A case with primary CD30+ anaplastic large-cell cutaneous lymphoma: Diagnostic difficulties

Full Text

Т-клеточные лимфомы кожи (Т-КЛК) представляют собой клинически и морфологически гетерогенную группу неопластических заболеваний, обусловленных клональной пролиферацией Т-лимфоцитов. Поражение кожи при Т-клеточных неоплазиях может быть как первичным, так и вторичным. Термин «первичная лимфома кожи» подразумевает Т-КЛК без вовлечения в патологический процесс внутренних органов. Т-КЛК составляют 75-80% от общего числа первичных лимфом кожи. Первичные кожные лимфомы необходимо дифференциировать от псев- долимфом кожи, прежде всего из-за диаметрально противоположного подхода к лечению [1]. Псевдо- лимфомы кожи - дерматозы, обусловленные гиперплазией лимфоидной ткани, гистологически и/или клинически напоминающие злокачественную лим- фому, но имеющие доброкачественное течение [2]. Важным диагностическим признаком псевдолим- фом является обратимый характер патологического процесса [3]. В большинстве случаев пролиферация лимфоидных клеток при псевдолимфоме кожи возникает в ответ на воздействие ряда эндогенных и/или экзогенных факторов. По данным литературы [4], возможна трансформация псевдолимфомы кожи в злокачественную лимфому, однако данное состояние следует рассматривать в качестве пре-лимфомы, имеющей первично благоприятное течение за счет свойств иммунной системы макрооргранизма. Для постановки окончательного диагноза необходима комплексная оценка данных анамнеза, клинической картины, результатов гистологического, иммуноги- стохимического и молекулярно-биологического исследований. СD30+-лимфопролиферативные заболевания кожи - вторая по частоте группа Т-КЛК, встречающаяся в 30% случаев Т-КЛК. Данная группа включает в себя первичную кожную CD30+-анапластическую крупноклеточную лимфому (ПКА-ТКЛ), лимфома- тоидный папулез (ЛП) и пограничные состояния [1]. Их объединяющим признаком является экспрессия опухолевыми клетками CD30 - рецептора, принадлежащего к группе рецепторов фактора некроза опухолей. Дифференциальная диагностика между ПКА- ТКЛ и ЛП может быть затруднена, так как результаты гистологического и иммуногистохимического исследований не являются специфичными [6]. Необходимо проводить дифференциальную диагностику, учитывая клиническую картину и течение заболевания. Для постановки окончательного диагноза требуется длительное динамическое наблюдение. Кроме того. не следует исключать системность процесса, так как у 10-20% больных поражение кожи может быть вторичным [7]. ПКА-ТКЛ чаще развивается у лиц мужского пола старше 60 лет и характеризуется появлением единичных или множественных узлов, имеющих тенденцию к изъязвлению и спонтанно регрессирующих в 1/3 случаев [8]. Высыпания локализуются преимущественно на голове и конечностях [9]. Характерно длительное рецидивирующее течение и благоприятный прогноз, 10-летняя выживаемость составляет более 90% [1]. При гистологическом исследовании определяется диффузный инфильтрат из крупных анапластических CD30+-клеток, составляющих более 75% клеток [10]. По периферии очагов имеются малые реактивные лимфоциты. Эпидермотропизм выражен слабо. При изъязвлении очагов гистологическая картина представлена обильным воспалительным инфильтратом из реактивных Т-клеток, гистиоцитов, эозинофилов и/или нейтрофилов и небольшим количеством клеток, экспрессирующих CD30 и цитотоксические белки - гранзим В, Т-клеточный внутриклеточный антиген-1 (TIA-1), перфорин. При ПКА-ТКЛ, в отличие от системной СБ30+-анапластической Т-клеточной лимфомы, выражена экспрессия кожного лимфоцитарного антигена (CLA) и, наоборот, отсутствует экспрессия EMA и ALK, однако отсутствие экспрессии ALK не исключает диагноз системной ALK - анапластической крупноклеточной лимфомы. Иммуногистохимически определяется экспрессия одного или нескольких пан-Т-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD4, CD5). Экспрессия CD56+ наблюдается изредка и не является фактором, указывающим на неблагоприятный прогноз. Методом ПЦР -диагностики практически во всех случаях выявляется клональная реаранжировка по у-цепи Т-клеточного рецептора [11]. При локализованном поражении кожи наиболее эффективна лучевая терапия [12, 13] или хирургическое иссечение очага [14, 15]. При возникновении множественных очагов целесообразно назначение малых доз метотрексата [16, 17] и лучевая терапия [8, 18]. Полихимиотерапия применяется лишь при вовлечении в патологический процесс внутренних органов [16, 19]. К группе СD30+-лимфопролиферативных заболеваний кожи также включает в себя ЛП. Прогноз при ЛП наиболее благоприятный, 5-летняя выживаемость составляет 100% [1]. Чаще страдают молодые и зрелые женщины, но может встречаться у детей. Наиболее характерны немногочисленные синюшнорозовые папулы и папуло-везикулы, иногда - единичные папуло-пустулы. Преимущественная локализация на туловище и конечностях. Вначале высыпания гладкие, затем на поверхности появляются участки некроза, чешуйки и корочки. Их цикл развития от 4 до 6 нед. Возможен исход с образованием атрофических «штампованных» рубчиков. Субъективные ощущения либо отсутствуют, либо имеется умеренный зуд. Течение ЛП длительное, часто длящееся не одно десятилетие, со спонтанной ремиссией. Ремиссии могут составлять от 3-4 до 7-10 мес, вслед за которыми также без видимой причины наступает новое обострение заболевания. На протяжении всего течения заболевания самочувствие больных остается хорошим, другие органы и системы в патологический процесс не вовлекаются. У 20% пациентов ЛП ассоциирован с другим типом злокачественных кожных лимфом [8], среди которых выделяют три основные группы: грибовидный микоз (ГМ) (38%), болезнь Ходжкина (24%) и системная CD30+-анапластическая крупноклеточная лимфома (32%). Рис. 1. Больной Х. Первичная кожная СБ30+-анапластическая крупноклеточная лимфома. Клиническая картина на момент поступления. а - на лице; б - на лице и боковой поверхности шеи справа. Гистологическая картина ЛП чрезвычайно разнообразна. Было описано три гистологических типа ЛП (А, В и С) [20]. При ЛП типа А полиморфноклеточный инфильтрат представлен большими многоядерными CD30+-клетками или атипичными клетками по типу Рида-Штернберга, расположенными отдельно или группами, в сочетании с воспалительными клетками (гистиоцитами, нейтрофилами и/или эозино- филами). При ЛП типа C инфильтрат представлен кластерами больших CD30+-клеток и единичными воспалительными клетками. ЛП типа В встречается редко (менее 10%) и характеризуется наличием малых атипичных клеток с церебриформными ядрами, напоминая по гистологической картине ГМ. Эпидермотропизм ярко выражен. Иммунофенотипически ЛП типа А и С напоминает ПКА-ТКЛ, экспрессируя CD30+ в отличие от ЛП типа В при котором экспрессия CD30+ отсутствует. Клональная реаранжировка генов Т-клеточного рецепторов встречается в 60-70% случаев [21]. Ни один из современных методов лечения существенно не влияет на естественное течение заболевания. Следовательно, необходимо сопоставление тяжести патологического процесса с возможными побочными эффектами от терапии для решения вопроса о целесообразности назначения данных методов лечения [8]. На сегодняшний день, метотрексат (в дозе 5-30 мг в неделю) является препаратом выбора при лечении ЛП [18, 22-28]. Получены положительные результаты при использовании ПУВА-тера- пии [29]. Кроме того, сообщалось об эффективности терапии дапсоном, ретиноидами, циклоспорином и интерфероном а [29]. Таким образом, при постановке диагноза лимфопролиферативного процесса существуют определенные трудности и всегда требуется тщательное изучение результатов комплексного обследования. В целом диагностика лимфопролиферативного заболевания кожи должна включать: • анамнестические данные (тщательное изучение возможных провоцирующих факторов), катамнез (течение заболевания); • данные объективного осмотра (клиническая картина); • гистологическое исследование; • иммуногистохимическое исследование; • молекулярно-биологическое исследование (анализ перестройки генов) методом ПЦР. Приводим клиническое наблюдение первичной CD30+-анапластической крупноклеточной лимфомы кожи. Больной Х., 66 лет, водитель, поступил в клинику кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с жалобами на высыпания на коже лица, волосистой части головы, верхней половины спины и груди, сопровождающиеся мучительным зудом. Болен более 2 лет, с декабря 2012 г., когда после проведения ремонта в квартире (покраски стен) на коже лица появились единичные высыпания, сопровождающиеся умеренным периодическим зудом. Летом 2013 г. отметил увеличение яркости высыпаний. К ноябрю 2013 г. высыпания распространились на кожу шеи, груди и верхней части спины. В связи с дальнейшим прогрессированием кожного процесса в виде появления новых высыпаний и нарастания в них инфильтрации в апреле 2014 г. больной обратился и был госпитализирован в клинику кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Рис. 2. Тот же больной. Гистологическое исследование биоптата. a - крупные анапластические лимфоидные клетки; б - подэпидермальный очаговый и периваскулярный полиморфно-клеточный инфильтрат, состоящий из мелких и крупных лимфоидных клеток с полиморфными ядрами, плазмоцитов, гистиоцитов. При осмотре на момент поступления общее состояние больного удовлетворительное. Поражение кожи хронического воспалительного характера. На коже лица, ушных раковин и волосистой части головы (преимущественно в области затылка) высыпания были представлены многочисленными полушаровидными узлами плотноватой консистенции, застойно розового цвета, папулами и бляшками с выраженной инфильтрацией. Узлы были объединены между собой, образуя неровную бугристую поверхность, преимущественно слева. Высыпания имели четкие границы и округлые очертания, шероховатую поверхность, покрытую скудным мелкопластинчатым шелушением, многочисленные точечные и линейные экскориации. На волосистой части головы, в области узлов, волосы отсутствовали. На коже верхней половины спины и груди высыпания были представлены множественными папулами и единичными узлами, плотноватой консистенции, яркорозового цвета. Поверхность отдельных папул и узлов шероховатая и экскориированная (рис. 1, а, б). Кожа вне очагов поражения бледно-розовой окраски. Слизистые оболочки не поражены. Лимфатические узлы не увеличены. Субъективно больного беспокоил мучительный зуд в области высыпаний. Среди сопутствующих заболеваний артериальная гипертензия и сахарный диабет 2-го типа. Аллергологический анамнез не отягощен. При обследовании. Общий анализ крови (от 29.04.2014): лейкоциты 10,99 . 109/л (норма 4-9 . 109/л), эозинофилы 8,8% (норма 0-5%); СОЭ 49 мм/ч; остальные показатели в пределах нормы; (от 04.06.2014): лейкоциты 11,1 . 109/л (норма 4-9 . 109/л), остальные показатели в пределах нормы; (от 20.06.2014): лейкоциты 11,83 . 109/л (норма 4-9 . 109/л), остальные показатели в пределах нормы. Биохимический анализ крови: стероидная гипергликемия до 11,7 ммоль/л (норма 4,1-5,9 ммоль/л). Все остальные показатели в пределах нормы. IgE более 750 МЕ/мл (норма 0-100 МЕ/мл). Рис. 3. Тот же больной. Иммуногистохимическое исследование биоптата. а - крупные клетки с атипией ядер CD30+; б - лимфоидные клетки средних и крупных размеров MUM.1 позитивны. Рентгенография органов грудной клетки без патологии. При морфологическом исследовании биоптата выявлены ортокератоз, вакуольная дистрофия и очаговая гиперпигментация кератиноцитов. В верхних отделах дермы имеется очаговый полиморфно-клеточный инфильтрат из мелких лимфоидных клеток, плазмоцитов с наличием небольших групп и отдельных разрозненно расположенных крупных лимфоидных клеток с полиморфными ядрами (рис. 2, а, б). При иммунофенотипическом исследовании были выявлены крупные лимфоидные клетки с атипией ядер CD30+ (мембранная, dot-like-реакция, крайне малочисленны) (рис. 3, а); резкое преобладание Т-клеточной популяции CD3+ (клон эпсилон), CD4+ и экспрессия белка Granzyme B. Лимфоидные клетки средних и крупных размеров MUM.1 - позитивны (интенсивная ядерная экспрессия) (рис. 3, б). Заключение: морфологическая картина и иммунофенотип характеризуют первичное кожное CD30+ Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание. При проведении ПЦР была выявлена клональность по генам у-цепи Т-клеточного рецептора (рис. 4). С целью выявления возможного этиологического фактора, спровоцировавшего гиперплазию лимфоидной ткани, было проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) кожи и обнаружены гиперэхогенные инородные включения в области единичных узловатых элементов на коже лица (рис. 5, а, б). Рис. 4. Тот же больной. ПЦР-анализ биоптата. Во время обследования пациенту была проведена инъекция суспензии бетаметазона (Sol. Diprospani 2,0 мл) внутримышечно. На фоне начатого лечения системными глюкокортикостероидами уже после первой инъекции отмечалась положительная динамика в виде значительного уплощения и побледнения узлов и полного регресса отдельных папул и бляшек (рис. 6, а, б) и уменьшения зуда. Учитывая выраженный положительный эффект со стороны кожного процесса после одной инъекции дипроспана, больному было рекомендовано продолжить лечение системными глюкокортикостероидами. На фоне 5 инъекций бетаметазона (Sol. Diprospani 2,0 мл) с интервалом 7-10 дней удалось достигнуть стойкого положительного эффекта в виде полного регресса всех папул и бляшек, разрешения практически всех узлов с исходом в гиперпигментацию и отсутствия зуда. Оставшиеся высыпания полностью регрессировали после 7 инъекции дипроспана (рис. 7, а, б). Данные анамнеза (воздействие красящих веществ во время ремонта), клиническая картина, результаты УЗИ кожи, выявившее гиперэхогенные инородные включения, а также полный регресс высыпаний после лечения системными глюкокортикостероидами заставляли предположить псевдолимфому кожи, однако результаты морфологического, иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследований не исключали диагноза лимфомы кожи. Наличие атипичных мелких и крупных лимфоидных клеток, часть из которых образует небольшие группы, 324/325 73/74 . е? . ' - - ' ► ■ - ■■flail Part Probe:5413 (ш) Рис. 5. Тот же больной. Ультразвуковое исследование кожи. a - гиперэхогенные включения в области узловатых элементов на лице; б - стрелкой обозначены гиперэхогенные включения. Рис. 6. Тот же больной. Клиническая картина в процессе лечения. a - на лице; б - на лице и боковой поверхности шеи справа. Рис. 7. Тот же больной. Клиническая картина после лечения, а - на лице; б - на лице и боковой поверхности шеи справа. подозрительно на злокачественное лимфопролиферативное заболевание. Однако эти гистологические изменения не являются специфичными. Иммуногистохимически были выявлены антигены, такие как CD4+, CD30+, и цитотоксический белок (Granzyme B), характеризующие группу OD30+-лимфопролиферативных заболеваний кожи. Вместе с тем экспрессия CD30+ встречается и при доброкачественных лимфопролиферативных процессах [9], однако в отличие от ПКА-ТКЛ, СБ30+-клетки присутствуют в небольших количествах и расположены повсеместно, а не кластерами [31]. Клональная реаранжировка генов у-цепи Т-клеточного рецептора, обнаруженная методом ПЦР, также свидетельствует в пользу злокачественного лимфопролиферативного заболевания. Однако, по данным литературы [29, 32-34], клональ- ность выявляется у 6-14% пациентов, не страдающих Т-КЛК. В связи с этим была даже выдвинута концепция моноклональной псевдолимфомы кожи [34]. Таким образом, лимфопролиферативные заболевания можно рассматривать в диапазоне от поликлональной псевдо- лимфомы к моноклональной псевдолимфоме и к моноклональной лимфоме [35]. В свою очередь выявленная моноклональность при псевдолимфоме не является фактором, обеспечивающим последующую трансформацию патологического процесса в лимфому [36]. Следовательно, диагностическая ценность молекулярно-биологического метода исследования должна учитываться в совокупности с другими методами. Больного направили на консультацию к гематологу, который рекомендовал дальнейшее динамическое наблюдение. Через 1 год после проведенного лечения, в апреле 2015 г., пациент отметил появление новых высыпаний. При осмотре на момент поступления общее состояние больного удовлетворительное. На коже лица и волосистой части головы (преимущественно в области затылка) высыпания представлены немногочисленными папулезными элементами деревянистой консистенции, диаметром до 1,5 см, с четкими границами, ярко-розового цвета. На поверхности очагов многочисленные точечные и линейные экскориации. На волосистой части головы в области папулезных элементов волосы отсутствуют. Кожа вне очагов поражения бледно-розовой окраски. Слизистые оболочки не поражены. Лимфатические узлы не увеличены. Субъективно больного беспокоит мучительный периодический зуд в области высыпаний. Для уточнения диагноза было рекомендовано проведение повторного морфологического исследования биопта- та кожи с очага на волосистой части головы. В гистологическом препарате исследован фрагмент кожи с ортокератозом. Во всех отделах дермы определяется полиморфно-клеточный инфильтрат реактивного характера из мелких лимфоидных клеток, плазмоцитов с незначительной примесью эoзинофильных гранулоцитов, а также рыхло расположенные крупные клетки с округло-овальными и атипичными гиперxpомными ядрами, отдельные 2-ядерные формы; видны отдельные фигуры митозов (рис. 8). Вышеописанный инфильтрат отделен от эпидермиса прослойкой фиброзной ткани. Заключение: морфологическая картина характеризует лимфопролиферативное заболевание, возможно, первичную кожную анaпластическую крупноклеточную лимфому. В настоящий момент, учитывая полученные результаты гистологического исследования, а также данные предыдущих обследований, а именно выявленная реаранжировка гена у-цепи Т-клеточного рецептора и иммуногистохимические признаки ПКА-ТКЛ, следует прежде всего думать о CD30+- лимфопролиферативном процессе. На первое место при дифференциальной диагностике между ПКА- ТКЛ и ЛП выступают данные клинической картины и течения заболевания. Поскольку клинические проявления не укладывались в диагноз лимфома- тоидного папулеза из-за нехарактерных для него первоначальных высыпаний в виде множественных сгруппированных узлов, был установлен окончательный диагноз ПКА-ТКЛ и пациент направлен в Гематологический научный центр (Москва) для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. Таким образом, диагностика первичной CD30+- анапластической лимфомы кожи требует тщательного анализа клинической картины, гистологических, иммуногистохимических и генетических характеристик биоптата кожи. Необходимо проведение дифференциальной диагностики с системной СD30+- анапластической крупноклеточной лимфомой, ЛП и псевдолимфомой кожи. Следует помнить, что ошибочно выставленный диагноз в пользу лимфомы кожи может привести к неадекватному агрессивному химиотерапевтическому лечению, в то время как исключение провоцирующего фактора при псевдо- лимфоме приводит к полному регрессу клинических проявлений. Вместе с тем при ПКА-ТКЛ также возможен самопроизвольный регресс высыпаний, что важно учитывать при постановке диагноза. Таким образом, при подозрении на лимфопролиферативное заболевание пациент нуждается в динамическом наблюдении у дерматолога и гематолога с неоднократным проведением различных методов исследования.

About the authors

Olga Yu. Olisova

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: Olisovaolga@mail.ru
MD, PhD, DSc, prof. 119991 Moscow, Russia

N. P Teplyuk

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: Teplyukn@gmail.com
V.A. Rakhmanov Department of Cutaneous and Sexually-Transmitted Diseases 119991 Moscow, Russia

E. S Snarskaya

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: Snarskaya-dok@mail.ru
V.A. Rakhmanov Department of Cutaneous and Sexually-Transmitted Diseases 119991 Moscow, Russia

A. M Kovrigina

Hematological Center

Email: Kovrigina.alla@gmail.com
Pathology Department 125167 Moscow, Russia

P. M Pyatilova

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: Pypolina@mail.ru
V.A. Rakhmanov Department of Cutaneous and Sexually-Transmitted Diseases 119991 Moscow, Russia

L. G Garanyan

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: Lusine90@list.ru
V.A. Rakhmanov Department of Cutaneous and Sexually-Transmitted Diseases 119991 Moscow, Russia

M. T Minnibaev

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: 8964761@mail.ru
Center of Immunity-Related Dermatoses 119991 Moscow, Russia

References

Supplementary files