ULCERATIVE-NECROTIZING ANGIITIS ON A BACKGROUND OF RECEPTION OF LENVATINIB IN THYROID CANCER

Full Text

Возможность эффективно лечить и контролировать различные варианты рака на поздних стадиях является неоспоримым достижением современной медицины. Это стало возможно благодаря появлению класса таргетных препаратов. Механизм действия данных лекарственных средств заключается в точечной блокаде тирозинкиназных рецепторов, которые являются пусковым звеном сигнального каскада, запускающего деление раковой клетки. Таким образом, происходит блокировка пролиферации опухоли в организме. Несмотря на высокую эффективность в терапии рака, таргетные препараты блокируют тирозинкиназные рецепторы и на мембранах здоровых клеток различных тканей организма, где они осуществляют контроль естественных процессов физиологической регенерации тканей. В первую очередь страдают кожа и эндотелий сосудов, что влечёт за собой развитие характерных изменений, называемых в онкологии «кожной токсичностью». Врачам-дерматологам необходимо учитывать тот факт, что в России отмечается неуклонный рост заболеваемости различными видами рака, в терапию которых включены таргетные препараты, вызывающие поражение кожных покровов. Например, рак щитовидной железы (РЩЖ) является одним из самых распространённых онкологических заболеваний в области головы и шеи [1]. Чаще всего РЩЖ регистрируется среди женского населения Западной Европы с частотой 5,8 на 100 000 женщин, в Российской Федерации - 9,16 на 100 000 женщин со среднегодовым приростом заболеваемости 3,03% [2, 3]. При адекватном лечении РЩЖ остаётся прогностически благоприятным заболеванием с 5-летней относительной выживаемостью до 83-98% [4]. Хотя дифференцированные формы РЩЖ в целом управляемы радиойодтерапией, всё же от 5 до 15% больных оказываются радиойодрезистентны [5-8]. До недавнего времени вариантов лечения пациентов с резистентным к радиойодтерапии РЩЖ было крайне мало. Современные возможности терапии радиойодрефрактерных форм РЩЖ сводятся к использованию группы таргетных препаратов, а именно мультикиназных ингибиторов тирозинкиназных рецепторов, таких как сорафениб, сунитиниб, акситиниб, вандетаниб, пазопаниб и ленватиниб [9-11]. Один из препаратов последнего поколения - ленватиниб - представляет собой таблетированный мультикиназный ингибитор, избирательно блокирующий рецептор фактора роста эндотелия сосудов-1-3 (VEGFR-1-3), рецептор фактора роста фибробластов-1-4 (FGFR-1-4), тирозинкиназные рецепторы (RET, c-KIT), рецептор фактора роста тромбоцитов β (PDGFR-β) [12]. Кроме лечения РЩЖ в монотерапии или в комбинации с другими химиопрепаратами, ленватиниб используют в лечении опухолей печени и почек, немелкоклеточного рака лёгкого и меланомы, глиобластомы и рака эндометрия. Учитывая тот факт, что ангиогенез является одним из основных процессов, определяющих выживаемость опухолевых клеток, местную инвазию и формирование отдалённых метастазов, способность ленватиниба регулировать ангио- и лимфангиогенез через блокаду рецепторов VEGFR, FGFR и PDGFR-β, подавлять пролиферацию клеток путём ингибирования RET, c-KIT, PDGFR-β и микроструктурного регулирования в опухоли через блокирование FGFR и PDGFR-β [13] определяет высокоэффективное лечение РЩЖ и значительное увеличение продолжительности жизни пациентов. До недавнего времени считалось, что данные препараты вызывают реакции со стороны сердечно-сосудистой системы в виде изменения артериального давления, тромбозов, аритмий, мио- или перикардитов, инфаркта миокарда, кардиомиопатии, сердечной недостаточности (чаще левожелудочковой). В то же время нежелательные явления (НЯ) со стороны кожных покровов описаны в виде слабовыраженных сыпей, алопеции, ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритемы, кожного зуда; сухости и шелушения кожи; фолликулита. Такие пациенты редко попадают в поле зрения дерматологов, так как данные НЯ купируются при своевременном назначении местной терапии врачом-онкологом в рамках регулярного контроля онкологического больного. Приводим клиническое наблюдение, особенность которого заключается в развитии тяжёлого поражения кожи в виде язвенно-некротического ангиита на фоне длительного приёма блокатора рецепторов VGF. Больная М., 63 года, с основным диагнозом: метастазирующий йодрезистентный рак щитовидной железы, в январе 2019 г. госпитализирована с диагнозом полиморфно-дермального ангиита и жалобами на обширные, болезненные язвенные дефекты кожи в области обеих голеней с обильным серозно-гнойным отделяемым. Из анамнеза: в 2011 г. установлен диагноз - метастазирующий рак щитовидной железы со сдавлением трахеи и прорастанием в гортань, трахею со стенозом 1-й степени и пищевод (T4aN1aM0, стадия 4А), по поводу которого проведена тиреоидэктомия с формированием трахеостомы. До 2014 г. получала лечение радиоактивным йодом 131 в суммарной дозе 3 ГБк, повторный курс в 2015 г. с суммарной дозой 5 ГБк. В октябре 2015 г. отмечено прогрессирование заболевания в виде очаговых образований в лёгких от 1 до 7 мм, проведена резекция левого лёгкого и выявлена йодрезистентность, что обусловило назначение таргетной терапии блокатором VGFR сорафенибом (800 мг/сут). При проведении первого курса полихимиотерапии онколог отметил выраженную аллергическую реакцию в виде распространённой эритемы, что привело к редукции дозы до 400 мг/сут, однако в последующем эпизоды эритематозных высыпаний не повторялись, и дозу препарата увеличили до 600 мг/сут. Учитывая стабилизацию основного процесса и отсутствие аллергических реакций, проведено 7 курсов полихимиотерапии сорафенибом в дозе 800 мг/сут. В 2016 г. на фоне проводимой терапии появились жалобы на онемения рук и ног, появление язвенного дефекта на левой голени до 1 см в диаметре. По поводу данных жалоб больная была проконсультирована флебологом. Установлен диагноз «трофическая язва» и проведена местная терапия лекарственными повязками гидротюль + гидросорб с последующим рубцеванием дефекта. Однако в марте 2017 г. поражения кожи рецидивировали, а при комплексном обследовании установлено прогрессирование основного заболевания. Было продолжено лечение РЩЖ препаратом ленватиниб в максимальной дозе 24 мг/сут под динамическим наблюдением 1 раз в 3 мес. В апреле 2018 г. больная получала стационарное лечение по поводу язвенных дефектов с положительной динамикой. На протяжении последующих 6 мес поражение кожи голеней прогрессировало, что привело к редукции дозы ленватиниба до 18 мг/сут. При проведении активной терапии площадь язв значительно уменьшилась, но ввиду появления новых метастазов дозу ленватиниба увеличили до 24 мг/сут. После очередного обострения на фоне ОРВИ в декабре 2018 г. была проведена редукция дозы ленватиниба до 14 мг/сут. В январе 2019 г. в связи с прогрессированием кожного процесса в виде увеличения площади и глубины язвенных дефектов больную госпитализировали в клинику кожных болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (рис. 1). При обследовании в посеве обнаружен Pseudomonas auriginosa. По результатам гистологического исследования - острый воспалительный процесс в коже с интра- и подэпидермальными пузырями, акантозом и лимфо-макрофагальной инфильтрацией дермы (рис. 2). Учитывая тяжесть кожного процесса и наличие метастазирующего РЩЖ, проведено следующее лечение: преднизолон 20 мг/сут (26 дней), азатиоприн 50 мг 2 раза в сутки (26 дней), ципрофлоксацин 250 мг 2 раза в сутки, метронидазол 250 мг 3 раза в сутки (26 дней), панангин по 1 таблетке (140 мг Mg/158 мг K) 3 раза в сутки, омепразол 40 мг 2 раза в сутки. Местно: асептисорб, перевязки с 2%-ной ксероформноанастезиновой мазью, мазь мадекассол, раствор эплана 2 раза в сутки; коллагеновые губки (дигестол). На фоне проведённой терапии состояние улучшилось, и больную перевели в хирургическое отделение для решения вопроса оперативного лечения язвенного дефекта.

About the authors

Ekaterina V. Orlova

Department of skin and venereal diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: orlovaderm@yandex.ru
MD, PhD, docent of the Department of skin and venereal diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, 119435, Russian Federation 119435, Moscow, Russian Federation

O. V Grabovskaya

Department of skin and venereal diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

119435, Moscow, Russian Federation

L. M Smirnova

Department of skin and venereal diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

119435, Moscow, Russian Federation

L. A Shestakova

Department of skin and venereal diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

119435, Moscow, Russian Federation

N. I Melikova

Department of skin and venereal diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

119435, Moscow, Russian Federation

L. N Kayumova

Department of skin and venereal diseases of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

119435, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files