LIPOID NECROBIOSIS: A REVIEW

Full Text

Липоидный некробиоз (ЛН) - хронический дерматоз, относящийся к группе локализованных липоидозов кожи (син.: кожный дислипидоз, липоидный диабетический некробиоз Урбаха, болезнь Оппенгейма-Урбаха, атрофический пятнистый липоидный диабетический дерматит Оппенгейма, псевдосклеродермиформный симметричный хрони-ческий гранулематоз Готтрона и др.) [1-3]. ЛН может начаться в любом возрасте, преимущественно от 40 до 60 лет; женщины страдают в 3-4 раза чаще, чем мужчины [4]. В настоящее время ЛН не считается казуистическим заболеванием, начиная с 1980-х годов его стали регистрировать значительно чаще [5], что можно связать с ростом в общей̆ популяции в те же годы уровня заболеваемости сахарным диабетом (СД) [6]. Распространенность липоидного некробиоза среди пациентов с сахарным диабетом, по данным различных исследований, составляет 0,1-3% [7]. Чаще липоидный некробиоз возникает при сахарном диабете типа 1 [8]. Этиология ЛН неизвестна. Его рассматривают как мультифакториальное заболевание. Наряду с обменными нарушениями в патогенезе ЛН играют роль генетические факторы [9], нейроэндокринные расстройства, а также иммунологические нарушения (подтверждается повышенным содержанием в крови у больных с данной патологией циркулирующих иммунных комплексов и их фиксацией в стенках сосудов [10]. Возникновение и прогрессирование ЛН большинство авторов связывают с нарушениями углеводного и липидного обмена, а также с микроциркуляторными расстройствами, обусловленными СД [6-7]. Многие исследования были посвящены диабетической микроангиопатии как ведущей этиологической теории. Вместе с тем ряд исследований не выявили прямой зависимости между тяжестью СД, степенью выраженности и тенденцией к прогрессированию ЛН [1, 11]. Этиопатогенетические концепции липоидного некробиоза Далее представлены основные современные теории развития ЛН. Диабетическая микроангиопатия. Диабетические изменения сосудистой системы почек и глаз аналогичны изменениям сосудов, наблюдаемым в коже при ЛН. Известно, что отложение гликопротеина в стенках кровеносных сосудов может быть причиной диабетической микроангиопатии. Подобная фиксация гликопротеина наблюдается при ЛН. Нарушения микроциркуляции при ЛН подтверждаются данными лазерной допплеровской флоуметрии, демонстрирующими понижение напряжения кислорода в пораженных участках. Кроме того, была выявлена повышенная экспрессия Glut-1 на поверхности фибробластов в очагах измененного коллагена у больных липоидным некробиозом. Glut-1 - человеческий эритроцитарный переносчик глюкозы, является членом семейства белков Glut, которые являются трансмембранными сегментами, способствующими переносу глюкозы. Он присутствует конститутивно в плазматической мембране, где он обеспечивает базовую потребность в глюкозе для многих клеток. Некоторые исследования показывают, что существует первичная аномалия в транспорте глюкозы и содержании Glut-1 на клеточной поверхности фибробластов у людей с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением [11, 12]. Теория «Аномальных коллагеновых волокон». «Аномальные коллагеновые волокна» возникают в результате повышения содержания лизил-оксидазы у больных СД, что приводит к увеличению количества поперечно-исчерченного коллагена и обусловливает утолщение базальной мембраны, гиалиноз и склерозирование стенок сосудов. Подобные изменения наблюдаются и при ЛН [14]. Гормональные изменения Среди гормональных факторов развития ЛН отведена важная роль тиреоидным гормонам, отмечается прямая корреляция между их уровнем в крови и скоростью мобилизации жирового депо, между уровнем свободных жирных кислот и концентрацией свободного тироксина в плазме крови и степенью его поглощения тканями [4, 15]. Снижение содержания трийодтиронина влечет за собой нарушение углеводного и липидного обмена, что проявляется гиперхолестеринемией и избыточным отложением липидов в тканях. Описывается синдром низкого содержания трийодтиронина, при котором повышен уровень тироксина у больных с ЛН без СД и понижен - при СД. Кроме того, зарегистрировано превышение средних показателей тиреотропного гормона в 2,5 раза по сравнению с нормой независимо от выявленных изменений углеводного обмена [4, 15]. Клиническим подтверждением важной роли гормональной регуляции в патогенезе ЛН можно считать выявление у 24-31% больных ЛН патологии щитовидной железы, в частности узлового зоба и гипотиреоза [2]. Формирование гранулем при ЛН объясняют ослаблением миграции нейтрофилов, что приводит к увеличению количества макрофагов. Некоторые авторы рассматривают перечисленные выше теории как звенья единого процесса: у больных ЛН происходит нарушение транспорта глюкозы фибробластами; повышенная агрегация тромбоцитов и осаждение имунных комплексов способствуют развитию микроангиопатии, происходят изменение синтеза и деградация коллагена [16, 17]. Клиническая картина Чаще всего первые высыпания локализуются на голенях, в случае прогрессирования патологического процесса высыпания могут распространиться на другие участки кожи, приобретая у части больных диссеминированный характер [18]. Выделяют следующие клинические варианты ЛН: классический, склеродермоподобный, типа кольцевидной гранулемы (КГ), поверхностно-бляшечный. Описаны редкие варианты ЛН: сходный с папулезом Дегоса [19], мелкоузелковый [20], ксантомоподобный [21], типа красной волчанки [22], папуло-некротический, саркоидоподобного, типа возвышающейся стойкой, узловатой или индуративной эритем, типа бугорково-язвенного сифилида [2, 23]. Возможна трансформация одной клинической формы ЛН в другую, а у части больных одновременно констатируют клинические признаки различных форм. Это свидетельствует о том, что клинические разновидности ЛН являются, по-видимому, стадиями одного патологического процесса [23, 26]. Известны также сочетания ЛН с диабетическим ксантоматозом, саркоидозом, гемохроматозом, ревматоидными узелками [27-31]. В большинстве случаев ЛН очаги поражения множественные, локализуются на переднебоковых поверхностях голеней и голеностопных суставов, прослеживается связь с ангиопатией и высокой вероятностью травматизации этих участков кожного покрова. Первичным морфологическим элементом является плоская плотная папула диаметром около 1 см округлых очертаний с четкими границами и гладкой поверхностью. Цвет ее может не отличаться от окружающей кожи или варьировать от желтовато-красного до красно-коричневого, иногда с сиреневым оттенком [2, 10, 32]. Субъективные ощущения при ЛН обычно отсутствуют, лишь при изъязвлении появляется болезненность. Очаги поражения сопровождаются изъязвлениями - 1⁄4 всех случаев. По данным C. Barnes и соавт. [23], у 25% больных высыпания при ЛН чрезвычайно болезненные. В дальнейшем в результате периферического роста образуются округлые или овальные бляшки со слегка возвышающимся красновато-фиолетовым периферическим валиком и западающим серовато-желтым центром. Диаметр их может достигать нескольких десятков сантиметров, захватывая целые обширные области; очертания становятся полициклическими, консистенция - более плотной. На поверхности очагов визуализируются многочисленные телеангиэктазии, как правило, сливающиеся в древовидные структуры [2, 10, 33, 34]. По мере прогрессирования заболевания центральная часть бляшек все более западает, кожный рисунок сглаживается, появляются характерный блеск и атрофия. Вследствие травмы в этом месте может сформироваться болезненная язва. Заболевания длительное, процесс периферического роста и атрофии продолжается годами. В прогрессирующей стадии у больных ЛН может наблюдаться положительный феномен Кебнера [23]. Склеродермоподобная форма встречается наиболее часто. Она отличается единичными, реже множественными бляшками, локализованными преимущественно на голенях. При склеродермоподобной форме ЛН можно выделить три стадии развития. I стадия характеризуется появлением розовато-красных узелков полусферичекой формы с гладкой поверхностью и перламутровым блеском, II стадия - образованием инфильтрированных бляшек буровато-красного цвета с резко очерченными границами; после длительного существования (от нескольких месяцев до 2-3 лет) заболевание переходит в III стадию, для которой типично образование округлых бляшек, неправильных очертаний с блестящей поверхностью, запавшим желтовато-бурым центром и склеродермоподобным уплотнением в центральной части. Волосяные фолликулы в очаге поражения отсутствуют [2]. ЛН типа кольцевидной гранулемы характеризуется наличием на различных участках кожного покрова очагов поражений округлых очертаний, диаметром 3-4 см и более, которые окружены по периферии валиком синюшно-красного или розовато-синюшного цвета с желтоватым оттенком, шириной 2-5 мм, состоящим из отдельных папулезных элементов и имеющим кольцевидную форму, либо вид незамкнутых колец. В центре очага кожа на вид слегка атрофична или не изменена [10, 35]. Поверхностно-бляшечная разновидность ЛН характеризуется образованием на предплечьях и плечах, тыле кистей, животе, груди, спине очагов поражения округлых или неправильных фестончатых очертаний, размерами от небольшой монеты до ладони взрослого и больше, розовато-желтоватого цвета, окаймленных фиолетово-красноватым или сиреневато-розовым ободком, шириной до 5-10 мм. Края бляшек резко очерчены, поверхность их гладкая, в центральной части - небольшое западение. Инфильтрат в основании бляшек незначительный [1, 35]. Патогистология Патогистологически в дерме при ЛН наблюдают два типа изменений: некробиотический и гранулематозный [10]. Эпидермис при ЛН не изменен или атрофичен, в очагах изъязвления разрушен. При некробиотическом типе, преимущественно в глубоких отделах дермы, ограниченные очаги некробиоза коллагеновых волокон. По периферии очагов некробиоза, а также в толще всей дермы и подкожном жировом слое располагаются периваскулярные и очаговые инфильтраты, состоящие из лимфоидных клеток, гистиоцитов, фибробластов, гигантских многоядерных клеток, реже эпителиоидных клеток. Отмечают значительные изменения в сосудах: пролиферация эндотелия, утолщение стенок, сужение просветов. При гранулематозном типе ЛН выявляют гранулемы, состоящие из гистиоцитов, эпителиоидных и гигантских клеток. В «старых» очагах преобладают явления склероза коллагеновых волокон, стенки мелких сосудов склерозированы, их просветы закрыты, отмечается периваскулярный фиброз, очень редко - гигантоклеточная реакция [35-37]. При прямой иммунофлюоресцентной микроскопии периваскулярно выявляют фиксацию IgМ, IgA, C3-компонента комплимента и фибриногена. У больных ЛН, не страдающих СД, сосудистые изменения выражены не так очевидно [23]. Лабораторные методы исследования В биохимическом анализе крови при ЛН определяют изменения показателей [10]: 1) липидный обмен (↑ общие липиды;↑ триглицериды; ↑ холестерин; ↑ свободные жирные кислоты; ↑ пре-β-липопротеиды; ↑α-липопротеиды) ; 2) гормоны щитовидной железы(↑тиреотропин;↓ трийодтиронин); 3) углеводный обмен (сахар крови - в норме или ↑; толерантность к глюкозе (чаще нарушена)); 4) иммунограмма(↑ циркулирующие иммунные комплексы). Диагноз ЛН устанавливают на основании данных анамнеза (длительное течение дерматоза, наличие сопутствующей патологии эндокринной системы), клинической картины поражения кожи, результатов клинического обследования. В связи с тем, что дерматоз ассоциирован с нарушением углеводного обмена, у больных ЛН без явных признаков СД необходимо проводить пероральный глюкозотолерантный тест, а также определять характер сахарных кривых, с целью раннего выявления патологии. Важно быть внимательным к пациентам с артериальной недостаточностью из-за риска стойкого изъязвления. При необходимости - консультация эндокринолога и диетолога. Дифференциальный диагноз Клинический полиморфизм ЛН, возможность перехода одной формы в другую и его сочетание с другими дерматозами могут ставить перед врачом сложные диагностические вопросы. Ранние проявления ЛН трудно дифференцировать с кольцевидной гранулемой, так как патоморфологические изменения в дерме могут иметь сходные признаки. Однако по мере увеличения очага поражения становится отчетливо виден бляшечный участок атрофии с желтым окрашиванием [38]. Кольцевидная гранулема характеризуется отложением в очагах дистрофии коллагена гликозаминогликанов, которые при окрашивании толуидиновым синим дают метахроматическое окрашивание. При кольцевидной гранулеме нет изъязвления эпидермиса, отсутствуют сосудистые изменения, не выявляются гигантские клетки и отложения липидов. Следует отметить большое клиническое сходство склеродермоподобного ЛН и бляшечной склеродермии на определенных стадиях развития процесса. При склеродермии коллагеновые пучки не разрываются, очагов некробиоза не наблюдается. При окраске суданом III или IV липоидные зерна или их скоплления не определяются [4]. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с ревматоидными узелками и некробиотической ксантомой. Ревматоидный узелок характеризуется массивными отложениями фибрина, окруженного тонким ободком из гистиоцитов, расположенных палисадно. Некробиотическая ксантогранулема в отличие от ЛН чаще локализуется параорбитально и ассоциирована с парапротеинемией [39], характеризуется наличием большого числа эпителиоидных клеток и гистиоцитов с «пенистой» цитоплазмой, расположенных палисадно вокруг зоны дистрофии коллагеновых волокон, наличием большого количества внеклеточных липидов, массивным некрозом клеток воспалительного инфильтрата и адипоцитов. Лечение Разнообразие патогенетических механизмов ЛН определяет широкий спектр методов его терапии. В первую очередь больные нуждаются в выявлении и коррекции сопутствующих заболеваний. Общая терапия Для лечения больных ЛН используют различные методы терапии: сахароснижающие препараты, антиагреганты, ангиопротекторы, сосудистые препараты, антибиотики, кортикостероиды, цитостатики, средства, улучшающие обменные процессы в коже, антиоксиданты и липотропные средства. Антиагреганты (аспирин, дипиридамол, тиклопидин) влияют на тромбоцитопосредованную сосудистую окклюзию и иммунные механизмы, меняющие протромбиновое время, последние являются одним из патогенетических звеньев развития ЛН. Эти препараты увеличивают протромбиновое время и тем самым предотвращают прогрессирование ЛН [23]. Существуют данные об успешной терапии ЛН пентоксифиллином, который снижает вязкость крови за счет увеличения фибринолиза и деформации красных клеток крови, а также ингибирует агрегацию тромбоцитов. Положительный эффект при лечении ЛН наблюдался при использовании никотинамида и внутриочаговых инъекций гепарина [23]. Практический интерес представляет также успешное лечение ЛН в течение 3-6 мес хлорохином и гидроксихлорохином [14]. В тяжелых случаях возможно системное лечение глюкокортикостероидами и цитостатиками. Иногда глюкокортикостероидные препараты вводят внутрикожно, однако они только усиливают атрофию [17, 18, 20]. В настоящее время при лечении больных гранулематозной формой ЛН применяют такие ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНОα) как в сыворотке крови, так и в коже у больных с распространенной формой КГ и ЛН [14]. При язвенных формах ЛН производят хирургическое иссечение пораженных участков. В наружной терапии используют глюкокортикостероидные кремы и мази, такролимус, регенерирующие и сосудистые препараты (актовегин, солкосерил, пантенол, троксерутин) [40-43]. Из немедикаментозных методов применяют различные физиотерапевтические процедуры: гипербарическая оксигенация, лазерная терапия, системная кислородно-озоновая терапия и плазмаферез. Положительный эффект дает локальная ПУВА-терапия, даже в случае изъязвления очагов и независимо от ассоциации с диабетом. После местного нанесения 0,15% эмульсии фотосенсибилизирующего средства очаги облучают ультрафиолетом (UVA) с начальной дозой 0,5 Дж/см2, прибавляя по 20% при каждом последующем сеансе, если лечение нормально переносится. Полного очищения или существенного улучшения можно ожидать при средней кумулятивной дозе UVA менее 100 Дж/см2, в случае если очаги не слишком атрофичны [43, 44]. При язвенной форме ЛН используют иссечение очагов поражения и пересадку трансплантата, а также лазерную хирургию в виде импульсного лазера (инфракрасного и красного). Положительный эффект наблюдается при использовании гелий-неонового лазера с плотностью потока мощности 0,25-5 мВт/см2 с экспозицией 3-10 мин ежедневно, на курс 10-20 сеансов [44, 45]. По данным литературы эффективность различных методов лечения, по данным литературы, достигает 92,8% [4, 10]. Профилактика Специфической профилактики ЛН не существует. Пациентам, находящимся в группе риска, следует рекомендовать соблюдение диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов и холестеринсодержащих продуктов. Необходимо максимально ограничить воздействие факторов, способствующих нарушению микроциркуляции в тканях, особенно травм в области голеней, отказаться от курения, исключить занятия профессиональным спортом, ношение одежды из синтетических материалов и/или шерсти.

About the authors

L. M Smirnova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

Yulia A. Semenchak

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: julia19921992@bk.ru
Department of Dermatology and Venereology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation Moscow, 119991, Russian Federation

L. A Panchenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files