The flaws of total systems therapy with biological preparations in psoriasis

Full Text

Псориаз относят к хроническим иммунозависимым широко распространенным заболеваниям, с частотой встречаемости до 2-3% в популяциях стран мира [1]. К особенностям течения псориаза на современном этапе, прежде всего можно отнести следующие факты: - около 20% больных бляшечным псориазом имеют среднетяжелую или тяжелую форму; - псориаз ассоциируется со значительными ограничениями на работе, в личной жизни и снижением ее качества; - при псориазе средней степени тяжести и тяжелого течения терапевтические мероприятия не всегда являются надежными. Именно лечение больных с конечной целью улучшения качества их жизни и является наиболее актуальной и обсуждаемой проблемой. Создание новых эффективных препаратов базируется на фундаментальных исследованиях этиологии и патогенеза псориаза, в отношении которых наше понимание значительно расширилось. Модель этиологии псориаза, безусловно, можно отнести к многофакторным, где воздействие внешних стимулов или эндогенных триггеров на фоне определенных генетических нарушений во врожденном и адаптивном иммунитете приводит к типичным клиническим проявлениям (рис. 1). В настоящее время установлено, что генетический компонент в развитии псориаза составляет 60-70%, а доля средовых факторов - 30-40% [2]. При псориазе нарушено взаимодействие иммунной системы с кожей, поэтому остается нерешенным вопрос о местонахождении первичного дефекта. Изучение генетических детерминант позволяет рассматривать это заболевание как полигенное, при котором один и тот же фенотип может определяться различными генами, в том числе с доказанным эпистазом [3]. Геномный анализ позволил идентифицировать генные локусы на 8 различных хромосомах, ассоциированных с развитием псориаза. Эти генные локусы получили названж «гены предрасположенности к псориазу» - PSORS (psoriasis susceptibility genes). Основным генетическим детерминантом является PSORS1, который, вероятно, ответствен за 35-50% всего наследственного компонента в развитии псориаза и находится в области главного комплекса гистосовместимости, управляющего важнейшими иммунными функциями [3, 4]. В ходе исследований генетического сцепления дополнительно к PSORS1 были идентифицированы еще 18 по- тенциальных локусов предрасположенности к псориазу. Многие из этих генов включены в сигнальные пути, а определенные аллели или нарушения их регуляции (патологическая активация обычно «молчащих» генов или, наоборот, неактивность генов, которые в норме должны быть активны) часто обнаруживаются у больных псориазом [5]. На сегодняшний день, помимо PSORS1, достаточно хорошо изучены следующие группы генов, отвечающих за развитие псориаза: - гены, связанные с барьерной функцией кожи, - PSORS4 или эпидермальный комплекс дифференциации (EDC), располагается на 1q21 хромосоме человека; - адаптационные эпидермальные гены, гены врожденного иммунитета и гены, связанные с иммунным ответом - аллели IL-12B и IL-23R, связаны с изменениями в передаче сигнала и управляют эпидермальной компонентой. Другие факторы (вариации генов TNFAIP3 и TNIP1) влияют на молекулярные механизмы пути передачи сигнала через NF-kB при иммунной защите, развитии воспалительной реакции, клеточной пролиферации и апоптозе, а потому действуют и на иммунные клетки, и на кератиноциты, изменяя пролиферативный потенциал клеток эпидермиса [3, 6]. Однако до сих пор остается неясным, как эти пути взаимодействуют между собой, но разработка новых препаратов, в том числе, идет в направлении синтеза блокато- ров сигнальных путей. Более того, данное направление на сегодняшний день - одно из самых перспективных. В патогенезе псориаза основным является развитие иммуноопосредованного воспаления, которое клинически реализуется через достаточно сложные механизмы взаимодействия кератиноцитов с клетками системы врожденного (миелоидные и плазмоцитарные клетки, дендритные клетки, макрофаги, NK- и NK-Т-клетки) и адаптивного иммунитета (Т-лимфоциты). Так, иммунопатологические процессы характеризуются продукцией дендритными Рис. 1. Многофакторная этиология псориаза. ИЛ-23 Инфликсимаб (химерное моноклональное антитело 25% мышиного белка) Адапимумаб (рекомбинантное моноклональное антитело) Этанерцепт (рекомбинантный растворимый рецептор) Устекинумаб (полностью человеческие моноклональные антитела класса IgGIk) Антитела к ИЛ-12 и ИЛ-23 Антитела к ФНОа Антитела к ФНОа Конкурентный ингибитор ФНОа Рис. 2. Химическая структура генно-инженерных препаратов, зарегистрированных в РФ для применения при псориазе гладкой кожи. клетками интерлейкинов - ИЛ-12 и ИЛ-23, активацией Т-лимфоцитов с последующей их дифференцировкой в Т-хелперы субпопуляций 1 и 17 (Th1 и Th17) с характерным для них набором цитокинов, которые и приводят к развитию воспалительной реакции за счет инфильтрации Т-клетками и нейтрофилами, нарушению неоваскуляриза- ции и пролиферации кератиноцитов [6, 7]. Считается, что активация Т-хелперного звена - один из важных механизмов в патогенезе псориаза, поскольку именно Т-хелперы стимулируют пролиферацию клеток эпидермиса за счет синтеза трансформирующего фактора роста [8]. Высыпания на коже больных сопровождаются притоком в эпидермис Т-хелперов, часть из которых активированы, что подтверждается экспрессией антигена HLA-DR. Одним из патогенетических звеньев при псориазе является девиация про- и противовоспалительных цитокинов преимущественно по пути ХЫ-типа [9]. При этом наблюдаются разнообразные изменения профиля цитокинов, которые образуют регуляторную сеть и, оказывая плейотропное действие, участвуют в патогенетических механизмах [9]. T-лимфоциты Th1/Th17 продуцируют в первую очередь такие медиаторы, как интерферон (ИФНу), интерлейкины (ИЛ-2, ИЛ-17), фактор некроза опухолей (ФНОа) [9, 10]. При этом следует отметить и значительную экспрессию цитокинов - регуляторов воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), регуляторов Т-клеточного иммунного ответа (ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18), регуляторов В-клеточного иммунного ответа (ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-16). Сравнительно недавно был открыт ИЛ-23 (цитокин дендритных клеток) и доказана его важная роль в развитии и манифестации псориаза. Так, он вызывает дифференцировку СП4-лимфоцитов в ТЫ7, которые вырабатывают провоспалительные цито- кины (ИЛ-17А, ИЛ-17Р, ИЛ-22), ответственные за пролиферацию кератиноцитов. Считают, что значение этого цитокина более существенно, чем ИЛ-12, что подтверждается более выраженной экспрессией p19-субъединицы ИЛ-23 по сравнению с экспрессией субъединицы р40, одинаковой у ИЛ-12 и ИЛ-23 [9, 10]. Таким образом, ИЛ- 23 вместе с ИЛ-12В, кодирующим его рецепторы, образует своего рода общую субъединицу, которая является основным «переключателем» в патофизиологии псориаза, вызывая гиперпролиферацию кератиноцитов, что и стало мишенью при разработке новых препаратов [11]. В свою очередь и сами стимулированные кератиноци- ты синтезируют большое количество цитокинов, хемоки- нов и других провоспалительных медиаторов, наиболее важный из них ФНОа - мощный модификатор иммуново- спалительных реакций, который рассматривается сейчас как один из основных цитокинов в каскаде аутоиммунных Секреция ИЛ-12 и ИЛ дендритными клетками Дифференцировка и деление Th1 и Th17 Секреция соответствующих цитокинов Формирование псориатической бляшки UIIUBVri|iUDBVO ШШФШ~ I Ь] ГЯФ я - Рис. 3. Иммунопатогенез псориаза и «точки приложения» биологических препаратов. Провоцирующий фактор Воспаление, неоваскуляризация, приток Т-клеток и нейтрофилов, гиперплазия кератиноцитов Блокировка ФИО Европейский консенсус: рекомендации по переводу на терапию ГИБП • Отмывочный период для нормализации нарушенных параметров необходим при переводе вследствие небезопасности дальнейшего продолжения стандартной терапии. • Без отмывочного периода или с периодом одновременного назначения двух видов терапий может быть при недостаточной эффективности стандартной терапии. • При переводе со стандартной терапии на ГИБП индукционной дозы биологических препаратов должны соответствовать инструкции. Ацитретин -»- ГИБП Метотрексат -► ГИБП Циклоспорин ->• ГИБП • Смена терапии на анти- ФНО или устекинумаб возможна без отмывочного периода • Женщины с детородным потенциалом должны предохраняться в течение еще 2 лет согласно инструкции по применению ацитретина • Смена терапии на анти- ФНО или устекинумаб возможна без отмывочного периода • Для j риска развития синдрома отмены возможен короткий период (2-8 нед) одновременного приема циклоспорина с анти- ФНО или устекинумаб, но этот период должен быть максимально коротким и доза циклоспорина снижена Смена терапии на анти- ФНО или устекинумаб возможна без отмывочного периода Рис. 4. Рекомендации по переводу со стандартной медикаментозной терапии на лечение ГИБП [15]. реакций при псориазе. Он способен влиять на клеточную пролиферацию, дифференцировку и функции клеток почти всех типов, служит медиатором цитотоксичности. ФНОа путем активации ядерного фактора NF-KB, регулирующего экспрессию генов активации молекул адгезии, цитокинов, включая ИЛ-8, ИЛ-6 и колониестимулирующих факторов [8]. Кроме того, возможно ФНОа способствует накоплению воспалительных клеток в эпидермисе и дерме путем индукции экспрессии молекул межклеточной адгезии на эндотелиальных клетках и кератиноцитах. В результате высвобождения ФНОа повышается проницаемость капилляров и повреждается эндотелий сосудов. В последние годы проводится изучение полиморфизма гена, кодирующего ФНОа, который может быть полезным прогностическим маркером и использоваться в дифференцированном подходе к лечению тяжелых форм псориаза. Таким образом, современные представления об этиологии и иммунопатогенезе псориаза послужили предпосылками для создания целой группы принципиально новых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). В настоящее время в России для лечения псориаза гладкой кожи зарегистрированы четыре биологических препарата: адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт и усте- кинумаб (рис. 2). Стратегия антицитокиновой терапии при псориазе подразумевает следующие направления: элиминацию патологических Т-клеток, блок активации Т-клеток или миграции их в ткани, иммунную коррекцию для изменения эффектов цитокинов (повышение уровня Th2-цитокинов для нормализации дисбаланса Th1/Th2), связывание воспалительных цитокинов (см. рис. 2). Адалимумаб, ин- фликсимаб и этанерцепт являются ингибиторами ФНОа и рекомендованы для лечения больных среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза и активного псориатиче- ского артрита [12]. Поскольку ФНОа участвует на ранних стадиях воспалительного процесса, являясь активным провоспалительным агентом, ключевым в цитокиновом каскаде, препараты-блокаторы ФНОа обладают достаточно универсальными механизмом действия: стимулируют активацию Т-клеток и индуцируют экспрессию ИЛ-2, ИФНу, провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-12) и провоспалительных хемокинов (ИЛ-8) (рис. 3). Однако именно универсальный механизм действия предопределяет развитие таких осложнений, как системная иммуносупрессия и беззащитность организма к инфекциям (туберкулез, воспалительные заболевания легких, реактивация хронических вирусных гепатитов С и В, инфекции мягких тканей, герпетическая инфекция, кандидоз и другие микозы) и неопластическим процессам. Помимо этого, к данным препаратам со временем могут вырабатываться антитела, что приводит к снижению эффективности. С отличным от блокаторов ФНО механизмом действия является устекинумаб, содержащий продуцируемые рекомбинантной клеточной линией антитела и являющийся ингибитором провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-12, ИЛ-23, который рекомендован к применению при среднетяжелых и тяжелых формах вульгарного псориаза, а также при псориатическом артрите) (см. рис. 3). Устекинумаб представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела класса IgG1k, которые связываются с общей для ИЛ-12 и ИЛ-23 субъединицей р40, что приводит к снижению экспрессии цитокинов к их белковым рецепторам на иммунокомпетентных клетках и блокировке опосредованных ИЛ-12 и ИЛ-23 сигналов, что, в конечном счете, регулирует созревание и экспансию субпопуляций лимфоцитов класса Th1 и Th17, в результате чего нарушается работа сигнального и цитокинового каскадов, задействованных в патогенезе псориаза [13]. Препарат отличается рядом преимуществ: низким уровнем иммуногенности (образование антител), оптимальным профилем безопасности (сравнимо с плацебо), низкой частотой возникновения нежелательных явлений (в сравнении с другими биологическими препаратами) [13, 14]. В клинической практике уже накоплен достаточно обширный опыт применения препаратов биологической терапии, который вскрыл определенные «болевые точки» ГИБП, такие как первичная неэффективность, «эффект ускользания», схемы перехода с одного препарата на другой, безопасность комбинированного применения ГИБП и системных цитостатических препаратов. PASI 75 и PASI 90 для инфликсимаба (данные 10 нед), этанерцепта, адалимумаба и устекинумаба (данные 12 нед) 100 £ 80- >< I 60-0 о О 40о * 20- 100-, 806040200- 100 80 60 40 20 100-, 8057 6040200- 100 80 60 37 4020 0 100 80 60 40 20 80 76 68 67 51 49 42 34 21 11 О Этанерцепт Этанерцепт Инфликсимаб Адалимумаб Устекинумаб Устекинумаб 25 мг 50 мг 5 мг/кг 40 мг/кг 45 мг 90 мг □ PASI 75 □ PASI 90 Рис 5. Сравнительная эффективность препаратов биологической терапии в индукционный период [21]. 43,6% 46% 18,3% 5,4% 6% 0% 6% 1 3,8% Инфликсимаб Адалимумаб Этанерцепт Устекинумаб ДИКЖ>5 Продолжение лечения ДИКЖ£5 В соответствие клиническими рекомендациями по лечению больных псориазом ГИБП назначают больным среднетяжелым и тяжелым псориазом при неэффективности методов фототерапии и системных препаратов (метотрексат, циклоспорин, ацетритин) или невозможности их назначения (противопоказания, непереносимость) [15]. В клинической практике переход на ГИБП происходит непосредственно после отмены ацитретина, циклоспорина или метотрексата (рис. 4). В ряде случаев при переходе с циклоспорина возможно продолжение его применения в сроки до 8 нед в дозе не более 0,3 мг/кг. Как правило, такая необходимость существует при распространенном процессе BSA более 30% и PASI более 20 баллов со склонностью к прогрессированию и особенно при подозрении на развитие псориатической эритродермии, поскольку эффект от ГИБП мы наблюдаем в сравнительно отсроченный период, и в данном случае может наступить ухудшение со стороны кожного процесса, что в значительной степени негативно скажется на качестве жизни больного. Однако данная рекомендация должна быть оговорена предварительной длительностью приема циклоспорина и проводиться с мониторингом и для ГИБП, и для циклоспорина (нефротоксичность). Если принятие решения о переходе на ГИБП произошло на фоне применения метода ПУВА-терапии, узкополосной УФБ-терапии 311 нм или ме-УФБ-терапии (метотрексат + УФБ), курс фототерапии прекращают и начинают лечение биологическими препаратами. В этом случае эффекта после действия УФ-излучения, как правило, бывает достаточно для сдерживания прогрессирования процесса. Более того, собственный опыт применения ГИБП показал, что в период рассмотрения вопроса о назначении ГИБП и обследования больных для контроля над заболеванием самым рациональным является 50- 45- £ 40i 35- 5 30- 25- 20- 15- 10- 5- 0наружная терапия в комбинации с УФБ-терапией 311 нм, которая позволяет несколько сдерживать прогрессирование процесса. Однако следует помнить, что многочисленные курсы ПУВА-терапии (более 200 процедур), терапии УФБ-лучами (более 350 процедур) в анамнезе у пациента требуют осторожности в назначении антицитокиновых препаратов. Введение ГИБП подразумевает два периода: - индукция, длится от момента назначения до 12-28 нед (в зависимости от препарата), когда решается вопрос о дальнейшем продолжении терапии; - поддерживающая терапия, для всех лекарственных средств определяется как период после фазы индукции, от нескольких недель до нескольких лет, под строгим контролем дерматолога. На этапе индукционного периода определяется эффективность препарата в основном по двум показателям: пациенты с редукцией PASI более 75 баллов, в том числе с редукцией PASI более 90 баллов, что является показателем хорошего ответа на терапию ГИБП. Большинство больных псориазом демонстрируют хороший ответ на терапию ГИБП уже через 10-12 нед от начала лечения [16-20] (рис. 5). Однако у части больных эффект может отсутствовать или быть недостаточным, т.е. развивается так называемая первичная неэффективность (первичные неответчики), которая устанавливается в конце индукционного периода при APASI менее 50%. В этом случае рекомендуется [22, 23] проводить последовательно: - изменение дозы или режима введения: для адалиму- маба увеличение дозы до 40 мг 1 раз в неделю, для эта- нецепта увеличение дозы до 50 мг 2 раза в неделю, для устекинумаба у первичных частичных ответчиков уве- Модификация лечения 1. Увеличение дозы ГИБП 2. Уменьшение интервала между введениями 3. Добавление системного препарата (метотрексат, циклоспорин) 4. Добавление УФБ-терапии 311 нм 5. Смена препарата ГИБП £50 APASI<75 Рис. 6. Число пациентов с определяемыми антителами к ГИБП по данным метаанализа 25 исследований [26]. Рис. 7. Тактика ведения больных, получающих ГИБП, в случае развития эффекта «ускользания». Этанерцепт4, адалимумаб6, устекинумаб4 назначаются через 2-4 нед после последней дозы инфликсимаба Этанерцепт3, инфликсимаб6, устекинумаб4 назначаются в следующее плановое назначение адалимумаба- обычно через 2 нед Этанерцепт6, инфликсимаб6, адалимумаб6 назначаются через 8-12 нед, но возможно на 2-4 нед после введения индукционной дозы устекинумаба Адалимумаб3, инфликсимаб4, устекинумаб2 назначаются в следующее плановое назначение этанерцепта- обычно через 1 нед Рис. 8. Рекомендации по переходу с одного ГИБП на другой. Уровень доказательности по классификации Оксфордского центра доказательной медицины [30]: 1 - уровень доказательности 1; 2 - уровень доказательности 2; 3 - уровень доказательности 3; 4 - уровень доказательности 4; 5 - уровень доказательности 5. личение дозы до 90 мг 1 раз в 12 нед, если нет эффекта увеличение дозы до 90 мг 1 раз в 8 нед, для инфликси- маба снижение интервалов между введениями с 8 нед до 6 нед в дозе 5 мг/кг; - комбинированное применение ГИБП и низких доз метотрексата (5-10 мг в неделю); - смену одного ГИБП на другой [22, 23]. Однако, как показывает практика и личный опыт, добавление метотрексата в дозе 5-10 мг в неделю недостаточно для повышения эффективности и доза должна быть несколько выше - 15 мг в неделю. Считается, что основными причинами при прекращении приема ГИБП в период поддерживающей терапии являются как снижение эффективности спустя 1 год терапии - «эффект ускользания», так и развитие побочных эффектов. Действительно, у некоторых пациентов при применении ГИБП возможно развитие вторичной неэффективности лечения (вторичные неответчики - пациенты, потерявшие 50% первичного клинического ответа), которое главным образом связано с появлением нейтрализующих антител к препарату, что в большей степени касается ингибиторов ФНОа, особенно, в долгосрочной перспективе [17, 24]. Например, у 25-30% больных при лечении инфликсимабом в течение 1 года эффективность терапии снижается на 30% (по PASI 75) [21, 22]. Наиболее благоприятным в этом отношении является применение устекинумаба, устойчивый эффект от которого наблюдается на протяжении 5 лет [25]. Так, по данным метаанализа 25 исследований применения инфликсимаба, адалимумаба, этанерцепта и устекинумаба, в который были включены данные 7969 больных псориазом, наименьший процент антител образования отмечался у устекинумаба [26] (рис. 6). При появлении эффекта «ускользания» на любом сроке терапии рекомендуют последовательно проводить следующие мероприятия: увеличение дозы ГИБП по схеме, применяемой у первичных неответчиков, уменьшение интервала между инъекциями, назначение метотрексата (циклоспорина, УФБ-терапии 311 нм) на фоне продолжения терапии ГИБП или смена одного препарата ГИБП на другой с меньшей иммуногенностью (рис. 7). При комбинированном применении ГИБП и метотрексата или циклоспорина рекомендовано мониторировать все показатели безопасности, как для каждой отдельной монотерапии. Интервалы, через которые следует проводить мониторинг показателей безопасности, нужно выбрать более жесткие. Если ожидается усиление токсичности, интервалы для мониторинга могут быть уменьшены и добавлены дополнительные параметры [22, 27]. При этом ответ на лечение вторым и последующими ГИБП может быть ниже первоначального, однако, по данным ряда исследователей, устекинумаб эффективен как у первичных (бионаивных) пациентов, так и у пациентов, принимавших другие виды биологической терапии [28, 29]. Европейский консенсус рекомендаций по переводу с одного ГИБП на другой (рис. 8) как при первичной неэффективности, так при «ускользании эффекта», регламентирует следующие положения [12, 15, 28]: - если смена ГИБП происходит из-за снижения эффективности, то назначение нового ГИБП проводят без периода отмывки в плановую следующую дозу изначально применяемого ГИБП; - индукционные и поддерживающие дозы второго ГИБП должны соответствовать инструкции. В заключение хотелось бы подчеркнуть следующее, уже накоплен достаточно обширный клинический опыт применения ГИБП, который выявил определенные «болевые» точки биологической терапии, однако и эти вопросы, как показало время, преодолимы. В ближайшее время будут появляться новые препараты с более прицельным механизмом действия, что обеспечит большую эффективность и безопасность. Но на сегодняшний день в свете концепции повышения качества жизни пациентов, как достижение конечной цели терапевтических мероприятий при псориазе, именно эта группа является наиболее перспективной. Безусловно, показаниями для назначения ГИБП, по глубокому нашему убеждению, должны быть четкие критерии и прежде всего тяжелое торпидное течение псориаза и неэффективность стандартной системной терапии. С другой стороны, бытующее среди практикующих врачей мнение, с которым нам приходится сталкиваться при чтении лекций и проведении школ псориаза, сопоставимое с определенного рода фобией в отношении ГИБП, - нужно менять и в этом плане именно знания в понимании этиологии и патогенеза, механизмов действия препаратов биологической терапии могут быть весьма полезны, собственно с этой целью и была написана данная статья.

About the authors

E. V Sokolovskiy

St. Petersburg I.P. Pavlov State Medical University

199034, St. Petersburg, Russia

Larisa S. Kruglova

Moscow Research and Practical Center of Dermato-Venereology and Cosmetology

Email: kruglovals@mail.ru
MD, PhD, DSc, prof. Moscow, Russia

E. S Ponich

Khanty-Mansi Clinical Dermato-Venereological Center

628912, Khanty-Mansiisk, Russia

References

Supplementary files