заболевания. Определённые гаплотипы генов HLA (главного комплекса гистосовместимости человека) могут увеличивать предрасположенность к развитию КПЛ слизистой оболочки полости рта. Они кодируют молекулы, которые играют важную роль в представлении антигенов иммунным клеткам и активации иммунного ответа. Неадекватное функционирование этих молекул может привести к аутоиммунной атаке собственных тканей слизистой оболочки рта [14, 15].

Дополнительно стоит отметить, что наличие различных ортопедических конструкций в полости рта также повышает риск возникновения КПЛ, глосситов, лейкоплакии, хейлитов и других воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта [16].

Клинические формы и стадии болезни

КПЛ слизистой оболочки полости рта характеризуется многообразием клинических форм, включая типичную (ретикулярную), гиперкератотическую, экссудативно-гиперемическую, эрозивно-язвенную, буллёзную и атипичные формы [17].

Проявления заболевания могут варьировать от асимптомных белых кружевных узоров (сетки Уикхема) до болезненных эрозий и язв [18].

Клиническая картина поражений слизистой оболочки полости рта, вызванных КПЛ, разнообразна и отличается от КПЛ кожи симптоматикой и устойчивостью к медикаментозному лечению. Такие различия можно объяснить специфичностью структуры слизистой оболочки ротовой полости, индивидуальными особенностями физико-химических и биохимических процессов, ассоциированных с локальными инфекциями, разнообразными металлическими материалами пломб и протезов, свойствами слюны и процессами первичного расщепления пищевых продуктов [19]. Кроме того, поскольку существует риск злокачественной трансформации в плоскоклеточный рак, особенно при эрозивной форме КПЛ, в том числе при наличии факторов риска, таких как курение, употребление алкоголя, вирусное инфекционное заболевание (например, вирус гепатита C, HCV), необходим комплексный подход к диагностике и лечению за счёт изучения механизмов развития данного заболевания [9, 20].

При типичной форме на неизменённой слизистой оболочке полости рта образуются небольшие голубовато-перламутровые папулы, способные сливаться и образовывать характерную сеть разнообразных узоров (рис. 1).

 

Рис. 1. Типичная форма красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта.

Fig. 1. Typical form of oral lichen planus.

 

Очаги поражения чаще всего располагаются в дистальном отделе щёк по линии смыкания, папулы безболезненны и имеют шероховатую поверхность.

Экссудативно-гиперемическая форма проявляется отёком и гиперемией в области папул, возможно образование мелких эрозий или обширных эрозированных поверхностей, покрытых фиброзным налётом (рис. 2). Нарастание воспалительного процесса обусловливает соответствующую симптоматику, включающую зуд, жжение, кровоточивость, боль в области поражения слизистой полости рта, вследствие чего речь становится невнятной, появляется неприятный запах изо рта.

 

Рис. 2. Экссудативно-гиперемическая форма красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта.

Fig. 2. Exudative-hyperemic form oral lichen planus.

 

Эрозивно-язвенная форма сопровождается выраженными отёком и гиперемией, развитием эрозий, которые приводят к образованию язвенных поверхностей, окружённых папулами или следами сетки Уикхема (рис. 3).

 

Рис. 3. Эрозивно-язвенная форма красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта.

Fig. 3. Erosive-ulcerative form oral lichen planus.

 

Поражённые участки вызывают сильную болевую реакцию, а регионарные лимфатические узлы увеличиваются и становятся болезненными.

 

Рис. 4. Буллёзная форма красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта.

Fig. 4. Bullous form oral lichen planus.

 

Буллёзная форма характеризуется образованием субэпителиальных пузырей, которые могут лопаться, образуя ярко-красные эрозии. Десна приобретает ярко-красный цвет, становится болезненной и отличается повышенной кровоточивостью (рис. 4).

 

Рис. 5. Гиперкератотическая форма красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта.

Fig. 5. Hyperkeratotic form oral lichen planus.

 

Гиперкератотическая форма отличается наличием папул и бляшек гиперкератоза белого цвета (рис. 5). При атипичной форме поражение развивается на десне в области фронтальной группы зубов на верхней челюсти и слизистой оболочке верхней губы, проявляясь гиперемией с чёткими границами (рис. 6).

 

Рис. 6. Атипичная форма красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта.

Fig. 6. Atypical form oral lichen planus.

 

Все эти формы заболевания по-разному могут влиять на качество жизни пациентов, вызывая дискомфорт и боль, а также снижение настроения, повышенную беспокойность, раздражительность, нарушения концентрации внимания. Важность эффективного лечения и поддержки со стороны медицинского персонала неоспорима для восстановления качества жизни пациентов [21].

При КПЛ слизистой оболочки полости рта прослеживаются три стадии заболевания. На начальной стадии (от 6 месяцев до 1 года) пациенты часто испытывают повышенную чувствительность слизистой оболочки полости рта или слабовыраженные симптомы. В этот период стоматологи и дерматовенерологи при тщательном осмотре могут обнаружить изменения в виде эритемы или лейкоплакии, указывающие на возможное наличие заболевания и необходимость дополнительных диагностических обследований.

Дифференциальная диагностика в типичных ситуациях затруднений не представляет, однако встречаются и весьма сложные для диагностики случаи, такие как орофарингеальный кандидоз, лейкоплакия, оральная плоскоклеточная карцинома, оральная лихеноидная контактная реакция, аутоиммунные пузырные дерматозы, болезнь трансплантат-против-хозяина [22].

Для промежуточной стадии характерны поражения в виде бессимптомных или гиперемированных участков, не исключается развитие эрозивной формы. Стадия потемнения слизистой оболочки полости рта, известная как поствоспалительная гиперпигментация, может свидетельствовать о снижении активности заболевания.

Поздняя стадия наиболее агрессивная и отличается от промежуточной продолжительностью и степенью атрофии слизистых оболочек. Она может длиться многие годы и характеризуется атрофией слизистых оболочек языка и его границ, что придаёт им гладкий внешний вид. Десневые ткани могут становиться гладкими и стекловидными, что свидетельствует об уменьшении кератинизации. Если своевременно не заняться этой проблемой, то у больного может развиться пародонтит.

В целом стадии развития КПЛ включают начальную фазу короткой длительности, промежуточную фазу с более активными проявлениями заболевания и позднюю фазу, которая затягивается на многие годы и характеризуется атрофией и уменьшением активности заболевания. Хронические случаи могут привести к рубцеванию, истончению слизистой оболочки, уравниванию рельефа языка или гиперпигментации.

Тактика лечения поражений, вызванных КПЛ слизистой оболочки полости рта, предполагает применение многочисленных методов на основе традиционных форм, включая растворы, мази и кремы.

Микробиота полости рта: установление причинно-следственных связей

Учитывая триггерные эндогенные факторы и возможное влияние состояния микробиоты на течение заболевания и ответ на терапию, стоит более подробно остановиться на описании состава микробиоты полости рта и, в частности, микробиоты у пациентов, страдающих КПЛ слизистой оболочки полости рта. Так, ряд микроорганизмов, включая Helicobacter pylori, Mycoplasma salivarium, периодонтопатогенные бактерии, Candida albicans, вирусы папилломы человека, Эпштейна–Барр и гепатита C (hepatitis C virus, HCV), были предложены в качестве возможных факторов, связанных с развитием КПЛ слизистой оболочки полости рта. Однако вышеуказанные ассоциации либо были опровергнуты, либо остаются предметом научных дискуссий, поскольку имеются исследования, демонстрирующие противоречивые результаты, а механизмы, лежащие в основе этих ассоциаций, до сих пор не выяснены [23].

Биологическое обоснование связи между КПЛ слизистой оболочки полости рта и вирусом гепатита C всё ещё остаётся предметом научных дискуссий, однако можно предположить, что HCV может индуцировать возникновение КПЛ слизистой оболочки полости рта непосредственно через репликацию в заражённых клетках или косвенно путём активации иммунологических механизмов [24].

Будучи подверженной воздействию внешней среды, поверхность человеческого тела заселена бактериями, вирусами, грибами и другими видами микроорганизмов. Согласно современным представлениям, микробиом включает в себя единый микробно-тканевый комплекс. В то время как термин «микробиота» относится ко всем живым микроорганизмам в определённой среде, то понятие «микробиом» включает в себя микробиоту и её генетический материал. Микробиота человека играет важную роль в поддержании здоровья человека. Взаимодействуя с клетками и иммунной системой, микробиота выполняет множество функций: борется с вредными микроорганизмами, помогает перевариванию пищи, производит необходимые витамины, аминокислоты и короткоцепочечные жирные кислоты, обеспечивая нормальную работу организма [25].

Изучение микробиоты набирает всё большую популярность среди различных специалистов в области медицины, однако из-за динамичности и огромного разнообразия микроорганизмов, а также множества факторов, таких как возраст, образ жизни и состояние здоровья, представляет существенные трудности [26]. Современные пути изучения микробиоты включают традиционные культуральные, молекулярно-генетические (например, секвенирование 16S рРНК) методы, метагеномный анализ и метатранскриптомику. Функциональная микробиомика ― активно развивающаяся в последние годы область медицины ― изучает функции и метаболические пути микроорганизмов с помощью метаболомики и протеомики. Такие комплексные подходы позволяют определить состав и разнообразие микробиоты и глубже понять механизмы взаимодействия микробиоты и человеческого организма, а также их влияние на здоровье и развитие заболеваний [27].

Использование вышеупомянутых комплексных подходов в изучении микробиоты открывает новые перспективы в понимании механизмов, лежащих в основе заболеваний, связанных с дисбиозом, и разработке новых терапевтических стратегий. Основываясь на глубоком понимании роли микробиоты в здоровье и болезни, будущие исследования могут способствовать созданию индивидуализированных лечебных подходов и улучшению качества жизни пациентов [28].

Дисбиоз, или нарушение баланса микробиоты, может возникнуть из-за различных факторов, что приводит к снижению функциональной активности микробиоты и, соответственно, подверженности организма инфекциям. Исследования связывают дисбиоз с метаболическими нарушениями, сердечно-сосудистыми заболеваниями, нейродегенеративными расстройствами и онкологическими процессами, а хроническое воспаление выступает общим знаменателем. Дисбиоз способствует хроническому воспалению и увеличению провоспалительных цитокинов, что приводит к нейровоспалению, деградации нейрональных структур и влиянию на ось кишечник–мозг. В результате развиваются нейродегенеративные расстройства и опухолевые процессы. Восстановление равновесия микробиоты может быть достигнуто с помощью изменения образа жизни, диеты, пробиотической терапии и других подходов [29].

Полость рта является местом обитания разнообразных микроорганизмов, включая бактерии, грибы, вирусы и археи. Нормальная микробиота полости рта играет важную роль в поддержании гомеостаза и здоровья, формируя защитный барьер против патогенных микроорганизмов и регулируя иммунный ответ. Однако дисбаланс микробиоты может привести к развитию различных заболеваний, таких как кариес, пародонтит и гингивит. Исследование микробиоты полости рта имеет важное значение для понимания взаимодействия между микроорганизмами и их связи с системными заболеваниями [30].

В исследовании M.M. Bornstein и соавт. [31] выполнена оценка колонизации бактерий слизистой оболочки полости рта у пациентов с бессимптомным КПЛ слизистой оболочки полости рта и выявлены достоверно значимые различия в составе бактериальной колонии с группой здоровых пациентов.

В ходе сравнительного анализа P. Sudhakara и соавт. [32] обнаружены статистические значимые различия в количестве бактериальных видов. Во-первых, при анализе проб от пациентов с КПЛ исследователи выявили значительно большее количество Bacteroides ureolyticus, Dialister species, Staphylococcus haemolyticus и Streptococcus agalactiae в поражённых участках по сравнению со здоровыми участками. Во-вторых, при сравнении проб из поражённых участков у пациентов с КПЛ слизистой оболочки полости рта обнаружено достоверное преобладание родов Capnocytophaga sputigena, Eikenella corrodens, Lactobacillus crispatus, Mobiluncus curtisii, Neisseria mucosa, Prevotella bivia, Prevotella intermedia и Streptococcus agalactiae, чем в аналогичных пробах контрольной группы. Данное исследование восполняет важный пробел в нашем понимании патогенеза КПЛ слизистой оболочки полости рта и позволяет выявить возможные связи между бактериальной колонизацией и развитием заболевания.

В исследовании A. Seckin Ertugrul и соавт. [33] изучалась распространённость периодонтопатогенных микроорганизмов, таких как Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Tannerella forsythia и Treponema denticola, среди пациентов с КПЛ слизистой оболочки полости рта. Полученные результаты анализа авторы сравнивали с показателями здоровых пациентов. Результаты исследования свидетельствуют о том, что количество вышеупомянутых микроорганизмов в субгингивальных биоплёнках было статистически достоверно выше у пациентов с КПЛ слизистой оболочки полости рта и пародонтитом, чем у тех, кто страдал только пародонтитом. Эти выводы также подчёркивают связь между периодонтопатогенными микроорганизмами и КПЛ слизистой оболочки полости рта.

В недавнем исследовании, проведённом F.Y. Yu и соавт. [34], состав слюнного микробиома пациентов с КПЛ слизистой оболочки полости рта сравнивался с таковым у пациентов с рецидивирующими афтозными язвами и здорового контроля. Выяснилось, что микробиом пациентов с эрозивной формой заболевания существенно отличался от микробиома пациентов с рецидивирующими афтозными язвами. Изменения микробиома могут быть связаны с основным патологическим процессом, а не с наличием клинических язвенно-эрозивных поражений. Кроме того, исследование выявило значительные отличия в доле различных бактерий у пациентов с КПЛ слизистой оболочки полости рта в сравнении с результатами ранее опубликованных исследований.

Исследования в области микробиоты полости рта и иммунной системы указывают на возможное взаимодействие этих компонентов в патогенезе КПЛ слизистой оболочки полости рта, однако точные механизмы этого процесса всё ещё представляются неясными, и причинно-следственная связь между микроорганизмами и развитием заболевания не установлена. В рамках данного контекста стоит отметить, что состав и степень разнообразия микробиома полости рта могут варьировать среди пациентов с КПЛ. В связи с этим дисбаланс микробиоты полости рта, или дисбиоз, может оказывать влияние на инициацию или поддержание иммунного ответа при данном заболевании [23, 34, 35].

Заключение

Ввиду многообразия клинических проявлений поражения слизистой рта, вызванных КПЛ слизистой оболочки полости рта, уникальности физико-химических и биологических процессов в полости рта и полиэтиологичности заболевания комплексный подход к диагностике и лечению данного заболевания является необходимым. Исследование механизмов развития заболевания и взаимосвязи с микробиотой полости рта путём современной молекулярной диагностики и иммуномодуляторов также поможет в создании более эффективных лечебных подходов к уменьшению клинических проявлений, улучшению качества жизни пациентов и снижению риска развития рака, ассоциированного с КПЛ слизистой оболочки полости рта. Тем не менее стоит учесть потенциальные трудности (изучение микробиоты, установление причинно-следственных связей) в ходе исследования патогенеза КПЛ слизистой оболочки полости рта и взаимосвязи с её микробиотой.

Для разработки персонализированных подходов к лечению, улучшению исходов терапии и повышению качества жизни пациентов, страдающих КПЛ слизистой оболочки полости рта, целесообразно провести перспективные исследования, посвящённые изучению вклада микробиоты в развитие данного заболевания.

Дополнительно

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы). Наибольший вклад распределён следующим образом: Н.П. Теплюк, М.А. Степанов ― концепция исследования, внесение в рукопись существенных правок с целью повышения научной ценности; Б.Ш. Дамдинова, П.И. Лазарева ― сбор и анализ литературных источников, подготовка и написание текста.

Согласие пациента. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Российский журнал кожных и венерических болезней».

Additional information

Funding source. This work was not supported by any external sources of funding.

Competing interest. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. N.P. Teplyk, M.A. Stepanov ― research concept, making significant edits to the manuscript in order to increase the scientific value of the article; B.Sh. Damdinova, P.I. Lazareva ― collection and analysis of literature sources.

Patients permission. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Natalia Pavlovna Teplyuk

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: teplyukn@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5800-4800
SPIN-code: 8013-3256

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 8/2 Trubetskaya street, 119992 Moscow

Mikhail A. Stepanov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: Doctor.stepanov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1872-9487
SPIN-code: 6524-5665

MD , Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, 8/2 Trubetskaya street, 119992 Moscow

Baira Sh. Damdinova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: baira_d@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4162-2928
Russian Federation, 8/2 Trubetskaya street, 119992 Moscow

Polina I. Lazareva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: p.lazareva2305@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7411-763X
SPIN-code: 4599-7569
Russian Federation, 8/2 Trubetskaya street, 119992 Moscow

References

Supplementary files