TO THE QUESTION OF DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF T CELL SKIN LYMPHOMAS

Full Text

Т-клеточные лимфомы кожи (Т-КЛК) представляют собой гетерогенную группу злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, которые характеризуются клональной пролиферацией опухолевых Т-лимфоцитов, имеющих первичную тропность к коже [1]. Заболеваемость Т-КЛК в год составляет примерно 0,5 на 100 тыс. населения, средний возраст больных варьирует от 55 до 60 лет с преобладанием мужчин от 2 : 1 до 1,6 : 1,8. Заболеваемость Т-КЛК резко увеличилась в период с 1973 по 2002 г. и составила 3,4% от всех неходжкинских лимфом. Грибовидный микоз - наиболее распространённая форма Т-КЛК, на его долю приходится 44% [2, 3]. Чаще всего заболевание прогрессирует медленно и хорошо поддаётся лечению, однако всё чаще встречаются формы с агрессивным течением и плохим прогнозом при несвоевременной диагностике [4]. Диагноз грибовидного микоза устанавливают на основании комплексной оценки клинической картины заболевания, гистологического и иммунофенотипического исследования биоптатов (выявление антигенов CD2, CD3, CD5 и CD7), взятых из очага поражённой кожи, а также определения перестройки гена Т-клеточного рецептора. Однако на ранних стадиях клиническая картина и результаты гистологического исследования могут имитировать симптомы псориаза, парапсориаза, экземы, атопического дерматита и многих других хронических дерматозов [5]. При иммуногистохимическом исследовании реактивные дерматозы могут так же, как и грибовидный микоз, демонстрировать преобладание CD4-положительных Т-клеточных антигенов и снижение экспрессии Т-клеточного антигена CD7. Наиболее достоверным диагностическим методом является ПЦР-исследование для идентификации реаранжировки гена γ-цепи Т-клеточного рецептора (ТКР), но он не может быть универсальным из-за невысокой специфичности в начальных стадиях грибовидного микоза, а также наличия «клональных дерматозов». Моноклональность инфильтрата обнаруживают в 90% случаев на бляшечной и опухолевой стадиях грибовидного микоза и лишь в 50-60% - на пятнистой стадии. Перестройки гена ТКР могут быть обнаружены у клинически здоровых пожилых людей и у больных доброкачественными дерматозами (экзема, псориаз) [6, 7]. Данные литературы свидетельствуют о том, что, несмотря на комплексный подход в диагностике грибовидного микоза, время от появления симптомов до установления диагноза составляет в среднем 3-4 года и может превышать четыре десятилетия, что влияет на дальнейший прогноз течения заболевания [8]. Наибольшую сложность представляет дифференциальная диагностика истинных лимфом с псевдолимфомами кожи - дерматозами, обусловленными гиперплазией лимфоидной ткани, гистологически и/или клинически напоминающими злокачественную лимфому, но имеющими доброкачественное течение. В последнее десятилетие активно обсуждается концепция возможности малигнизации псевдолимфом кожи, однако ряд дерматологов склоняются к версии первоначальной ошибки в диагностике [9, 10]. Несмотря на то, что ПЦР для определения реаранжировки гена ТКР помогает установить моноклональность лимфом кожи, в литературе задокументированы данные о том, что псевдолимфомы кожи могут быть как поликлональны, так и моноклональны, что существенно затрудняет диагностику [11]. Молекулярно-генетические исследования, проведённые в последние годы, убедительно доказывают роль генетических факторов в инициации злокачественного процесса и развития опухоли. Активность сигнального пути JAK-3/STAT препятствует развитию Т-КЛК через стимуляцию синтеза IL-5, IL-10, IL-12, IL-17A и IL-17F, регулирование факторов ангиогенеза [12]. Имеются сведения о дисрегуляции сигнального пути и интерлейкиннезависимой пролиферации злокачественных Т-клеток при грибовидном микозе [13], т. е. в опухолевых клетках наблюдается аберрантная активация белков JAK и сигнальных систем STAT. Установлено, что на ранних стадиях грибовидного микоза отмечается повышенная экспрессия маркёра сигнальной системы STAT5, в то время как при прогрессировании заболевания экспрессируется STAT3. Оказывая негативное влияние на экспрессию цитокинов Th1-типа и предотвращая апоптоз, STAT3 опосредует пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток [14]. По данным R. Nishikomori [15], экспрессия STAT4 играет ключевую роль в процессе дифференцировки Th1 вследствие цитокиновой стимуляции (IL-12), а также в последующем переходе от Th1- к Th2-фенотипу грибовидного микоза. В работе отечественных исследователей [16] было продемонстрировано, что уровень экспрессии гена STAT4 показал повышение экспрессии мРНК-транскриптов у больных грибовидным микозом в 9 раз по сравнению с больными бляшечным парапсориазом и в 553 раза - со здоровыми лицами. При этом отмечалось статистически значимое преобладание уровня экспрессии STAT4 у больных пятнистой и бляшечной стадиями. Кроме того, в ходе данного исследования было установлено, что уровень экспрессии гена FOXP3 в 82 раза выше при грибовидном микозе, чем у здоровых лиц. При формировании Т-КЛК, как и при других злокачественных новообразованиях, наблюдаются нарушения регуляции экспрессии микроРНК. МикроРНК - это класс коротких нуклеотидных последовательностей (21-27 нуклеотидов) РНК, не принимающих участия в синтезе белка, но участвующих в транскрипционной и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов. Впервые микроРНК были открыты R. Lee и соавт. в 1993 г. [17]. Авторы обнаружили, что количество белка LIN-14, задействованного в развитии нематоды Caenorhabditis elegans, регулировалось корот-ким РНК-продуктом гена lin-4. Считается, что около 75% ДНК в геноме человека транскрибируются, т. е. служат матрицей для синтеза РНК. Однако лишь 3% ДНК кодируют РНК, с которой в дальнейшем будут синтезированы какие-либо белки, т. е. большая часть РНК в клетке является некодирующей. Функции некодирующих РНК долгое время оставались неизвестными, и лишь в 2001 г. стало ясно их возможное значение. В журнале ”Science“ были опубликованы результаты трёх исследовательских групп, обнаруживших более сотни новых РНК, подобных lin-4 и let-7, и было предложено называть их микроРНК [18]. К настоящему времени описано более 2500 различных микроРНК [19]. Предполагается, что под их контролем находится около 60% всех протеин-кодирующих генов. Искажение работы системы микроРНК-зависимого посттранскрипционного контроля генов, определяющих активность пролиферации и апоптотическую готовность, метаболический статус, взаимодействие с межклеточным матриксом и адгезивные характеристики, происходит в процессе злокачественной трансформации и усугубляется в ходе прогрессии опухоли [20]. Таким образом, микроРНК могут функционировать как онкогены (onco-miRNA), когда они сверхэкспрессируются, или как гены-супрессоры опухоли (микроРНКсупрессор опухоли) [8, 21]. Было идентифицировано несколько микроРНК, специфичных для доброкачественных и злокачественных заболеваний кожи. Экспрессия специфичной для кожи miR-203, а также онкогенных микроРНК, таких как miR-155 и miR-21, дерегулируется при псориазе, атопическом дерматите, меланоме и Т-КЛК (CTCL) [22]. По данным литературы [23-26], выделяют ряд микроРНК, уровень экспрессии которых при Т-КЛК может оказаться диагностически значимым признаком при дифференциальной диагностике между злокачественными и доброкачественными дерматозами. При исследовании кожи больных Т-КЛК с помощью ДНК-микрочипов были выявлены различные подтипы микроРНК, оценка уровня экспрессии которых позволяет с 90%-ной точностью дифференцировать Т-КЛК от хронических доброкачественных заболеваний. Показано, что увеличение уровня экспрессии miR-326, -663, -711 и снижение уровня экспрессии miR-203, -205 свидетельствует о лимфопролиферативном процессе [27]. Самой изученной микроРНК является miR-155. В очагах поражения при Т-КЛК была зафиксирована повышенная экспрессия miR-155. Предполагается, что miR-155, обладая проонкогенными свойствами, стимулирующими процесс пролиферации опухолевых клеток, служит «мостом» между доброкачественными воспалительными и онкопролиферативными процессами. Известно, что экспрессия микроРНК-155 регулируется путем активации сигнального пути STAT5 [14, 28]. Однако ни одна микроРНК не обладает достаточной специфичностью и чувствительностью, чтобы служить одиночным биомаркёром. Исследователи всё чаще обращаются к наборам из трёх-пяти микроРНК, называемых классификаторами микроРНК, в качестве новых диагностических или прогностических инструментов для проведения дифференциальной диагностики [8]. N. Dusilkova и соавт. [29] в 2017 г. первыми провели исследование miR-155, miR-203 и miR-205 в плазме крови больного грибовидным микозом. Исследователи отмечают, что у данных пациентов микроРНК в плазме крови стабильны и устойчивы к деградации РНК. Что делает данный метод исследования удобным как для врача, так и для пациента, позволяя анализировать ответ на терапию, исходя из анализа плазмы крови. Нередко для установления диагноза Т-КЛК требуется неоднократное проведение биопсий кожи с последующим гистологическим, иммуногистохимическим и молекулярно-биологическим исследованием, но даже в этих случаях не всегда удается поставить верный диагноз и спрогнозировать течение заболевания. Применяя все вышеперечисленные методы диагностики, ни один из них нельзя оценивать изолированно от других. Вместе с тем более современные методы диагностики Т-КЛК позволят устанавливать верный диагноз на ранних сроках и отслеживать динамику заболевания [30]. Таким образом, поиск и изучение новых маркёров для проведения ранней̆ диагностики Т-КЛК является актуальной проблемой.

About the authors

Olga Yu. Olisova

I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: olisovaolga@mail.ru
Department of Skin and Venereal Diseases Moscow, 119991, Russian Federation

D. R Amshinskaya

I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Department of Skin and Venereal Diseases Moscow, 119991, Russian Federation

E. M Anpilogova

I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Department of Skin and Venereal Diseases Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files