Cutaneous T-cell lymphomas: etiology, pathogenesis, classification, clinical picture

Abstract

Published data on the etiology, pathogenesis, and modern classifications of cutaneous T-cell lymphomas are reviewed and statistical data of the global incidence of this condition in the world are presented. Clinical manifestations in moderate and aggressive course of the disease are described in detail. The need of accurate and in time verification of the diagnosis is emphasized.

Full Text

Т-клеточные лимфомы кожи (Т-КЛК) - клинически и морфологически гетерогенная группа злокачественных опухолей кожи, обусловленных моноклональной пролиферацией в коже клеток лимфоидной ткани [1-3]. Т-КЛК составляют приблизительно 80% всех первичных лимфом кожи. На долю лимфом кожи приходится 2% от всех дерматологических заболеваний [3]. Долгое время было известно только два типа Т-КЛК, грибовидный микоз и синдром Сезари, позже на основании клинических и иммунофеноти- пических критериев были выделены новые типы. Заболевание обычно начинается в пожилом возрасте, хотя может встречаться у молодых людей и даже детей. Мужчины болеют в 2 раза чаще. В США Т-КЛК более распространены среди афроамериканцев, чем среди белокожих граждан [4]. В последнее время зафиксирован рост заболеваемости Т-КЛК во всем мире: 3% ежегодно только в США и странах Евросоюза [5]. Этиопатогенез Т-клеточных лимфом кожи В настоящее время конкретная причина возникновения Т-клеточных злокачественных лимфом кожи (Т-ЗЛК) неизвестна. Очевидно, что данное заболевание не передается по наследству и не является контагиозным [6]. Согласно проведенным исследованиям [7], лимфоциты малигнизируются вследствие изменений генетического кода ДНК в результате воздействия факторов, увеличивающих риск развития заболевания, инициируя онкогенные мутации и способствуя появлению клона злокачественных Т-лимфоцитов. Онкогенными факторами могут являться вирус Эпштейна-Барр, Т-лимфотропный вирус человека (human T-lymphotropic virus, HTLV-1, HTLV-2), вирус простого герпеса человека 6-го типа и Borrelia burgdorferi, химические вещества (в том числе и лекарственные препараты), ионизирующая радиация даже в небольших дозах [8]. Немаловажное значение в патогенезе заболевания имеет канцерогенное действие УФ-лучей на кожу, вследствие чего в ней активируются фотохимические и свободнорадикальные процессы, нарушающие иммунные свойства клеток крови [9]. Провоцирующую роль в развитии Т-КЛК может играть длительное воздействие на организм аллергенов, формирующих гиперчувствительность замедленного типа и оказывающих дисрегуляторный эффект [9]. Международная классификация грибовидного микоза по системе TNM [6] Таблица 1 Стадия T N M IA Т1: бляшки, папулы или эритема, захватывающие менее 10% поверхности тела N0: нет пальпируемых лимфатических узлов, нет гистологической верификации Т-КЛК M0: нет поражения висцеральных органов IB T2: бляшки, папула или эритема, захватывающие 10% или более поверхности тела N0: нет пальпируемых лимфатических узлов, нет гистологической верификации Т-КЛК M0: нет поражения висцеральных органов IIA Т1: бляшки, папулы и пятна, захватывающие менее 10% поверхности тела или Т2, захватывающие 10% поверхности тела и более N1: пальпируются периферические лимфатические узлы, нет гистологической верификации Т-КЛК M0: нет поражения висцеральных органов IIB T3: опухолевидные образования (одно или несколько) N0: нет пальпируемых лимфатических узлов, нет гистологической верификации Т-КЛК или N1: пальпируются периферические лимфатические узлы, нет гистологической верификации Т-КЛК M0: нет поражения висцеральных органов III Т4: эритродермия N0: нет пальпируемых лимфатических узлов, нет гистологической верификации Т-КЛК или N1: пальпируются периферические лимфатические узлы, нет гистологической верификации Т-КЛК M0: нет поражения висцеральных органов IVA Т1-4 N2: нет пальпируемых периферических лимфатических узлов, получена гистологическая верификация Т-КЛК или N3: пальпируются периферические лимфатические узлы, получена гистологическая верификация Т-КЛК M0: нет поражения висцеральных органов IVB Т1-4 N0-3 M1: поражение висцеральных органов Онкогенный вирус человека, Т-лимфотропный вирус человека 1-го типа (HTLV-1), был открыт в США в 1980 г. [6]. В настоящее время доказано, что он участвует в развитии злокачественного Т-клеточного лейкоза взрослых (adult T-cell lymphoma, ATL) и инициирует формирование Т-КЛК [4].При эпидемиологических исследованиях выявлены следующие пути заражения вирусом HTLV-1: с молоком матери, при половых контактах, через кровь. Отмечено, что население таких географических зон, как Япония, страны Карибского бассейна, Меланезия, большинство стран субэкваториальной Африки, эндемичные по заболеваемости ATL и Т-КЛК, наиболее инфицированы вирусом HTLV-1 [5]. Развитие Т-КЛК также возможно на фоне хронических дерматозов (экземы, атопического дерматита, псориаза, себорейного дерматита, бляшечного парапсориаза и т.д.) [9]. В процессе развития Т-КЛК в коже происходит дисбаланс цитокинов. При повреждении эпидермальных клеток вначале синтезируется фактор некроза опухоли (ФНО), который способен запускать синтез каскада цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-15. Эти цитокины принято считать мощными факторами опухолевой прогрессии при Т-КЛК [10]. Кроме того, активный опухолевый рост связан с потерей чувствительности злокачественных клеток к трансформирующему фактору роста в (transforming growth factor beta, TGRp), ингибирующему их пролиферацию [10]. Формирование и развитие опухолей при Т-КЛК контролируются системой иммунологического противоопухолевого надзора, к которой относятся цитотоксические лимфоциты, натуральные киллеры, макрофаги и клетки Лангерганса. Уже на ранних стадиях Т-КЛК отмечается существенное уменьшение числа и снижение клеточной активности этих клеток, что не позволяет им осуществлять полноценный иммунологический контроль и предотвращать процессы пролиферации злокачественных лимфоцитов [10]. Классификация В 1978 г. Национальным институтом рака предложена классификация Т-КЛК - TNM (tumor- node-metastasis) (табл. 1) [6], применяемая для определения степени злокачественности грибовидного микоза (ГМ) и синдрома Сезари (СС). В ней приведены данные о 5-летней выживаемости при ГМ/СС в зависимости от стадии заболевания: IA стадия - 96%, IB/IIA - 73%, IIB/III - 44%, IV - 27% [5]. Существует 4 вида классификации лимфом кожи, но наиболее распространена и удобна в использовании WHO-EORTC-классификация лимфопролиферативных заболеваний кожи (2006), основанная на классификациях лимфом кожи Европейской организации исследования и лечения рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC, 1997) и ВОЗ для опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей (WHO, 2001) [11-14] (табл. 2). Самыми распространенными, до 95% всех Т-КЛК, являются ГМ, СС, первичная анапластиче- ская крупноклеточная лимфома кожи и лимфомато- идный папулез [15]. Клиническая картина Т-клеточных лимфом кожи Лимфомы умеренного клинического течения Грибовидный микоз (ГМ) составляет 2/э всех случаев заболеваемости Т-КЛК. Данный вид лимфо- мы возникает преимущественно у мужчин в возрасте от 40 до 60 лет и развивается медленно, в течение десятилетий [5]. Таблица 2 WHO-EORTC-классификация Т-клеточных лимфом кожи [14] Классификация WHO-EORTC-EORTC Частота, % 5-летняя выживаемость, % Умеренное клиническое течение Грибовидный микоз: 54 88 фолликулотропный грибовидный микоз 6 80 педжетоидный ретикулез 1 100 синдром гранулематозной «вялой» кожи < 1 100 СD30+ ЛПЗК: первичная анапластическая крупноклеточная лимфома 10 95 лимфоматоидный папулез 16 100 Панникулитоподобная Т-клеточная лимфома подкожной жировой клетчатки 1 82 Первичная CD4+ Т-клеточная лимфо- ма кожи из мелких и средних клеток 3 75 Агрессивное клиническое течение Синдром Сезари 4 24 Т-клеточная лимфома взрослых 1 Менее 2 Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип 1 Менее 5 Первичная агрессивная эпидермотройная CD8+-токсическая Т-КЛК Менее 1 18 Первичная кожная у/5-позитивная Т-КЛК 1 Менее 5 Первичная кожная периферическая Т-КЛК, неуточненная 3 16 В течении классической формы ГМ принято выделять три стадии: - I стадия (пятнистая) представлена единичными, реже множественными, шелушащимися пятнами диаметром до 10-20 см и более, располагающимися на любом участке кожного покрова и напоминающими экзематозные очаги или бляшечный парапсориаз. Высыпания могут существовать годами, вместе с тем возможен их спонтанный регресс [4]. Больных беспокоит сильный зуд. На этой стадии правильный диагноз устанавливают редко. Обычно с момента начала заболевания и до постановки диагноза проходит 5 лет и более. Болезнь может имитировать атопический дерматит, псориаз, себорейный дерматит и другие, однако упорный зуд и резистентность к проводимой терапии помогают в постановке клинического диагноза ГМ. - II стадия (бляшечная) характеризуется трансформацией пятен в резко отграниченные, возвышающиеся плоские инфильтративные красноватосинюшные сильно зудящие бляшки различной степени плотности или их появлением на видимо здоровой коже. Элементы могут спонтанно регрессировать или, сливаясь между собой, формировать крупные сильно зудящие очаги с четкими границами, которые принимают различные очертания за счет регресса центра. На поверхности некоторых бляшек отмечается шелушение, нередко напоминающее псориаз. Часто встречается гиперкератоз ладоней и подошв и ониходистрофия. При поражении волосистой части головы развивается алопеция. - III стадия (опухолевая) характеризуется формированием куполообразных, с гладкой поверхностью узлов буровато-красного цвета с синюшним оттенком. Нередко они локализуются на лице, шее, коже подмышечных и пахово-бедренных складок. Характерен активный рост и распад узлов с образованием глубоких язв с кровянисто-гнойным отделяемым. Субъективно отмечается мучительный зуд, недомогание, потеря аппетита, повышение температуры. На поздних стадиях заболевания поражаются лимфатические узлы (одна или несколько групп) и внутренние органы (легкие, печень, селезенка), при этом костный мозг вовлекается редко [2, 3, 9, 16-19]. Эритродермическая форма грибовидного микоза В большинстве случаев эритродермия развивается резко, распространяясь по всему кожному покрову без предшествующих высыпаний, однако нередко появлению эритродермии предшествует многолетний период с кожными высыпаниями; при прогрессировании они распространяются и сливаются, что приводит к развитию парциальной (частичной) или полной эритродермии. Пораженная кожа становится инфильтрированной, приобретает насыщеннокрасный цвет с фиолетовым оттенком. Нередко появляется шелушение: от мелкопластинчатого до крупнопластинчатого. У некоторых пациентов кожа приобретает пепельный, коричневый оттенок (мела- но-дермический вариант). Больные жалуются на нестерпимый зуд, жжение и отечность кожи, сильные ознобы. У многих больных наблюдаются нарушение потоотделения кожи, тотальная алопеция, ониходи- строфия, гиперкератоз ладоней и подошв, увеличение периферических лимфатических узлов, нередко развивается кахексия. Течение ГМ длительное, на протяжении многих лет и даже десятилетий. В опухолевой стадии ГМ при распространении процесса и вовлечении внутренних органов прогноз неблагоприятный [8]. ГМ может прогрессировать в крупноклеточную лимфому высокой степени злокачественности, при которой продолжительность жизни больных не превышает 3 лет [6]. Варианты и подтипы грибовидного микоза Фолликулотропный грибовидный микоз (связанный с грибовидным микозом фолликулярный муци- ноз). Чаще болеют мужчины молодого и зрелого возраста. Поражение кожи представлено фолликулярными узелками конической формы ярко-розового цвета и плотными бляшками с четкими границами и псориазиформным шелушением на поверхности. Узелки группируются в очаги неправильных очертаний. Высыпания принимают распространенный характер, нередко по типу эритродермии, появляясь на любом участке тела, кроме голеней, стоп, подкрыль- цовых и подколенных впадин. На волосистой части головы возможна очаговая или тотальная алопеция. Бляшки могут самопроизвольно регрессировать или трансформироваться в плоские мягкие узлы (часто на голове и шее), поверхность которых покрывается черным струпом за счет сухого некроза. Субъективно больные отмечают интенсивный зуд [18]. Педжетоидный ретикулез. Характерно длительное течение и медленное развитие очагов поражения. Обычно высыпания располагаются в области груди, живота, проксимального отдела конечностей, на лице. В начале заболевания появляются одиночные пятна округлых или полициклических очертаний светло-коричневого или лилово-синюшного цвета с четким фолликулярным рисунком. При инфильтрировании пятен формируются четкие эри- тематозно-сквамозные бляшки кольцевидных или неправильных очертаний с бородавчатой поверхностью и слабым муковидным шелушением. Субъективно может беспокоить болезненность высыпаний. Клинические симптомы педжетоидного ретикулеза имеют черты, сходные с псориазом, классическим вариантом ГМ, болезнью Педжета. Прогноз относительно благоприятный, хотя генерализация процесса возможна и после многолетнего, относительно спокойного течения заболевания [19]. Синдром гранулематозной «вялой» кожи. Встречается достаточно редко, в основном у мужчин. Вначале в крупных складках (подмышечных, паховых) появляются пятна, которые затем трансформируются в инфильтрированные, резко выступающие над уровнем кожи бляшки и узлы мягкой консистенции [11]. E. Calonje и соавт. [4], а также отечественные исследователи [11] выделяют следующие, редко встречающиеся, варианты ГМ: Буллезный грибовидный микоз. Встречается у людей пожилого возраста. На туловище или конечностях появляются единичные или сгруппированные пузыри, расположенные на нормальной коже или на высыпаниях (пятна и бляшки), характерных для ГМ. Заболевание заканчивается летально в течение года у 50% больных [20]. Гиперпигментированный грибовидный микоз. Часто выявляется у молодых пациентов со смуглой кожей. Характерны зудящие (или бессимптомные) пятна с нечеткими границами, бляшки или узлы без шелушения. Следует дифференцировать с отрубевидным лишаем, белым лишаем, витилиго, лепрой, саркоидозом, поствоспалительной гиперпигментацией [21]. Пойкилодермический грибовидный микоз. При длительном течении ГМ кожа становится пестрой, с подчеркнутым сосудистым рисунком. Характерны сухость, диффузная и очаговая атрофия кожи, участки гипер- и гипопигментации, телеангиэктазии, развивающиеся на месте слабо инфильтрированных, нерезко отграниченных бляшек. Как правило, высыпания лимонно-розового цвета локализуются на участках длительного контакта с одеждой, не сопровождаются зудом и могут иметь ограниченный или распространенный характер [15]. Гиперкератотический грибовидный микоз. Проявляется гиперкератотическими и веррукозными бляшками на фоне классического варианта ГМ. Высыпания, похожие на черный акантоз или себорейный кератоз, чаще всего располагаются на сгибательных поверхностях, шее, ареоле сосков молочной железы [11, 22]. Ихтиозиформный грибовидный микоз. Обнаруживаются зудящие ихтиозиформные элементы с комедоноподобными образованиями и/или фолликулярными кератотическими папулами, расположенными на конечностях (возможно и на всей поверхности тела) [23]. СБ30+-лимфопролиферативные заболевания кожи Первичная анапластическая CD30+- крупноклеточная Т-лимфома кожи Чаще развивается у лиц мужского пола (старше 60 лет). Характеризуется появлением солитарных (реже множественных) узлов, имеющих тенденцию к изъязвлению и спонтанно исчезающих в 1/3 случаев, а также бляшек пурпурно-синюшного цвета. Наиболее частая локализация высыпаний - верхние и нижние конечности [24, 25]. Лимфоматоидный папулез Клинически характеризуется длительным (десятилетия) течением с рецидивами высыпаний в виде папул, папуло-везикул и, реже, папуло-пустул без субъективных ощущений. Вначале высыпания гладкие, затем на поверхности появляются участки некроза, чешуйки и корочки. Позже на некоторых элементах после изъязвления могут оставаться атрофические рубчики. Разрешение высыпаний происходит, как правило, спонтанно с последующим рецидивом. Заболевание протекает без субъективных ощущений. Принято считать, что лимфоматоидный па- пулез (ЛП) протекает относительно доброкачественно, однако, современные методы исследования позволяют установить злокачественный Т-лимфопролиферативный характер этого заболевания. Существует три основные группы злокачественных лимфом, ассоциированных с ЛП: грибовидный микоз (38%), болезнь Ходжкина (24%) и CD30+- ана- пластическая крупноклеточная лимфома (32%). ЛП может трансформироваться в них [26-30]. Панникулитоподобная Т-клеточная лимфома подкожной жировой клетчатки Болеют чаще женщины зрелого возраста. Характерно наличие множественных плотных бляшек или узлов розово-красного цвета, без изъязвления в области нижних конечностей, напоминающих панни- кулит [8]. Первичная CD4+-Т-клеточная лимфома кожи из мелких и средних клеток Клинически определяется солитарный узел (или множественные узлы) красно-фиолетового цвета на любом участке кожи, часто изъязвляющийся. Стадия бляшки не характерна [1, 11, 31]. Лимфомы агрессивного течения Синдром Сезари (СС) - редкий вариант Т-КЛК (менее 5%). Мужчины болеют в 1,5 раза чаще, в возрасте 50-70 лет. Представители негроидной расы страдают от СС в 2 раза чаще обладателей светлой кожи [32]. Сначала появившиеся высыпания принимают клинически за экзему, парапсориаз, нейродермит. За полгода процесс принимает генерализованный характер с развитием эритродермии и лимфаденопатии. Характерно среднекрупнопластинчатое шелушение, особенно заметное на ладонях и подошвах (ладонно-подошвенная кератодермия), а также появление бляшек и узлов. Появляются участки мокнутия, трещины, покрытые серозно-кровянистыми корочками. Волосистая часть головы покрыта сероватыми жирными чешуйками. Ярко-бурый цвет кожи туловища, лица, конечностей приобретает синий оттенок. По сравнению с клиническими симптомами больных эритродермической формой ГМ у больных СС чаще бывают дисхромии кожи, пойкило- дермия, алопеция, ониходистрофия, эктропион. Дерматопатический лимфаденит, характерный для ранних стадий, может смениться специфическим поражением лимфатических узлов (особенно паховых, бедренных и подмышечных), которые становятся размером с крупный орех. Такие лимфатические узлы безболезнены, не спаяны с окружающими тканями, имеют плотноэластическую консистенцию. Трансформация в более агрессивную крупноклеточную лимфому происходит в коже (изъязвленные узлы) и в лимфатических узлах [20]. Больных беспокоит озноб, мучительный зуд; развивается гепатомегалия [33, 34]. Зачастую прогноз плохой, как правило, заболевание длится от 1 года до 6 лет. Причиной летального исхода может быть как сама опухоль, так и присоединившаяся вторичная инфекция [35-37]. Т-клеточная лимфома взрослых Проявляется генерализованным увеличением лимфатических узлов, гепатоспленомегалией, поражением кожи, остеолизом. Поражение кожи бывает представлено папулами, бляшками, опухолевидными образованиями, изъязвлениями. Выделяют четыре формы Т-клеточной лимфомы взрослых (Т-КЛВ): острую, лимфоматозную, хроническую и тлеющую. • Острая форма (60%) характеризуется коротким продромальным периодом (от появления первых симптомов до постановки диагноза проходит около 2 нед.) и бурным течением (продолжительность жизни 6 мес.). Клинические проявления: быстро прогрессирующие поражение кожи и поражение легких, гиперкальциемия и лимфоцитоз. Поражения кожи иногда трудно отличить от сыпи при ГМ. Заболевание сопровождается иммунодефицитом, на фоне которого возникают оппортунистические инфекции, аналогичные тем, что встречаются при СПИДе. Примерно у 10% больных наблюдаются симптомы леп- томенингита: слабость, психические нарушения, парестезия и головная боль. • Лимфоматозная форма развивается у 20% больных. По клинической картине и течению данная форма напоминает острую, но отличается малым количеством атипичных лимфоцитов в крови и выраженным увеличением лимфатических узлов. • При хронической форме наблюдается поражение кожи, напоминающее ГМ. Центральная нервная система (ЦНС), кости и пищеварительный тракт обычно не вовлекаются, а концентрация кальция и активность лактатдегидрогеназы в сыворотке остаются нормальными. Обычно продолжительность жизни больных 2 года. Иногда хроническая форма переходит в острую. • Тлеющая форма встречается не более чем у 5% больных. Обычно поражаются кожные покровы и легкие. Гиперкальциемия, лимфаденопатия и гепатоспленомегалия, а также изменения со стороны ЦНС, костей и пищеварительного тракта отсутствуют. Продолжительность жизни больных 5 лет и более [7, 38, 39]. Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип Более распространена в странах Восточной Азии (Китай, Корея, Япония), реже - в европейских странах и относительно часто встречается в странах Южной и Центральной Америки. Больные отмечают повышение температуры тела, кахексию, появление узлов и бляшек. Характерная локализация - верхний дыхательный и пищеварительный тракты. На коже появляются массивные солитарные опухолевые образования. Продолжительность жизни крайне низка - всего несколько месяцев [15, 20, 23, 40, 41]. Первичная агрессивная эпидермотропная CD8+- токсическая Т-клеточная лимфома Агрессивно протекающее заболевание, проявляющееся эруптивными папулами, веррукозными бляшками и опухолевидными узлами, иногда с центральным изъязвлением и некрозом. Первичная кожная у/8-позитивная Т-клеточная лимфома Встречается у взрослых, в основном у мужчин (средний возраст 59 лет). По клиническим проявлениям сходна с ГМ, но локализуется на конечностях. Характеризуется бляшками, узлами; возможны изъязвления [8]. Первичная кожная периферическая Т-клеточная лимфома кожи, неуточненная Периферическая Т-КЛК представляет собой гетерогенную группу узловых и экстранодальных зрелых Т-клеточных лимфом, не вписывающихся ни в один из четко определенных подтипов Т-КЛК. Кожа может поражаться не в первую очередь. Характерно очень агрессивное течение с плохим прогнозом независимо от степени поражения лимфатических узлов. Случаи, не подходящие к описанным выше категориям Т-КЛК, должны быть отнесены к этой группе [7, 32, 42-44]. Таким образом, Т-КЛК является довольно распространенным лимфопролиферативным заболеванием с различным течением - от длительного многолетнего до агрессивного течения с крайне неблагоприятным прогнозом. Для эффективного лечения важна ранняя диагностика, которая может существенно улучшить качество жизни больного и повлиять на ее продолжительность. Однако постановка диагноза Т-КЛК представляет определенную сложность, связанную с тем, что ее ранние проявления трудно отличимы от некоторых хронических кожных заболеваний с доброкачественным течением. Несмотря на использование при установлении диагноза современных методов, включающих, помимо клиникогистологических, иммуногистохимические и молекулярно-биологические, существуют определенные трудности. Необходимы дальнейшие углубленные исследования по данной проблеме, направленные на решение задач по своевременному выявлению и лечению этого серьезного заболевания.