OPTIMIZATION OF THERAPEUTIC MEASURES IN PATIENTS WITH NUMMULAR ECZEMA

Full Text

Актуальность изучения экземы и разработки новых методов ее лечения обусловлена широкой распространенностью заболевания [1] и недостаточной эффективностью стандартных терапевтических методик [2, 3]. В настоящее время заболевания аллергического генеза, включая экзему выявляют у 15% населения высокоразвитых стран, причем в последние годы прослеживается устойчивая тенденция их роста [4]. Большинство авторов рассматривают экзему как полиэтиологическое заболевание, возникающее в результате комплексного воздействия различных экзогенных и эндогенных факторов [5, 6]. В развитии экземы большое значение придается эндокринным, обменным, нейрогенным нарушениям [7, 8], генетической предрасположенности [9], а также патологическим сдвигам в кининоген-кининовой системе [10]. Отмечена значимость иммунных нарушений в развитие экземы и ее рецидивов [11]. Иммунологические нарушения при микробной экземе заключались в угнетении клеточного звена иммунитета, сопровождающимся дефицитом общего количества Т-лимфоцитов и Т-супрессоров и ростом активности гуморального звена, характеризовавшегося увеличением содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и общего иммуноглобулина Е (IgE) [12]. Выявлены нарушения неспецифических факторов защиты в виде снижения функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов [13]. Возрастающая резистентность к стандартной терапии, включающей антигистаминные препараты, десенсибилизирующие средства и топические стероиды (ТС), все чаще вынуждает прибегать к системному назначению кортикостероидов и других видов иммуносупрессивной терапии, что нередко сопровождается серьезными нежелательными побочными действиями и осложнениями [14, 15]. Цель исследования - изучение терапевтических возможностей и безопасности применения L-изолейцил-L-глутамил-L-триптофана натриевой соли (ликопид) у больных нуммулярной экземой, его влияние на гуморальную регуляцию иммунного ответа и состояние неспецифической резистентности. Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 54 больных нуммулярной экземой (24 мужчины и 30 женщин) в возрасте от 19 до 64 лет. Изучение анамнеза показало, что первые клинические признаки заболевания наиболее часто отмечались в возрасте от 19 до 23 лет, а длительность заболевания составляла в среднем 3 ± 0,2 года. Клиническая картина: высыпания в основном локализовались на дистальных отделах конечностей (на тыльной стороне кистей, стоп, предплечий и голеней). У 8 больных патологический процесс носил более обширный характер, захватывая кожу плеч и верхней части спины. Заболевание начиналось с появления небольших монетовидных четко ограниченных эритематозных слегка приподнятых над поверхностью кожи очагов, на фоне которых возникали милиарные папулы, микровезикулы и эрозии. Наблюдалось мокнутие, образование корок и шелушение. Отдельные экзематозные очаги достигали 1-5 см в диаметре, а в ряде случаев сливались в более обширные зоны поражения. Лечение. В основную группу включили 34 больных, получавших комплексную терапию, включавшую антигистаминные средства и L-изолейцил-L-глутамил-L-триптофана натриевую соль (ликопид). В группу сравнения вошли 20 больных, которым назначали антигистаминные, десенсибилизирующие препараты и ТС. В контрольную группу вошли у 10 здоровых донора крови в возрасте от 24-35 лет. При лечении больных нуммулярной экземой применяли ликопид (количество активного вещества приведено в пересчете на сухое вещество - 0,25 г; вспомогательные вещества: 9 г натрия хлорида; натрия гидроксида раствор 1 М до рН 6,0-7,5; 0,1 г бензалкония хлорида; до 1 л вода для инъекций). Препарат вводили по 2,0 мл внутримышечно ежедневно, курсом 10 инъекций. Лабораторные исследования: концентрацию цитокинов и молекул агезии определяли в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа, используя системы Pro-con (ООО «Протеиновый контур», Россия). Концентрацию фактора ингибирования миграции макрофагов в сыворотке крови определяли методом энзимсвязанного иммуносорбентного анализа (ELISA). Определение относительной аффинности антител основывалось на применении различных молярных концентраций тиоционата натрия, разрушающего связи комплекса антиген-антитело в твердофазном иммуноферментном анализе. Для определения экспрессии TLR2 и TLR4 на клетках периферической крови, выделенные на градиенте фиколл-урографина мононуклеарные клетки инкубировали с FITC-меченными антителами к СD14+, РЕ-меченными антителами к TLR2 и TLR4. Оценивали процент моноцитов (CD14+), несущих на своей поверхности TLR2 и TLR4, и среднюю интенсивность флюоресценции (СИФ), величину которой выражали в условных единицах (УЕФ) флюоресценции. Иммунологические исследования проведены у 20 больных из основной группы до, в процеесе и после окончания терапии ликопидом. Иммунологические исследования также проведены в контрольной группе. Статистическую обработку полученных данных проводили методом вариационной статистики на персональном компьютере с помощью программ Microsoft Excel 2016. Вычисляли средние арифметические значения (М), ошибки средних величин (m). Статистическую значимость различий оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия значений считали статистически значимыми при уровне вероятности более 95% (p < 0,05). Результаты Уже с первых дней применения ликопида у больных нуммулярной экземой возникала положительная динамика в течение патологического процесса. Регрессировали неприятные субъективные ощущения (зуд, жжение, чувство стянутости кожи). К 8-10-му дню применения ликопида у большинства пациентов наблюдалось значительное снижение остроты воспалительных явлений (эритемы, микровезикул, мокнутия), уменьшалось шелушение и инфильтрация в области очагов поражения. В дальнейшем происходила эпителизация микроэрозий, поверхностных трещин, уменьшение площади пораженной кожи, а затем полное или частичное разрешение патологического процесса. Оценку эффективности проводимой терапии ликопидом проводили согласно общепринятым критериям. Исчезновение всех клинических признаков и симптомов по сравнению с исходным состоянием расценивали как клиническое излечение. Снижение выраженности клинических признаков по сравнению с исходным состоянием и регресс большей части высыпаний, кроме остаточных явлений в виде гиперпигментированных либо депигментированных пятен или легкой эритемы определялось как значительное улучшение. Уменьшение остроты воспалительных явлений и площади пораженной кожи расценивали как улучшение. В случаях отсутствия положительной динамики или ухудшения в течение патологического процесса результаты проведенного лечения оценивались как «без изменений» или «ухудшение». Результаты лечения больных нуммулярной экземой представлены на рисунке. Каких-либо побочных эффектов и осложнений в процессе проводимой терапии не выявлено. Результаты последующих наблюдений во временном интервале от 3 до 12 мес показали, что в основной группе рецидивы заболевания отмечены у 1 больного спустя 4 мес после проведенной терапии и у 2 больных через 6 и 8 мес после окончания лечения. В группе сравнения рецидивы экземы возникли у 3 больных после 3-месячной ремиссии и у 2 больных через 6 мес после применения ликопида. Рецидивы экземы у больных, как в основной группе, так и в группе сравнения в основном возникали после психоэмоционального стресса, нарушений в диете и употребления алкоголя. Применение ликопида способствовало значительному повышению концентрации в периферической крови IL-10 (с 4,3 ± 0,2 до 14 ± 0,8 пг/мл при 14,5 ± 0,9 пг/мл у здоровых доноров, что в свою очередь приводило к уменьшению выработки провоспалительных интерлейкинов. В сосудистом русле показатели TNFα снизились с 97,6 ± 3,8 до 28,1 ± 2,0 пг/мл при 25,4 ± 1,9 пг/мл у здоровых доноров, а IL-4 - с 70,4 ± 2,9 до 16,4 ± 1,3 пг/мл при референтных значениях 16,2 ± 1,3 пг/мл. После проведенного лечения ликопидом содержание в крови IL-12 значительно повысилось (с 28,1 ± 2,5 пг/мл до 39,1 ± 2,9 пг/мл при 38,5 ± 2,6 пг/мл у здоровых доноров), приведя к восстановлению оптимального уровня естественной резистентности. Учитывая, что фактор ингибирования миграции макрофагов является ключевым регулятором, как врожденного, так и приобретенного иммунного ответа, целесообразным было изучение его продукции у больных основной группы. Проведенные исследования показали, что под влиянием L-изолейцил-L-глутамил-L-триптофана натриевой соли изначально высокие значения фактора ингибирования миграции макрофагов в крови уменьшились до референтных значений (соответственно 32,8 ± 3,7 нг/мл, 7,4 ± 0,8 нг/мл при 5,8 ± 0,7 нг/мл у здоровых доноров). Таким образом, применение ликопида существенно ограничило способность фактора ингибирования миграции макрофагов стимулировать секрецию TNFα и IL-1β, а также поступление макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов в экзематозные очаги поражения. При оценке иммунного статуса выявлено снижение показателей аффинности сывороточных антител к общей антигенной детерминанте у 25 (73,5%) больных основной группы. До лечения нормальные показатели аффинности определялись у 9 (26,5%) больных этой группы, снижение в пределах 500-1000 усл. ед. - у 18 (52,9%), ниже 500 усл. ед. - у 7 (20,6%) больных. Таким образом, у больных нуммулярной экземой низкоаффинные антитела обладали недостаточной способностью активировать комплемент и осуществлять опсонизацию микробов и элиминацию бактериальных антигенов из внутренней среды организма. Кроме того, низкоаффинные антитела, адсорбируясь на мембранах клеток и не вызывая значительного бактерицидного воздействия, вызывали сенсибилизацию к микробным антигенам. После окончания курса терапии ликопидом у 15 (44,1%) больных отмечалась четкая тенденция к нормализации аффинности иммуноглобулинов, причем у 10 (29,4%) пациентов данные показатели восстановились до нормы. Показатели IgA, IgM и IgG существенно не изменились. Исследование поверхностной экспрессии TLR позволили выявить у больных нуммулярной экземой статистически значимое повышение интенсивности флюоресценции лимфоцитов для рецепторов TLR4 по сравнению с референтными значениями (61,8 ± 6,3 и 41,5 ± 3,8 УЕФ соответственно) на фоне незначительных отклонений значений экспрессии TLR2. После проведенного лечения ликопидом интенсивность экспрессии TLR4 значительно снизилась и практически не отличалась от аналогичных показателей у здоровых доноров. По-видимому, уменьшение экспрессии TLR4 на лимфоцитах явилось препятствием на пути чрезмерной дифференцировке Тh1-клеток и выработки ими провоспалительных цитокинов. Обсуждение Применение ликопида в комплексной терапии позволило быстро купировать клинические проявления нуммулярной экземы и значительно продлить состояние стойкой клинической ремиссии. Простота данной методики, не сопровождающейся возникновением нежелательных осложнений, дает основания для ее использования в амбулаторных условиях. В результате проведенной работы установлены механизмы иммуноактивного действия ликопида, обеспечивавших высокий терапевтический эффект. Применение ликопида позволило восстановить адекватный уровень интерлейкинзависимого регуляторного ответа и процессов клеточной интернализации, оказало значительное положительное влияние на развитие естественного антибактериального иммунитета. Таким образом, проведенные исследования показали высокую терапевтическую эффективность и безопасность L-изолейцил-L-глутамил-L-триптофана натриевой соли при лечении больных нуммулярной экземой. Препарат по силе воздействия не уступает стандартным методам терапии, а в ряде случаев и превосходит их, позволяя не только быстро купировать патологический процесс, но и вызвать стойкую клиническую ремиссию, оказывает нормализующее воздействие на основные системы врожденного и адаптивного иммунитета.

About the authors

Vladislav Yu. Udzhukhu

Department of dermatovenereology of pediatric faculty N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: sovet140011@mail.ru
MD, PhD, DSc., professor of N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 117997, Russian Federation Moscow, 117997, Russian Federation

N. G Korotkiy

Department of dermatovenereology of pediatric faculty N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, 117997, Russian Federation

E. V Davtyan

Department of dermatovenereology of pediatric faculty N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, 117997, Russian Federation

A. A Kubylinskiy

Department of dermatovenereology of pediatric faculty N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, 117997, Russian Federation

References

Supplementary files