FAKTORY PROGNOZA GRIBOVIDNOGO MIKOZA

Abstract

Full Text

Грибовидный микоз (ГМ) - самая распространенная Т-клеточная лимфома кожи. Заболевание встречается в любом возрасте и в своем классическом варианте проявляется тремя стадиями: пятнистой, бляшечной и опухолевой. В большинстве случаев болезнь существенно не влияет на качество и продолжительность жизни. Доля больных I стадией ГМ составляет 85%, а риск прогрессии в опухолевую стадию достигает не более 2%. В то же время у 15-20% больных ГМ является основной причиной смерти. На настоящий момент накоплен большой объем сведений по факторам, влияющим на прогноз ГМ. Доказано, что пожилой возраст, мужской пол, темный цвет кожи и наличие лимфаденопатии - неблагоприятные прогностические факторы болезни. Установлено, что пойкилодермический, гипопигментный варианты и ГМ, ассоциированный с лимфоматоидным папулезом, протекают благоприятно. В то же время установлен плохой прогноз у больных фолликулярной формой ГМ. При гистологическом исследовании кожи больных ГМ обнаружение крупноклеточной трансформации, больших микроабсцессов Потрие (содержащих 10 атипичных лимфоцитов и более) и атипичных лимфоцитов существенно снижает показатели выживаемости таких больных. Проведение иммуногистохимического исследования позволило рассчитать показатели выживаемости больных ГМ на основании оценки показателей экспрессии клеток микроокружения опухоли. Составляющие околоопухолевый инфильтрат дендритные клетки (langerin+, CD1a+-клетки и др.) выполняют функцию регулирования баланса между иммунным ответом и иммунологической толерантностью. K. Meissner и соавт. установили положительную корреляционную связь между количеством клеток Лангерганса и выживаемостью больных ГМ, выявив более благоприятные показатели при увеличении количества CD1a+-клеток в эпидермисе. Кроме дендритных клеток, в патогенез лимфом кожи вовлечены Т-регуляторные клетки (foxp3+). Увеличение выживаемости больных ГМ ассоциировано с повышенным содержанием Т-регуляторных клеток в пораженной коже. CD8+-клетки в кожных высыпаниях больных ГМ активируются и экспрессируют цитотоксические протеины, проявляющие противоопухолевые свойства. При определении иммунофенотипа опухолевых клеток обнаружено, что детекция менее чем 20% CD8+-клеток в дермальном инфильтрате ассоциирована с ухудшением прогноза болезни. Для оценки пролиферативной активности клеток в настоящее время используют протеин Ki-67, циклин D1 и белок MCM. В ходе проведенных исследований удалось обнаружить, что повышенные показатели экспрессии маркера MCM-3 ассоциированы с более частыми рецидивами и внекожным распространением, а увеличение экспрессии маркеров Ki-67 и MCM-3 коррелирует с укорочением периода выживаемости больных ГМ. Установлено, что выявление повышенного уровня экспрессии гетеродимерного гликопротеида - кластерина у больных ГМ ассоциировано со снижением показателей выживаемости. При проведении биохимических исследований удалось выявить, что увеличение показателей ЛДГ, β2-микроглобулина, растворимого интерлейкина-2 и иммуноглобулина Е выше нормативных показателей являются независимыми предикторами уменьшения общей выживаемости и увеличения риска прогрессии заболевания. Также доказано, что при концентрации β2-микроглобулина в сыворотке крови более 1,8 мг/л определяется снижение медианы выживаемости и увеличение риска прогрессии ГМ. Применение ПЦР позволило установить, что обнаружение идентичного клона лимфоидных клеток в крови и коже ассоциировано с ухудшением прогностических показателей больных ГМ. Кроме того, выявлено, что экспрессия гена CDKN1C связана с хорошим прогнозом заболевания, в то время как увеличение экспрессии гена AHI1 наблюдается при агрессивном течении болезни. В аналогичной работе определено улучшение прогноза у больных с выявленной инактивацией гена CDKN2A-CDKN2B. Показано, что хромосомная нестабильность генома, которая проявляется в потере или приобретении участков хромосом, будет свидетельствовать об уменьшении продолжительности жизни таких больных. Кроме того, W. Lin и соавт. выявили, что амплификации на 4q12 (включающая KIT), 7p11.2 (включающая EGFR) и 17q25.1 могут быть ассоциированы с рефрактерностью к проводимой терапии у больных ГМ. Для определения прогноза ГМ наиболее востребованным является TNMB-стадирование, которое используют для рискадаптированного подхода в лечении больных ГМ. Стадирование и определение прогноза проводят согласно рекомендациям ISLE-EORTC, которые отражены в «Российских рекомендациях по лечению кожных и венерических больных». Кроме TNMB-стадирования, актуальным на сегодня является Международный прогностический индекс лимфом кожи - Cutaneous Lymphoma International Prognostic index (CLIPi). При его расчете для ранних стадий ГМ неблагоприятными маркерами будут: мужской пол, возраст старше 60 лет, наличие высыпаний на теле в виде бляшек, вовлечение в процесс волосяных фолликулов и лимфатических узлов (N1 и выше). Для поздних стадий выявлены следующие факторы: мужской пол, возраст старше 60 лет, вовлечение крови (B1/B2), лимфатических узлов (N2/N3) и висцеральных органов. Кроме перечисленных многочисленных маркеров, позволяющих предсказать течение болезни, важным является факт отсутствия полной ремиссии после первого курса проведенной терапии ГМ. При этом определяется ухудшение прогноза заболевания. Перспективным является математическая оценка прогностической значимости каждого фактора, а также их совместного влияния на различные показатели течения заболевания. Установление комбинации данных маркеров может быть полезным для создания прогностических моделей и на их основе выявления пациентов с клинически ранними стадиями ГМ и высоким риском прогрессии заболевания.