Effect of psoriasis on cardiovascular risk

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Согласно современным данным, псориаз является иммунозависимым дерматозом мультифакториальной природы, поражающим кожные покровы, и связан с развитием и ухудшением течения заболеваний других органов и систем, в частности опорно-двигательного аппарата и сердечно-сосудистой системы [1]. По своей распространённости, которая сильно варьирует в зависимости от географического района, псориаз, по разным оценкам, затрагивает от 1 до 3% мирового населения [2]. В свою очередь, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), болезни системы кровообращения также являются одной из ведущих причин смертности от неинфекционных заболеваний повсеместно [3]. Достоверно известно о росте заболеваемости артериальной гипертензией среди мирового населения до 31,5% [4]. Велика и распространённость ишемической болезни сердца, которая достигает уровня 1,72% по всему миру и является ведущей причиной смертности, инвалидности и снижения качества жизни в структуре сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [5]. Дислипидемия как широко известный фактор развития и ухудшения течения ССЗ наблюдается у 12% населения планеты [6].

Для оценки сердечно-сосудистого риска (ССР) по всему миру используется шкала SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation), позволяющая оценить суммарный риск смерти от ССЗ в ближайшие 10 лет. Оценка производится на основе данных о регионе проживания, уровне холестерина, артериального давления, пола и возраста пациента. В 2021 году Европейским обществом кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) были представлены усовершенствованные шкалы SCORE2 для пациентов в возрасте от 40 до 69 лет и SCORE2OP для пациентов 70–89 лет, уточняющие уровень ССР по возрасту и региону проживания. В соответствии с последними общими показателями смертности от ССЗ на 100 000 населения, опубликованными ВОЗ, Российская Федерация определена как регион с очень высоким показателем ССР [7].

Известно о прямо пропорциональной зависимости степени тяжести псориаза и ССР. Псориаз тяжёлого течения увеличивает риск развития ССЗ на 25% независимо от факторов риска, таких как гиперлипидемия, ожирение, курение, а также на 6,2% увеличивает десятилетний риск развития крупных сердечно-сосудистых событий (инфаркт, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) [8, 9]. В основе взаимосвязи между псориазом и ССЗ лежит общность вырабатываемых провоспалительных цитокинов, факторов риска, а также генетических предрасположенностей. По мере прогрессирования псориаза увеличивается выработка интерлейкинов (interleikin, IL) 6, 8, 12, 17А и 18, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). Накопление нейтрофилов в псориатических бляшках и микроабсцессах, распространение провоспалительных цитокинов по организму приводит к развитию субклинического воспаления суставов и сухожилий, что в 30% случаев может приводить к развитию псориатического артрита. Системный характер воспаления при псориазе также является причиной инсулинорезистентности и дисфункции эндотелия сосудов [10–12].

Тем не менее существуют данные, ставящие под сомнение взаимосвязь между псориазом и ССР, что обусловлено общностью факторов риска данных заболеваний [13, 14]. Высокая распространённость ССЗ среди пациентов с псориазом описывается термином мультиморбидность, что означает сосуществование двух или более хронических состояний [15]. Остаётся не до конца понятным факт того, является ли псориаз сам по себе независимым фактором риска ССЗ.

Цель исследования ― установить наличие взаимосвязи между псориазом и ССЗ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Вид проводимого исследования ― открытое проспективное обсервационное клиническое. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

 

Рис. 1. Дизайн исследования.

 

Критерии соответствия

Критерии включения: возраст старше 18 лет; наличие письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Критерии невключения: возраст младше 18 лет; беременность; период лактации; заведомо очень высокий ССР; пациенты с инвалидизирующими или угрожающими жизни, самостоятельно влияющими на прогноз заболеваниями; пациенты с психическими расстройствами, не позволяющими им дать информированное согласие или адекватно отвечать на вопросы.

Критерии исключения: наступление беременности; отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании; невыполнение протокола.

Условия проведения

Базы проведения научного исследования: Факультетская терапевтическая клиника имени В.Н. Виноградова УКБ № 1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); Клиника кожных и венерических болезней УКБ № 2 ФГAОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Продолжительность исследования

Набор пациентов в исследование проводился с октября 2021 по август 2022 года. Общая запланированная продолжительность исследования и наблюдения за пациентами составила 1 год.

Оценивали первичные и вторичные конечные точки:

• первичные:

– усугубление ССР за период наблюдения по шкалам SCORE2/SCORE2OP;

• вторичные:

– общая смертность от всех причин;

– сердечно-сосудистая смертность;

– прогрессирование тяжести псориаза по шкале PASI (индекс площади и тяжести псориаза ― от 0 до 4, от 0 до очень тяжёлой степени);

– госпитализация в связи с декомпенсацией ССЗ;

– качество жизни (оценка DLQI).

Влияние на качество жизни по шкале DLQI (дерматологический индекс качества жизни ― от 0 до 30, от 0 до очень сильного влияния).

Описание медицинского вмешательства

Всем пациентам проведены клинико-лабораторные анализы, включающие уровень общего холестерина, глюкозы, креатинина, С-реактивного белка (СРБ), расчёт скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Formula (CKD-EPI), а также оценка индекса массы тела (ИМТ), уровня артериального давления по методу Короткова, тяжести заболевания с помощью определения площади и тяжести псориатических поражений (Psoriasis Area and Severity Index, PASI), дерматологического индекса качества жизни (Dermatology Life Quality Index, DLQI). С помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), шкалы Гамильтона, шкалы Занга оценивали психоэмоциональное состояние пациентов. Учитывали стаж курения и наличие в анамнезе сахарного диабета.

Сердечно-сосудистый риск у пациентов от 40 до 69 лет оценивали с помощью шкалы SCORE2, для пациентов от 70 до 89 лет использовали SCORE2OP. Для пациентов младше 40 лет ССР определялся как низкий. В случае определения высокого ССР и/или выявления ранее незарегистрированных ССЗ пациенты госпитализировались в отделение терапии. Псориаз тяжёлой степени тяжести определялся при уровне индекса PASI ≥20 и/или уровне DLQI от 11 до 30, средней степени тяжести при PASI ≥10 и <20 и/или уровне DLQI от 6 до 10, лёгкой степени тяжести при PASI <10 и/или уровне DLQI от 0 до 5. Все пациенты в зависимости от степени тяжести течения псориаза получали соответствующее лечение: топическую терапию, фототерапию или системную терапию (генно-инженерные биологические препараты, метотрексат).

Исходы исследования

Основной: усугубление показателей ССР за период наблюдения по шкалам SCORE2/SCORE2OP.

Дополнительные: общая смертность; сердечно-сосудистая смертность; прогрессирование тяжести псориаза по шкале PASI; госпитализация в связи с декомпенсацией ССЗ.

Анализ в подгруппах

В ходе проведённого исследования были проанализированы данные 200 пациентов, которые составили две группы. Основная группа включала 160 пациентов с диагнозом «псориаз» в возрастной категории 46 (19–85) лет, из которых 61% составили мужчины, 39% ― женщины. Среди пациентов этой группы 41% курит на момент включения, 50% никогда не курили ранее, 9% курили ранее. У 12% в анамнезе зарегистрирован сахарный диабет.

Контрольную группу составили 40 пациентов в возрастной категории 41 (24–81) год без диагноза «псориаз» в анамнезе, из которых 30% ― мужчины, 70% ― женщины. Среди участников данной группы 27,5% курят на момент включения, 12,5% курили ранее и 60% не курят. О наличии диагноза «сахарный диабет» в анамнезе сообщали 7,5% пациентов.

Методы регистрации исходов

Под термином «псориаз» понимали хроническое заболевание мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией кератиноцитов и нарушением их дифференцировки, дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата¹.

Наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы определялось в случае ранее зарегистрированных диагнозов, таких как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца.

Артериальная гипертензия определялась в случае ранее зарегистрированного диагноза артериальной гипертензии или при уровне артериального давления более 140/90 мм рт.ст. при регистрации результатов не менее 2 раз с интервалом 1–2 минуты по данным офисного измерения².

Под термином «ишемическая болезнь сердца» понимали поражение миокарда, вызванное нарушением кровотока по коронарным артериям³. Главной причиной органического поражения является атеросклероз коронарных артерий. К функциональным изменениям относятся спазм и внутрисосудистый тромбоз.

Термин «дислипидемия» определялся как нарушение липидного обмена, а именно повышение уровней общего холестерина, триглицеридов или того и другого, либо снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в плазме, что способствует развитию атеросклероза⁴.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено на очередном заседании локального этического комитета ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), выписка из протокола № 22-21 от 09.12.2021.

Протокол исследования зарегистрирован в системе clinicaltrials.gov под номером NCT05200598.

Статистический анализ

Расчёт размера выборки производился с помощью интернет-калькулятора https://www.calculator.net/sample-size-calculator.html.

Статистический анализ проводился с использованием статистических пакетов Pandas [версия 2.0.1, Wes McKinney, Чан Шэ (AQR Capital), США], Seaborn [версия 0.12.2, Michael Waskom, США], SciPy [версия 1.10.1, Jonathan Taylor (Google), США], Sklearn [версия 1.2.2, David Cournapeau, США] и Numpy [версия 1.24.3, Google, США] для Python. Работа проводилась с категориальными и количественными переменными. Для оценки линейной зависимости применялись коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена в зависимости от типа распределения и вида данных.

Проведены двумерный анализ с использованием критерия Хи-квадрат и многофакторный VIF-анализ, корреляционный анализ, анализ методом наименьших квадратов. Переменные, включённые в многофакторный анализ, были статистически значимы в одномерном анализе и/или клинически значимы. Пороговое значение р <0,05 установлено как критерий статистической значимости.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

У 10 (6,2%) пациентов основной группы была диагностирована лёгкая степень заболевания, псориаз средней степени тяжести ― у 64 (40%), тяжёлая степень ― у 86 (53,8%); рис. 2. Низкий ССР определялся у 62 (39%) пациентов, средний ― у 23 (14%), высокий ― у 75 (47%); рис. 3. Среднее значение индексов PASI и DLQI ― 22,74±10,77 и 11,94±6,83 соответственно. Средние показатели уровней общего холестерина, глюкозы, СРБ и СКФ у пациентов с псориазом соответствовали значениям 5,23±1,13 ммоль/л, 5,31±1,03 ммоль/л, 6,92±11,92 мг/л, 77,59±18,11 мл/1,72 м² в минуту. У 2% наблюдались клинически выраженные тревога и депрессия по данным шкал Гамильтона, HADS, Занга.

 

Рис. 2. Распределение пациентов по степени тяжести псориаза: a ― псориаз лёгкой степени тяжести; b ― псориаз средней степени тяжести; c ― псориаз тяжёлой степени.

 

Рис. 3. Сердечно-сосудистый риск у пациентов с псориазом: SCORE 1 ― низкий сердечно-сосудистый риск; SCORE 2 ― средний сердечно-сосудистый риск; SCORE 3 ― высокий сердечно-сосудистый риск.

 

У 26 (65%) пациентов контрольной группы определялся низкий ССР, средний ― у 2 (5%), высокий ― у 12 (30%) (рис. 4). Средний показатель уровней общего холестерина, глюкозы, СРБ и СКФ среди пациентов без псориаза — 4,47±1,26 ммоль/л, 4,43±1,19 ммоль/л, 2,93±1,75 мг/л, 93,3±20,00 мл/1,72 м² в минуту соответственно. У 2,5% отмечались признаки тревоги по данным шкал Гамильтона, HADS, Занга.

 

Рис. 4. Сердечно-сосудистый риск у пациентов без псориаза: SCORE 1 ― низкий сердечно-сосудистый риск; SCORE 2 ― средний сердечно-сосудистый риск; SCORE 3 ― высокий сердечно-сосудистый риск.

 

Базовые характеристики пациентов основной и контрольной групп представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Базовые характеристики основной и контрольной групп пациентов

Table 1. Basic characteristics of the main and control groups of patients

Показатели	Группы наблюдения
	Основная, n=160	Контрольная, n=40
Возраст, лет	46,4±14,4	40,8±17,41
Рост, см	173,04±9,67	170,8±9,17
Вес, кг	83,64±17,9	73,65±13,64
Индекс массы тела, кг/м2	27,88±5,6	25,43±5,38
PASI	22,74±10,77	-
DLQI	11,94±6,83	-
Общий холестерин, ммоль/л	5,23±1,13	4,47±1,26
Глюкоза, ммоль/л	5,31±1,03	4,43±1,19
С-реактивный белок, ммоль/л	6,92±11,92	2,93±1,75
Скорость клубочковой фильтрации*, мл/мин/1,73 м2	77,59±18,11	93,3±20,0

Примечание. * Рассчитана по формуле CKD-EPI.

Note: * Calculated according to the CKD-EPI formula.

 

Основные результаты исследования

По данным корреляционного анализа с помощью критериев Пирсона и Спирмена выявлена средняя линейная прямая зависимость между степенью тяжести псориаза и ССЗ, коэффициент корреляции составил 0,14 (р <0,05), что свидетельствует о незначительном влиянии PASI на ССР. При анализе мужской части выборки коэффициент корреляции оказался выше и составил 0,21 (р <0,05), женской ― 0,14 (р <0,05) соответственно. Несмотря на то, что на данном этапе сравнения не удалось достичь критериев статистической значимости, тем не менее можно говорить о тенденции увеличения ССР в зависимости от степени тяжести псориаза у мужской части выборки (рис. 5).

 

Рис. 5. Взаимосвязь между индексом PASI и сердечно-сосудистым риском.

 

При проведении многофакторного анализа методом логистической регрессии выявлено, что ССР статистически значимо увеличивается при непосредственном влиянии нескольких факторов, к которым относятся пол, рост, вес, ИМТ, возраст, уровень холестерина, величина индексов PASI и DLQI. Чувствительность и специфичность данных факторов также оценена при помощи ROC-анализа. Его результаты, в частности показатель AUC (площадь под кривой), составил 0,9258 (рис. 6). Чувствительность вышеуказанных факторов для низкого ССР составила 88,9%, для среднего ― 40%, высокого ― 100%, специфичность ― 100%, 100% и 71,4% соответственно. Общий процент корректного прогноза развития ССЗ у пациентов с псориазом составил 85%.

 

Рис. 6. ROC-кривые: по оси абсцисс ― показатель частоты ложных срабатываний, по оси ординат ― истинный положительный показатель. ССР ― сердечно-сосудистый риск; Ч ― чувствительность; С ― специфичность.

 

Дополнительные результаты исследования

Дополнительно было решено проанализировать потенциальные прогностические факторы развития и/или прогрессирования течения ССЗ у пациентов с псориазом.

В результате дискриминантного анализа получена прогностическая модель, позволяющая говорить, что развитие и/или ухудшение течения ССЗ у пациентов с псориазом в 65% случаев обусловлено влиянием роста (см), ИМТ, возраста (лет) и индекса PASI.

В соответствии с полученной моделью прогноза была рассчитана формула, с помощью которой можно рассчитать ССР у пациентов с псориазом (1 ― низкий риск, 2 ― средний, 3 ― высокий):

0,0136 × Рост (см) + 0,0223 × ИМТ + 0,0517 ×

Возраст (лет) + 0,0012 × PASI – 3,3181.

Многофакторный анализ проводился пошаговым методом с постепенным исключением факторов, имеющих незначительное влияние или низкую статистическую значимость. Несмотря на р >0,05 для PASI, учитывая значимость его для поиска зависимости между псориазом и ССЗ, было принято решение не исключать данный параметр из многофакторного анализа.

Нежелательные явления

В ходе исследования не зарегистрировано ни одного случая смерти среди пациентов; 3% пациентов основной группы были направлены на дополнительное обследование в терапевтическое отделение для коррекции ранее назначенной терапии и в связи с ухудшением течения ранее установленного ССЗ; 12,5% пациентов, которым была рекомендована госпитализация в терапевтическое отделение, отказались от направления.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Результаты нашего исследования не выявили статистически значимых показателей по данным корреляционного анализа, однако удалось доказать совместное влияние нескольких факторов на развитие и течение ССЗ, к которым относятся пол, рост, вес, ИМТ, возраст, уровень холестерина, величина индекса PASI и DLQI. Механизмы данной взаимосвязи требуют дальнейшего изучения, однако полученные результаты доказывают необходимость прицельного исследования и коррекции факторов риска развития ССЗ у пациентов с псориазом.

Обсуждение основного результата исследования

Данное исследование посвящено поиску взаимосвязи между псориазом и ССЗ. Группа пациентов, включённых в исследование, приближена к реальной клинической практике: в неё вошли пациенты с различной степенью тяжестью псориаза. В ходе проведения исследования и сбора анамнеза выявлено, что у 27,5% пациентов ранее установлено наличие ССЗ (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, дислипидемия), а у 52,5% имеются факторы риска развития ССЗ. Данные результаты свидетельствуют также о высокой распространённости ССЗ среди пациентов с псориазом. Отдельное внимание уделили влиянию различных факторов риска на ССР.

Механизмы влияния на ССР таких факторов риска, как пол, рост, вес, ИМТ, возраст, уровень холестерина, величина индексов PASI и DLQI, требуют дальнейшего изучения, однако полученные результаты доказывают необходимость прицельного исследования и коррекции факторов риска развития ССЗ у пациентов с псориазом.

Для практического применения может быть полезна и полученная формула расчёта ССР, что также позволит качественно изменить подход к лечению пациентов в клинической практике врачей дерматовенерологов, терапевтов и кардиологов.

Ограничения исследования

К ограничениям нашего исследования следует отнести достаточно небольшой объём выборки, учитывая высокую распространённость псориаза, отсутствие результатов оценки ССР по Фрамингемской шкале расчёта риска нефатального инфаркта миокарда или сердечной смерти в ближайшие 10 лет, достаточно короткий период наблюдения. Можно отметить также отсутствие данных об уровне показателей липидного профиля, таких как липопротеиды низкой плотности, триглицериды, липопротеиды высокой плотности, а также невозможность рутинного определения уровня гликированного гемоглобина у пациентов в качестве диагностики сахарного диабета ввиду отсутствия данного показателя в стандартах ведения пациентов с псориазом. Учитывая полученные данные, также следовало бы включить большее количество пациентов в план госпитализации в терапевтическое отделение для углубленного обследования.

К достоинствам нашего исследования можно отнести большое количество пациентов с псориазом тяжёлого течения, применение шкалы оценки ССР ― SCORE2/2OP, а также проспективный характер исследования, что позволяет сформировать прогностические модели и оптимальную персонифицированную тактику ведения пациентов с псориазом в реальной клинической практике. Стоит отметить также доступность квалифицированной медицинской помощи для пациентов в виде дополнительных обследований на базе университетской клиники.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, наше исследование демонстрирует доказательства потенциальной причинной cвязи между псориазом и ССЗ. Ранняя оценка ССР и профилактика развития/ухудшения течения ССЗ в сочетании с данными обсервационных исследований являются важным аспектом ведения пациентов с псориазом, облегчающим скорейшее внедрение индивидуально-специфического лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведённым исследованием и публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: О.А. Кузьмина ― сбор, обработка материала, написание текста; О.Ю. Миронова, А.А. Лепехова, О.Ю. Олисова ― концепция исследования, редактирование; В.В. Фомин ― редактирование текста; К.С. Трегуб, А.И. Демин ― сбор источников, редактирование статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. O.A. Kuzmina ― data collection, text writing, data analysis; O.Yu. Mironova, A.A. Lepekhova, O.Yu. Olisova ― study’s conception and text’s editing; V.V. Fomin ― text’s editing; K.S. Tregub, A.I. Demin ― collection of sources, editing the article.

About the authors

Olga A. Kuzmina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: olga.dm.ru@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9240-9513
SPIN-code: 1932-8256

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Olga Iu. Mironova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-5820-1759
SPIN-code: 4153-8131

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

Anfisa A. Lepekhova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: lepekhova_a_a@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-4365-3090
SPIN-code: 3261-3520

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Karinat S. Tregub

Higher School of Economics

Email: kstregub@edu.hse.ru
ORCID iD: 0009-0000-1011-929X

Student

Russian Federation, Moscow

Artem I. Demin

Higher School of Economics

Email: demin_ai@icloud.com
ORCID iD: 0009-0008-9008-7942

Student

Russian Federation, Moscow

Victor V. Fomin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: fomin_v_v_1@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-2682-4417
SPIN-code: 8465-2747

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Moscow

Olga Yu. Olisova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN-code: 2500-7989

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files