The effectiveness of photodynamic therapy using a nanocapsulated oligopeptide of 5-aminolevulinic acid in the complex treatment of the genital lichen sclerosus: A case report

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Склероатрофический лихен является одной из клинических разновидностей ограниченной склеродермии и представляет собой хроническое аутоиммунное мультифакториальное заболевание с прогрессирующим поражением соединительной ткани [1–3]. Распространённость заболевания колеблется от 0,1 до 1,7%, при этом склероатрофический лихен у женщин встречается чаще, чем у мужчин (в соотношении 3:1) [4]. Установлено, что частота встречаемости склероатрофического лихена вульвы в практике гинекологов составляет до 1,7%, при этом заболеваемость склероатрофическим лихеном вульвы составляет 14,6 случаев на 100 000 женщин в год [5].

Аногенитальный склероатрофический лихен может длительное время протекать бессимптомно, и пациенты не обращаются к врачам, в связи с чем данные о распространённости поражений гениталий могут быть существенно занижены. Генитальный склероатрофический лихен может манифестировать в любом возрасте, однако пик заболеваемости у детей приходится на препубертатный возраст, а у женщин ― на пре- и постклимактерический период [6].

В настоящее время этиология и патогенез склероатрофического лихена продолжают интенсивно изучаться, и на сегодняшний день достоверно известно, что дерматоз имеет полигенный характер наследования и фенотипическую мультифакториальность в реализации процесса [7]. Имеются данные о взаимосвязи развития склероатрофического лихена как варианта ограниченной склеродермии с бактериальными и вирусными возбудителями, такими как Borrelia burgdorferi, вирус папилломы человека, вирус гепатита С и вирус Эпштейна–Барр [1, 6].

До сих пор широко дискутируется вопрос о роли наследственности в развитии склероатрофического лихена. Согласно современным литературным данным, семейная предрасположенность в развитии склероатрофического лихена вульварной локализации наблюдается в 8,7% случаев [3, 4]. Прослеживается также уверенная связь между развитием склероатрофического лихена и наличием ряда аутоиммунных заболеваний, в частности тиреоидита, витилиго, очаговой алопеции, аутоиммунного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, билиарного цирроза печени, B₁₂-дефицитной анемии, системной красной волчанки, рассеянного склероза, которые наиболее часто описаны в ассоциации с генитальным склероатрофическим лихеном [8].

Клинические проявления склероатрофического лихена аногенитальной области отличаются в начальной и поздней стадиях заболевания [9]. Так, в начале дебюта высыпания визуализируются в виде эритемы розового цвета и не сопровождаются субъективными ощущениями; на более поздних стадиях развивается атрофия и отмечается прогрессирующее склерозирование тканей. Поражения склероатрофического лихена у женщин имеет ряд типичных топографических признаков, которые описывались нами ранее. По нашим данным, в 68,6% случаев поражаются ткани вульвы, в 21,6% случаев наблюдается сочетанное поражение тканей вульвы и перианальной области, в 9,8% ― изолированное поражение перианальной области. Поражение кожи зоны лобка отмечается в 65,2% случаев, малых половых губ ― в 91,3%, больших половых губ ― в 84,8%, клитора ― в 71,4%, наружного отверстия мочеиспускательного канала ― в 71,4%, входа во влагалище ― в 86,8%, тканей промежности ― в 76,1%, перианальной области ― в 47% [1, 4].

Следует отметить, что у женщин прогрессирование склероатрофических процессов в аногенитальной области приводит к потере структуры вульвы и даже её редукции. Вульва легко травмируется, складки половых губ уплощаются и сглаживаются. Ожидаемым осложнением является распространение очагов склероза по ходу мочеиспускательного канала, что может привести к стенозу уретры и острой задержке мочи [10].

Подтверждение диагноза склероатрофического лихена в большинстве случаев базируется на основании данных типичной клинической картины, однако при обнаружении эрозивных элементов, усиленного гиперкератоза на поверхности высыпаний, а также в отсутствие ответа на первичное местное лечение рекомендована биопсия участка с целью исключения злокачественной ульцерации [11]. Предпочтительным методом взятия материала на патоморфологическое исследование является панч-биопсия (3 мм, 4 мм) [12, 13].

Лечение больных склероатрофическим лихеном аногенитальной локализации вызывает большие трудности, прежде всего ввиду локализации процесса и ошибочной диагностики, что приводит к быстрому прогрессированию и распространению процесса. Согласно стандартам оказания медицинской помощи (клинические рекомендации по дерматовенерологии Российского общества дерматовенерологов и косметологов, 2020), лечение ограниченной склеродермии, клиническим вариантом которой является склероатрофический лихен, должно быть многокурсовым и комплексным, с обязательным использованием антибиотиков пенициллинового ряда, препаратов на основе гиалуронидазы, а также препаратов, улучшающих микроциркуляцию, иммунорегуляторов, витаминов, ферментов, физиотерапевтических методов [14, 15]. Согласно европейским клиническим рекомендациям, для лечения склероатрофического лихена гениталий существуют местные и системные методы терапии. Так, к первой линии местной терапии относятся топические стероиды высокого класса активности (клобетазола пропионат), ко второй линии ― топические ингибиторы кальциневрина. Среди препаратов первой линии системной терапии рассматриваются системные ретиноиды (ацитретин, изотретионин) и иммуносупрессоры (метотрексат, циклоспорин); табл. 1 [11].

 

Таблица 1. Основные методы терапии склероатрофического лихена аногенитальной области [11]

Table 1. The main lines of therapy for anogenital lichen sclerosus et atrophicus [11]

Лечение	Кратность применения / Дозировка	Ожидаемые побочные эффекты
Местное лечение
Первая линия: топические стероиды высокого класса (клобетазола пропионат)	1-й месяц: 1 раз/день 2-й месяц: через день 3-й месяц: 2 раза/нед 0,5 FTU. Предпочтительная форма лекарственного средства ― крем	Локальные побочные явления: атрофия кожи, стрии, телеангиэктазии, фолликулит, гипопигментация, местные инфекции (дерматомикозы). Системные побочные явления (очень редко): глаукома, гипертензия, гипергликемия, супрессия гипоталамо-гипофизарной системы (развитие синдрома Кушинга)
Вторая линия: топические ингибиторы кальциневрина (крем пимекролимус 0,1%, мазь такролимус 0,03 или 0,1%)	0,5 FTU 2 раза/день (до 6 месяцев), поддерживающая доза ― 0,5 FTU 2 раза/нед
Системное лечение
Ретиноиды	Ацитретин по 20–30 мг 1 раз/день Изотретионин по 0,5–1,0 мг/кг 1 раз/день	Локальные побочные явления: эритема, ожог (в первые дни аппликации), фолликулит, реактивация вируса простого герпеса, вируса папилломы человека. Системные побочные явления: лимфома кожи (?), беспигментная меланома кожи (?) Противопоказания: беременность, кормление грудью, возраст до 2 лет, рак кожи. Пимекролимус переносится лучше, чем такролимус. Тератогенное действие. Контроль печёночных ферментов в течение лечения. Эффективны при рефрактерных видах лихена. Мало данных (малая база пациентов)
Иммуносупрессоры	Метотрексат: 10–15 мг/нед; циклоспорин: 3–4 мг/кг, 3 мес

 

Учитывая сложность выбора эффективного метода терапии склероатрофического лихена вульвовагинальной локализации, мы разработали метод терапии, включающий применение фотодинамической терапии с источником света длиной волны 633 нм (красный свет) и инновационным комплексным фотосенсибилизатором ― стабилизированным хлоридом 2% 5-АЛА с нанокапсулированными олигопептидами.

Метод фотодинамической терапии продемонстрировал положительный клинический результат при использовании в качестве терапии различных гинекологических заболеваний, таких как цервикальная и вульварная интраэпителиальная неоплазия, новообразования яичников и эндометриоз [16]. Впервые о применении 5-аминолевулиновой кислоты при фотодинамической терапии в качестве альтернативного неинвазивного лечения склероатрофического лихена вульвы сообщалось в 1999 году, однако метод не получил масштабного внедрения в клиническую практику [17].

Особенностью современного фотосенсибилизатора является комплекс основного действующего вещества (cтабилизированного хлорида 2% 5-аминолевулиновой кислоты с олигопептидами-10) в форме термоактивного геля. Фотосенсибилизатор является индуктором синтеза эндогенного протопорфирина IX. Возбуждение протопорфирина IX приводит к последующей продукции реактивного (синглетного) кислорода, который обладает такими лечебными эффектами, как стимуляция собственной антиоксидантной системы, ускорение реакций обмена и процессов регенерации в тканях, повышение эффективности клеточного дыхания и контроля уровня гипоксии [18]. Экспозиция активного геля фотосенсибилизатора и последующее воздействие светом комфортны для пациента, сопровождаются ощущением тепла и абсолютно безболезненны. Особенностью данного комплекса является наличие в его составе 10 олигопептидов в концентрации 250 ррm, которые стимулируют синтез здоровых клеток, восстанавливают поражённые органы/ткани за счёт нормализации работы на клеточном уровне (продление жизни клеток на 30–40%). Кроме того, состав обогащён комплексом антиоксидантов, фитокомпонентов, витаминами и компонентами для увлажнения (рис. 1).

 

Рис. 1. Состав комплексного фотосенсибилизатора 5-ALA в форме геля.

 

Красный свет длиной волны 630–700 нм, используемый нами для лечения атрофических процессов в коже, способен проникать вглубь на 6 мм и стимулировать клеточный метаболизм, активировать ферменты, увеличивать выработку аденозинтрифосфата, коллагена I и III типа и кровоток в участках воздействия, что направлено на патогенетические механизмы восстановления коллагена и эластина в поражённых тканях. Под воздействием фотонов красного спектра происходят ускорение биохимических процессов на клеточном уровне, активация синтеза коллагена и эластина, активизация местной микроциркуляции тканей, запуск антиоксидантных процессов, нормализация тонуса гладкой мускулатуры в дерме [19].

Процедура фотодинамической фотопорации с использованием 5-аминолевулиновой кислоты заключается в аппликации геля на участок поражённой кожи с экспозицией на 30 минут. Далее производится облучение красным светом с однократной коррелируемой дозой облучения 100–120 Дж/см² в течение 30 минут, общим количеством сеансов 10–12. Однако вследствие редкого использования данного метода терапии в рамках лечения склероатрофического лихена гениталий фотодинамическая терапия нуждается в структурированной стандартизации протокола применения [20, 21].

Процедура фотодинамической терапии с использованием длины волны 630 нм и фотосенсибилизатором 5-АЛА с нанокапсулированными олигопептидами отличается комфортностью проведения и безболезненностью, не имеет побочных эффектов, что способствует высокой приверженности пациентов к методу лечения.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

О пациенте

Больная А., 19 лет, обратилась в Клинику кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова Первого МГМУ имени И.М. Сеченова с жалобами на высыпания на коже аногенитальной области, сопровождающиеся чувством выраженной болезненности, стянутости, сухости и зуда кожи в области наружных половых органов.

Анамнез заболевания. Считает себя больной с раннего детства, когда на коже половых губ проявились первые высыпания в виде небольших белых пятен (со слов родителей). К врачу не обращалась в течение 15 лет, самостоятельного лечения не проводилось. В 2022 году в рамках диспансерного контроля обратилась к врачу-гинекологу, где впервые был поставлен диагноз «Склероатрофический лихен вульвы» и рекомендована консультация врача-дерматовенеролога. Пациентка обратилась в Университетскую клиническую больницу № 2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и была госпитализирована для лечения в стационаре.

Объективный статус. Состояние больной удовлетворительное. Лимфатические узлы не увеличены. Отёков нет. Суставы не изменены. Грудная клетка симметрично участвует в акте дыхания. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений 16 в минуту. Относительная и абсолютная границы сердца в пределах нормы. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Артериальное давление 110/80 мм рт.ст. Пульс 75 ударов в минуту. Язык не обложен, глотание свободное. Живот правильной формы, мягкий, безболезненный при пальпации. Стул обычной консистенции, 1–2 раза в сутки. Область почек визуально не изменена. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Имеются явления дизурии. Больная контактна, ориентирована во времени и пространстве. Патологических сухожильных рефлексов нет.

Status localis (при поступлении в стационар). Кожный процесс носит распространённый хронический подостровоспалительный характер, представлен высыпаниями в вульвовагинальной области в виде участка выраженной атрофии серо-белого цвета в зоне малых половых губ и клитора и атрофическими пятнами цвета «слоновой кости», неправильных очертаний, плотноватой консистенции. Высыпания локализуются в преддверии влагалища, которое значительно сужено; наблюдается частичная потеря анатомической структуры малых половых губ; кожа вокруг анального отверстия не поражена. Отмечается выраженная болезненность в местах высыпаний при осмотре. Кожа вне очагов поражения бледная, высыпаний нет, отмечается повышенная влажность. Тургор и эластичность тканей соответствуют возрасту. Волосы не изменены. Ногтевые пластинки кистей и стоп не изменены. Лимфатические узлы не увеличены.

Кожный счёт по модифицированной шкале Роднана 22 балла, III степень тяжести процесса, индекс активности 3 балла, индекс степени поражения и атрофии половых органов 15 баллов (рис. 2).

 

Рис. 2. Пациентка Н., 19 лет, диагноз «Склероатрофический лихен гениталий», состояние при первичном поступлении в стационар (июль, 2022): наблюдается выраженный склероз, сужение преддверия влагалища, частичная редукция малых половых губ.

 

Результаты лабораторных исследований

Анализ крови общий: гемоглобин 110 г/л, эритроциты 4,24×10¹²/л, лейкоциты 3,9×10⁹/л, тромбоциты 250×10⁹/л, гематокрит 400 л/л, гранулоциты 54,6%, лимфоциты 34,6%, моноциты 5,6%, скорость оседания эритроцитов 2 мм/ч.

Биохимический анализ крови: общий билирубин 9,8 мкмоль/л, билирубин прямой 2,0 мкмоль/л, общий холестерин 7,4 ммоль/л, общий белок 73 г/л, альбумин 45 г/л, аланинаминотрансфераза 23 Ед/л, аспартатаминотрасфераза 24 Ед/л.

Ревмопробы: антистрептолизин О 600 в 1 мл, С-реактивный белок отрицательный, ревматоидный фактор отрицательный.

Анализ мочи общий: реакция кислая, относительная плотность 1,020, белок ― нет, глюкоза ― нет, кетоновые тела ― нет, билирубин ― нет, уробилиноиды ― нет, эпителий ― нет, лейкоциты ― единичные, эритроциты ― нет.

Анализы на гепатиты В и С, вирус иммунодефицита человека, сифилис ― отрицательные.

Антитела к боррелиям IgG, IgM ― отрицательные; антитела к Scl-70 ― отрицательные, антицентромерные антитела ― отрицательные.

Полимеразная цепная реакция. Диагностика инфекций, передающихся половым путём (диагностика отделяемого уретры) ― нормоценоз, без патологии.

Консультация гинеколога: выраженные склероатрофические изменения наружных половых органов, диспареуния.

Консультация уролога: жалобы на подтекание мочи; при осмотре отмечаются склерозирование наружного отверстия уретры, болезненность.

Заключение: «Склероатрофический лихен, начальные признаки урогенитального синдрома».

Учитывая данные анамнеза, клинической картины и результаты лабораторного обследования, нами поставлен диагноз: «Склероатрофический лихен аногенитальной локализации, начальные признаки урогенитального синдрома. Кожный счёт по Роднану 22 балла, III степень тяжести процесса, индекс активности 3 балла, индекс степени поражения и атрофии половых органов 15 баллов».

Лечение и исходы

В клинике пациентке было проведено 3 курса комплексной терапии согласно клиническим рекомендациям по дерматовенерологии (РОДВК, 2020). Комплексная терапия каждого курса включала инъекции бензилпенициллина натриевой соли в дозе 500 000 ЕД 4 раза в сутки внутримышечно, в течение 10 дней (курсовая доза 20 млн ЕД); Трентал в дозе 100 мг по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 1 месяца; Лонгидазу по 3000 МЕ на 2 мл физраствора внутримышечно, № 5.

Наружная терапия заключалась в ежедневных процедурах фотодинамической терапии с использованием комплексного фотосенсибилизатора 5-АЛА с олигопептидами, диапазоном излучения 633 нм (красный спектр световой волны), мощностью излучения 40–70 мВт/см² (однократная доза составляла 100 Дж/см²), длительностью воздействия 30 минут. Общее количество сеансов фотодинамической терапии составило 15 процедур на курс лечения.

После 3-го курса комплексной терапии отмечалась выраженная положительная динамика в вульвовагинальной зоне, что выражалось снижением болезненности, чувства стянутости, сужения тканей преддверия влагалища, плотности очагов, редукции участков атрофии в области вульвы и малых половых губ. Кроме того, нами отмечены выраженные клинические изменения в морфологической структуре тканей, а именно оживление цвета: они приобрели розовую окраску и влажность, близкую к физиологической норме. Появились эластичность тканей преддверия влагалища и анатомические контуры малых половых губ и зоны клитора (рис. 3, 4).

 

Рис. 3. Второй курс комплексной терапии (ноябрь, 2022): наблюдается частичное смягчение очагов высыпаний на коже больших половых губ, а также репигментация в зоне входа во влагалище.

 

Рис. 4. Третье поступление в стационар (апрель, 2023): наблюдается полная репигментация склерозированных очагов в области вульвы, а также их пальпаторное смягчение.

 

Кожный счёт по Роднану составил 11 баллов: симптомы ― 7 баллов, оценка локального статуса ― 0 баллов, оценка архитектурных изменений ― 4 балла. Появления новых очагов не отмечалось. Больная получила 3 курса комплексной терапии с интервалом 1,5 месяца. Пациентка находится на диспансерном учёте, планируется дальнейшее проведение курсов терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В XIX–XX веке случаи склероатрофического лихена в клинической классификации относились к редким клиническим вариантам ограниченной склеродермии, так как встречались нечасто. Однако в последние десятилетия отмечается значительный рост числа случаев заболевания склероатрофическим лихеном с поражением аногенитальной зоны, при этом пациенты часто наблюдаются у гинекологов, урологов, а также косметологов-эстетистов, которые не расценивают процесс как вариант ограниченной склеродермии, что приводит к ошибочной тактике лечения.

Ранняя диагностика склероатрофического лихена аногенитальной локализации и проведение многокурсовой комплексной терапии способствуют профилактике рисков развития генитоуринального синдрома и прогрессирования склероза тканей. Фотодинамическая терапия с использованием нанокапсулированного олигопептида в виде 5-аминолевулиновой кислоты в данном клиническом случае продемонстрировала высокую эффективность в рамках комплексной терапии склероатрофического лихена гениталий, что позволяет рассматривать данную методику в качестве как основной линии терапии, так и перспективы внедрения в актуальные клинические рекомендации по ведению пациентов с установленным диагнозом склероатрофического лихена аногенитальной области.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Е.С. Снарская ― редактирование и внесение существенных правок в статью с целью повышения научной ценности клинического случая; Л.М. Шнахова ― редактирование и внесение существенных правок в статью с целью повышения научной ценности статьи; Л.Ф. Шамилова ― написание рукописи.

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Российский журнал кожных и венерических болезней».

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. E.S. Snarskaya ― editing and making significant edits to the article in order to increase the scientific value of the clinical case; L.M. Shnakhova ― editing and making significant edits to the article in order to increase the scientific value of the clinical case; L.F. Shamilova ― writing the manuscript of a clinical case.

Patients permission. The patient voluntarily signed an informed consent to the publication of personal medical information in depersonalized form in the journal “Russian journal of skin and venereal diseases”.

About the authors

Elena S. Snarskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: snarskaya-dok@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7968-7663
SPIN-code: 3785-7859

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 8/2 Trubetskaya street, 119992 Moscow

Lidiya M. Shnakhova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: shnakhova_l_m@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-3000-0987
SPIN-code: 5549-5823

Assistant Lecturer

Russian Federation, 8/2 Trubetskaya street, 119992 Moscow

Lyaman F. Shamilova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: lyaman.doc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7271-3910
SPIN-code: 7358-7561

Graduate Student

Russian Federation, 8/2 Trubetskaya street, 119992 Moscow

References

Supplementary files