MODERN UNDERSTANDING OF THE STRUCTURE OF SKIN MICROBIOTA IN VARIOUS DERMATOSES

Full Text

Кожа - самый большой орган человеческого тела площадью около 1,8 м2, представляющий собой своеобразную систему, которая тесно связана с внутренней средой организма и его внешним окружением и является экологической нишей для множества микроорганизмов, включая бактерии, грибы, вирусы. Колонизация обусловлена экологией поверхности кожи и варьирует в зависимости от топографического положения, эндогенных и экзогенных факторов. Физические и химические свойства тех или иных участков кожи определяют присутствие на её поверхности уникального набора микроорганизмов, адаптированных к определённой физиологической нише, что обеспечивает колонизационную резистентность данного биотопа. В современных условиях, в связи с влиянием агрессивных факторов внешней и изменением внутренней среды организма, состав микробиома кожи может нарушаться, что в последующем приводит к развитию различных дерматологических заболеваний. Цель исследования - проанализировать современные данные по вопросам патогенетических механизмов влияния дисбиоза кожи на вероятность развития онкологических заболеваний. Современное представление о микробиоме здоровой кожи Структура микробиоты кожи отличается наибольшим разнообразием микробных сообществ не только в связи с обширной площадью органа, но и ввиду постоянного контакта с окружающей средой, а также анатомо-физиологических особенностей кожного покрова на различных участках тела. В настоящее время известно не менее 12 видов микроорганизмов, обитающих на коже, среди которых большинство идентифицированных бактерий являются представителями родов Propionibacterium, Staphylococсus и Corynebacterium. Преобладание тех или иных микроорганизмов зависит от анатомических и физиологических особенностей соответствующего участка кожи. Так, в области сальных желёз кожи лица преобладают Propionibacterium acnes, которые участвуют в регуляции кислотности поверхности кожи, и Staphylococcus epidermidis, производящие антимикробные пептиды, токсичные для патогенных микроорганизмов. На участках, подверженных гипергидрозу, преобладают представители родов Corynebacterium и Staphylococcus, на более сухих участках кожи - представители родов Proteobacterium и Bacteroides. Большинство идентифицированных грибковых микроорганизмов кожи относятся к роду Malassezia и являются представителями нормальной микрофлоры кожи, численность которых значительно больше на участках, богатых сальными железами, в частности, на верхней части туловища. Представители рода Malassezia обладают липофильными свойствами, что обеспечивает защиту от оппортунистических микроорганизмов за счёт выделения антагонистических субстанций. Микробиота здоровой кожи оказывает непосредственное влияние на патогенные микроорганизмы и тем самым предотвращает развитие воспалительного процесса. Основу биохимических аспектов взаимодействия микроорганизмов с кератиноцитами составляет перекрёстная реакция между микрофлорой и иммунной системой с последующей регулируемой активацией Toll-подобных рецепторов (TLRs), которая вызывает высвобождение b-дефензинов, цитокинов, хемокинов для ингибирования роста патогенной микробной популяции. Таким образом, путём взаимодействия микробиоты здоровой кожи с TLRs кератиноцитов происходит активация гуморальных факторов врождённого иммунитета, что способствует местной защите от патогенных микроорганизмов. В результате взаимодействия с TLRs S. epidermidis способен индуцировать продукцию антимикробных пептидов - b-дефензинов, которые принимают участие в защите от патогенного Staphylococcus aureus [1-3]. Аналогичные способности к подавлению колонизации золотистым стафилококком отмечены и у P. acnes [4], которые влияют на показатели кислотности кожи путём синтеза липаз и эстераз, расщепляющих жирные кислоты и поддерживающих кислую реакцию pH, и таким образом подавляют рост S. aureus и Streptococcus pyogenes [5], осуществляя защитную функцию кожи. Показана также супрессивная активность эпидермального стафилококка в отношении воспалительной реакции во время заживления ран и стимуляция дифференцировки Т-клеток и индукции Th17 клетками Лангерганса. Следствием этого процесса является синтез антимикробных пептидов. Важно понимать, что локальная микробиота кожи формируется под влиянием разнообразных внешних факторов, в результате взаимодействия с иммунной системой организма человека и с микроорганизмами соседних участков. При определённых условиях (повышенная физическая нагрузка, нейроэндокринные и иммунные нарушения, несбалансированное питание, стресс) комменсальная флора может трансформироваться в патогенную, что приводит к развитию воспалительных процессов и формированию разных дерматологических заболеваний. Варианты изменения микробиома кожи при дерматологических заболеваниях Наличие перекрёстных реакций между микрофлорой кожи и её иммунной системой имеет огромное значение для профилактики различных дерматологических заболеваний. Выявлено, что иммунные реакции также контролируют колонизацию патогенными микроорганизмами путём активации TLRs, что вызывает высвобождение b-дефензинов для ингибирования патогенной микробной популяции. Тем не менее, нерегулируемая активация TLRs, возникающая при определённых условиях (несоблюдение гигиены кожи, нейроэндокринные нарушения, стресс) приводит к множественным воспалительным реакциям и развитию дерматологической патологии. Например, в патогенезе угревой болезни факультативный анаэроб P. acne, рост которого поддерживается в области сальных желёз, будучи представителем сапрофитной и условно патогенной микрофлоры кожи, изменяет свою активность. Основная роль P. acne - поддержание кислого значения рН путём гидролиза триглицеридов богатого липидами секрета - кожного сала и высвобождения свободных жирных кислот. Это позволяет предотвратить рост таких патогенных микроорганизмов, как S. aureus и Streptococcus pyogenes, но при возникновении определённых условий (гиперандрогения, фолликулярный гиперкератоз, увеличение объёма кожного сала) тот же P. acne способен поддерживать воспалительную реакцию кожи, что в дальнейшем приводит к развитию угревой болезни. Антигены P. acne привлекают к сально-волосяному фолликулу из периферической крови мононуклеарные фагоциты и нейтрофилы, которые продуцируют IL-1α, β, TNFα; эти провоспалительные цитокины активируют фермент циклооксигеназу, в итоге образуется главный медиатор воспаления - лейкотриен В4, стимулирующий высвобождение гидролитических ферментов из нейтрофилов. Происходит разрушение стенки сальной железы с выходом её содержимого в дерму, что также обусловливает процесс воспаления. P. acne способен поддерживать воспалительную реакцию и путём активации экспрессии TLR2 и TLR4, которые в свою очередь стимулируют выработку провоспалительных цитокинов. В норме дрожжеподобные липофильные грибы рода Malassezia являются типичными представителями нормофлоры и единственными грибковыми комменсалами кожи человека, численность которых выше на участках кожи, богатых сальными железами. При себорейном дерматите и определённых условиях, формирующихся под влиянием эндогенных и экзогенных факторов, грибы рода Malassezia могут переходить из дрожжевой в патогенную мицелиальную форму, что приводит к развитию соответствующих воспалительных процессов в коже. Росту и переходу в патогенную форму способствуют высокая температура среды, влажность и изменение рН кожи в щелочную сторону. Дрожжеподобные грибы Malassezia также способны активировать TLR2 в коже, в результате чего запускается каскад реакций, приводящий к продукции антимикробных пептидов. Это является базисом для развития хронического воспаления при себорейном дерматите. На патогенез розацеа влияют такие представители микробиоты, как S. epidermidis, Helicobacter pylori (в пищеварительном тракте) и Demodex folliculorum, однако основного и единственного микроорганизма, играющего решающую роль, в настоящее время не установлено. Изменение активации врождённого иммунитета, участвующего в защите от микроорганизмов, а именно гиперэкспрессия TLR2 приводит к повышенной активности антимикробных пептидов и калликреина-5, которые рассматриваются как важные звенья патогенеза этого дерматоза. Некоторые современные лекарственные препараты и средства для базового ухода направлены именно на эти звенья патогенеза. Более того, недавние исследования подтвердили ранее обсуждаемую патогенетическую роль состояния микрофлоры пищеварительного тракта. У больных розацеа выявлен повышенный рост микроорганизмов в двенадцатиперстной, тощей и подвздошной кишках (small intestinal bacterial overgrowth - SIBO), а его подавление позитивно влияет на состояние кожных покровов и течение заболевания. Патогенетическую основу атопического дерматита (АД) составляет дефект кожного барьера, в результате чего проникающие транскутанно аллергены приводят к запуску процесса сенсибилизации и развитию аллергического воспаления с участием Т-лимфоцитов, тучных клеток и эозинофилов. Необходимо помнить о роли S. aureus в патогенезе АД, обусловленной его протеолитической активностью и способностью нарушать барьерную функцию кожи путём изменения метаболизма липидов рогового слоя и увеличения pH кожи, что приводит к нарушению десквамативных процессов. Также данный представитель микробиоты вызывает активацию Т-клеток, дегрануляцию базофилов, тучных клеток и продукцию IgE, что поддерживает воспалительную реакцию. Роль микробиома кожи в патогенезе онкологических заболеваний кожи В настоящее время частота встречаемости рака кожи в популяции (базальноклеточная и плоскоклеточная формы) превышает совокупную заболеваемость раком груди, лёгких, простаты и толстой кишки [6]. Основными факторами риска развития базальноклеточных и плоскоклеточных карцином являются возраст, наличие светлой кожи, ультрафиолетовое облучение и иммуносупрессивный статус [7]. Одним из факторов, играющих решающую роль в развитии онкологических заболеваний кожи, является местный микробиом [8]. Недавнее исследование показало, что структура микрофлоры кожи больных раком характеризуется увеличенным микробным числом с появлением атипичных микроорганизмов и меньшим разнообразием, чем у здоровых людей [9]. Представители бактериального компонента микробиоты - Propionibacterium (P. acnes, P. avidum), Staphylococсus (S. epidermidis) и Corynebacterium и представители грибковой составляющей - дрожжи рода Malassezia являются нормальной микрофлорой, которая колонизирует кожу человека, в то время как S. aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Bacillis являются некоторыми из переходных форм [10] (см. таблицу). В условиях травмы и ослабления иммунной защиты резидентная микрофлора начинает проявлять признаки патогенной микробиоты. Некоторым бактериям свойственно изменять окислительно-восстановительную среду путём производства свободных радикалов кислорода, что вызывает повреждение ДНК эпителиоцитов базального слоя и приводит к их опухолевому перерождению [9]. Крайне важна роль S. epidermidis в профилактике канцерогенеза кожи, что возможно при здоровом балансе микробиоты. Данный микроорганизм способен ингибировать ферментативную активность ДНК-полимеразы, участвующей в репликации ДНК, и таким образом резко уменьшает риск развития ракового поражения кожи. Дело в том, что штаммы S. epidermidis продуцируют 6-N-гидроксиаминопурин (6-HAP) - молекулу, ингибирующую активность ДНК-полимеразы и избирательно подавляющую пролиферацию клеток опухолевых линий, не оказывая влияния на первичные кератиноциты [12]. На фоне изменений местного иммунного статуса ограничивается колонизация кожных покровов типичными видами бактерий и начинают преобладать тропные атипичные микроорганизмы [13, 14], что приводит к развитию дисбиоза в микробном сообществе. Повреждение нормальной микрофлоры может привести к большему усугублению иммунной дисфункции и в конечном итоге к развитию опухолевого процесса [15]. Также в развитии опухолевого поражения важную роль играют непосредственно воспалительные реакции. Иммунные клетки, инфильтрирующие поражённую область, вступают в перекрёстный контакт с раковыми клетками [16]. Выяснено, что клетки Th17 и воспалительный цитокин IL-23 играют центральную роль в развитии опухолевого процесса [17]. С другой стороны, регуляторные Т-клетки подавляют воспаление, индуцированное Th17/IL-23-комплексом [18]. Стоит отметить, что микробное воздействие укрепляет эту регуляторную связь и предотвращает возникновение хронического воспаления на ранних стадиях, подавляя возможное развитие опухолевого процесса [15]. В свою очередь, активация Т-регуляторных клеток и TLRs микробиотой кожи может снизить риск развития опухоли за счёт улучшения иммунного надзора за раковыми клетками. Эти данные подтверждают возможность микробиоты кожи способствовать канцерогенезу путём поддержания хронического воспаления, которое в конечном итоге приведёт к раку [19]. В настоящее время одной из наименее исследованных составляющих микробиома кожи человека является роль вирусного компонента микробиоты в развитии онкопатологии кожных покровов. В последние годы появляется всё больше данных о том, что микробиота содержит резидентные вирусы, такие как вирус папилломы человека (α-ВПЧ, β-ВПЧ и γ-ВПЧ), при этом у лиц с нормальной иммунной функцией штаммы ВПЧ не вызывают активного воспалительного процесса [20], но нельзя отрицать возможное участие вирусов в развитии различных пролиферативных заболеваний кожи, особенно у лиц с ослабленным иммунитетом [21]. Известно, что некоторые виды ВПЧ могут увеличить риск развития рака за счёт поддержания благоприятной клеточной среды, способствующей стойкой репликации, при совместном инфицировании онкогенными ВПЧ, обладающими различной степенью канцерогенного потенциала [22]. Например, плоскоклеточный рак кожи ассоциирован с ВПЧ-инфекцией кератиноцитов, а именно ВПЧ типов 16, 18, 31, 33, 35 и 45, что подтверждается наличием циркулирующих антител против основного белка вирусного капсида [23]. Крайне важной оказалась роль ультрафиолетового (УФ) облучения в изменении местного иммунного статуса. Согласно данным исследований, лица, инфицированные канцерогенными ВПЧ, подвержены высокому риску развития плоскоклеточного рака кожи в связи с тем, что УФ-облучение индуцирует синтез вирусного протеина Р6, таким образом блокируя апоптоз ВПЧ [24, 25]. Также солнечное воздействие усиливает репликацию вирусных частиц путём индукции местной иммуносупрессии и инактивации генов макроорганизма, регулирующих рост кератиноцитов (один из них - р53 - ген-супрессор опухоли, транскрипционный активатор, участвующий в контроле клеточного цикла) [26]. Предполагается, что наиболее значимыми в развитии эпителиальных опухолей являются ВПЧ рода β, активность которых определяется результатом подсчёта числа копий на 105 клеток кожи. С другой стороны, не доказана прямая этиологическая роль ВПЧ в развитии опухолевого процесса. По результатам ряда работ [23-27], ВПЧ можно обнаружить в образце кожи здоровых людей в 35-70% случаев. Важным показателем в данной ситуации становится вирусная нагрузка или количество вирусных частиц на одну клетку. При активном участии вируса в развитии патологии количество вирусных частиц должно быть довольно велико и сравнимо с количеством клеток, а в случае бессимптомной персистенции вирус может выявляться в единичных копиях. По результатам исследования [28], в котором проводили оценку выявляемости ДНК ВПЧ рода β на коже пациентов с базалиомой, из 78 обследованных у 82% больных был выявлен ВПЧ, причём у 38% зарегистрирована высокая активность репликации вируса. При подгрупповом анализе ВПЧ рода β у больных базалиомой выявлена высокая частота обнаружения β1 (75%) и β2 (71,9%). Данные могут косвенно свидетельствовать о роли ВПЧ β1 и β2 в процессе канцерогенеза [28]. Одним из факторов, регулирующих состояние микробиоты и местную иммунную функцию, является статус витамина D. Взаимодействуя с патогенами, иммунные клетки синтезируют 1,25(OH)2D при стимуляции цитокинами [29]. Витамин D является возможным агентом против рака кожи, так как микробиота контролирует реакцию иммунных клеток на этот витамин, который уменьшает воспаление тканей, что приводит к снижению заболеваемости раком (см. рисунок). Согласно схеме, под воздействием небольших доз УФ-облучения, а также при взаимодействии с инфекционными агентами происходит синтез конечной формы витамина D - 1,25(OH)2D, в результате чего поддерживается нормальная иммунная реакция на патогены и оптимальный состав микробиоты, что в свою очередь уменьшает воспалительные процессы и способствует профилактике канцерогенеза. Немаловажна роль избыточного УФ-облучения в развитии ракового поражения. Одним из известных аспектов влияния УФ-облучения на состояние кожи является способность индуцировать синтез таких фотопродуктов, как димеры циклобутан-пиримидина, вызывающих возникновение мутаций (путём высвобождения кератиноцитами иммуносупрессивных факторов, таких как TNFα и IL-10), которые напрямую связаны с канцерогенезом [30]. Также УФ-облучение может индуцировать изменение местного иммунного статуса онкологических больных, вызывая подавление иммунной функции кожи (так называемый УФ-индуцированный канцерогенез) [31]. Ингибирование нормального иммунного ответа опосредованно связано с Т-регуляторными клетками, играющими важнейшую роль в подавлении воспаления [32]. Кроме того, УФ-облучение также индуцирует эмиграцию клеток Лангерганса из эпидермиса в лимфатические узлы и влияет на тучные клетки, которые, как известно, участвуют в иммуносупрессивных реакциях [33]. Одним из основных эффектов УФ-облучения является непосредственное повреждение ДНК микроорганизмов, входящих в состав нормальной микробиоты кожи, что может привести к изменению видового состава, тем самым нарушая структуру здоровой микробиоты [34]. Таким образом, можно сделать вывод, что нерегулируемое хроническое воспаление, спровоцированное избыточным УФ-облучением и недостаточностью витамина D, в дополнение к дисбиозу кожи может увеличить риск канцерогенеза, и поэтому важнейшая роль в предотвращении развития опухолевых образований кожи принадлежит иммунной системе, адекватно контролирующей состав микробиоты кожи и препятствующей формированию хронического воспаления.

About the authors

Ekaterina V. Orlova

I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: orlovaderm@yandex.ru
Department of Dermatology and Venereology Moscow, 119991, Russian Federation

A. S Zybareva

Pirogov Russian National Research Medical University Moscow

117997, Russian Federation

L. M Smirnova

I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Department of Dermatology and Venereology Moscow, 119991, Russian Federation

L. N Kayumova

I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Department of Dermatology and Venereology Moscow, 119991, Russian Federation

D. M Martynenko

I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Department of Dermatology and Venereology Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files