Minolexin in etiotropic therapy for 58 urogenital chlamydial infection

Full Text

Урогенитальная хламидийная инфекция является одной из наиболее частых из передаваемых половым путем инфекций почти во всех развитых странах мира, достигая 40-70% в структуре негонококковых уретритов. Высокая распространенность этой патологии в настоящее время может быть обусловлена как увеличением частоты персистентных форм хлами- дий, устойчивых к противохламидийным антибиотикам, в связи нерациональным назначением и/или самолечением, так и редкой обращаемостью больных к врачу из-за бессимптомных или малосимптомных форм течения болезни, низким уровнем диагностики и качества лечения у специалистов другого профиля, отсутствием профилактики [1-5]. Известно, что из всех представителей рода Chlamydia только С.trachomatis является исключительным паразитом человека [1, 2]. Возбудителем урогенитального хламидиоза является С.trachomatis (серовары D-K) - облигатный внутриклеточный паразит, главной биологической особенностью которого является уникальный внутриклеточный цикл развития, включающий две формы возбудителя: инфекционную, способную к внеклеточному выживанию - элементарное тельце (ЭЦ), и репродуктивную форму, не способную к выживанию вне клетки, - ретикулярное тельце (РЦ), которое является предшественником ЭЦ [2, 3]. Антигенные свойства хламидий определяются внутренней мембраной, состоящей из липополисахаридов. Источником инфекции является больной с острой или хронической формой заболевания. Возбудитель урогенитального хламидиоза тропен к цилиндрическому эпителию урогенитального тракта и обитает в мочеполовой системе человека, поэтому основным путем передачи является половой. При заражении в первую очередь поражаются уретра и канал шейки матки, слизистая прямой кишки, конъюнктивы глаз, задней стенки глотки, а также эпителиальные и эпителиоидные клетки других органов, клетки ретикулоэндотелия, лейкоциты, моноциты, макрофаги [1-3]. По характеру клинического течения выделяют свежий урогенитальный хламидиоз (давность заболевания до 2 мес), хронический (с давностью заболевания более 2 мес), обычно протекающий торпидно, и асимптомный вариант, при котором обнаружение возбудителя не сопровождается признаками воспаления [1-4]. В современных условиях урогенитальный хламидиоз протекает преимущественно в хронической форме, что связано со способностью C.trachomatis размножаться и длительное время персистировать как вне-, так и внутриклеточно в виде ЭТ и РТ, промежуточных и персистентных форм, в ряде случаев обладающих способностью преодолевать действие антибиотиков [3]. Одной из особенностей хламидийной инфекции является асимптомность течения, которая наблюдается у 60-80% сексуально активных женщин и почти 50% мужчин [1, 3]. Способность хламидий поражать различные ткани обусловливает и широкий клинический спектр проявлений заболевания в виде более 20 синдромов и целого ряда заболеваний урогенитальной локализации: негонококковых уретритов, вульвовагинитов, цервицитов, эндометритов, сальпингитов, эпидидимитов, простатитов, проктитов, также возможно развитие экстрагенитальных форм хламидиоза [1-5]. Хроническая хламидийная инфекция является одним из триггерных факторов раз- вития болезни Рейтера - тяжелого аутоимммунного заболевания, характеризующегося комплексным поражением мочеполовых органов (уретрит, простатит), суставов (артрит), глаз (конъюнктивит) и кожи (псориатические высыпания) [1, 3]. Наличие в семье лиц, инфицированных хламиди- ями, представляет угрозу инфицирования для всех членов семьи, особенно детей. По некоторым данным [6, 7], около 30-35% детей в таких семьях поражены хламидиями. Частота встречаемости хронической хламидийной инфекции у женщин составляет 1012%, инфекция может передаваться от матери плоду в 50-70% случаев, а в 6-9% наблюдается инфицирование новорожденных, сопровождающееся развитием конъюнктивита, назофарингита, пневмонии, гепатита, менингита хламидийной природы [6, 7]. К числу осложнений беременности у женщин с урогенитальным хламидиозом относят преждевременные роды, самопроизвольный выкидыш, несвоевременное изли- тие околоплодных вод, преждевременную отслойку плаценты, кровотечение, слабость родовой деятельности, гипоксию плода [6-8]. После кесарева сечения возможно развитие отсроченного эндометрита, вызванного хламидиями [7]. На основании подробного изучения патогенеза хламидийной инфекции установлено, что персистирующая хламидийная инфекция является аутоиммунным процессом, способствующим поддержанию хронических воспалительных процессов, не требующих для своего дальнейшего развития возбудителя [3]. Сегодня именно с развитием аутоиммунных реакций хламидийного генеза связывают развитие первичного бесплодия у мужчин и женщин, спаечных процессов при сальпингитах, рецидивирующих спонтанных абортов. Бесплодие может являться единственной жалобой при асим- птомном течении урогенитальной хламидийной инфекции, при этом C.trachomatis выявляются почти у 25% женщин с диагнозом бесплодия и отсутствием клинических проявлений инфекции [7, 8]. В настоящее время C. trachomatis является одним из основных этиологических факторов в развитии хронического простатита и эпидидимита у сексуально активных мужчин. В большинстве случаев хламидийная инфекция ассоциируется с другими инфекциями, передаваемыми половым путем, что не только способствует улучшению адаптации хламидий к внутриклеточному паразитированию, но и усиливает патогенные свойства каждого из ассоциантов. По данным ряда авторов [1, 3, 6, 7], при обследовании женщин с воспалительными заболеваниями мочеполовых органов гонорейно-хламидийная инфекция выявляется у 30%, уреаплазменно-хламидийная - у 19%, хламидийно- гарднереллезная - у 10%, хламидийно-кандидозная - у 9%. Сочетание трех инфекций встречается у 11%, четырех-пяти - у 6%, нередки ассоциации с вирусной инфекцией гениталий, микоплазмами, кишечной палочкой, энтерококками [3]. По данным литературы [3, 6- 8], хламидийная моноинфекция встречается достаточно редко (частота не выше 2%). Для хламидийной инфекции характерна слабая выраженность симптомов, а порой и полное их отсутствие [1, 4, 5]. Наиболее частыми объективными симптомами, которые выявляют у мужчин, являются гиперемия, отечность губок уретры, ладьевидной ямки и умеренное патологическое отделяемое из уретры [2, 3], у женщин - гиперемия слизистой оболочки шейки матки по периферии наружного зева, гиперемия и отечность в области наружного отверстия уретры, патологические выделения из цервикального канала [5-7]. Cпецифическую этиотропную терапию хлами- диоза проводят антибактериальными препаратами, способными проникать внутрь клетки (аминогли- козиды, линкозамины, макролиды, рифампицины, тетрациклины, фторхинолоны, сульфаниламиды). К одним из наиболее эффективных антихламидий- ных препаратов относятся тетрациклины, которые совместно с другими методами комплексной терапии являются препаратами выбора [3, 6, 7, 9-12]. Накопленный к настоящему времени клинический опыт показывает, что высокую активность эта группа антибиотиков проявляют прежде всего при свежих неосложненных формах цервицита и уретрита, подострых хламидийных инфекциях, при постго- норейных хламидиозах, малосимптомном течении, а также у не лечившихся ранее половых партнеров [4, 6, 7, 9-12]. Сложности в терапии хронического урогенитального хламидиоза связаны прежде всего с появлением особых атипичных РТ возбудителя, которые являются резервуаром инфекции и недоступны для патогенетической терапии. Так, например, назначение антибиотиков (пенициллина или цефа- лоспорина), не предназначенных для лечения хлами- дийной инфекции, может приводить к развитию так называемой персистирующей формы заболевания, патогенез которой связан с изменением антигенного состава клеточной стенки хламидии, активным синтезом и гиперэкспрессией на поверхности ЭТ и РТ белка теплового шока хламидий (heat shock protein - cHSP-60), запускающего каскады реакции гиперчувствительности замедленного типа [1, 3]. По мнению ряда ученых [1-3], успешное лечение персистирующей урогенитальной хламидийной инфекции требует предварительного проведения иммуно-, ферментофизиотерапии в комплексе с активной местной терапией с целью стимуляции процессов риверсии атипичных форм микроорганизмов в их вирулентную форму, с последующим назначением противохламидийных антибиотиков. Минолексин (миноциклин) (ОАО «АВВА РУС», Россия) с 2014 г. зарегистрирован в РФ, относится ко второму поколению тетрациклинов и превосходит другие тетрациклины по фармакокинетике, характеризуется высокой адсорбцией, длительным периодом полувыведения, липолитическими свойствами, включая хорошую усвояемость тканями [8-10]. Минолексин превосходит другие тетрациклины по степени антимикробного эффекта, не вызывает перекрестной устойчивости с ними, способен оказывать ингибирующее влияние на матриксные металлопро- теиназы, влияет на клеточный и гуморальный иммунный ответ, оказывая противовоспалительное и антиаллергическое действие [8, 13]. Препарат высокоактивен в отношении C.trachomatis и целого ряда возбудителей, которые могут выступать в роли ассо- циантов: Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma spp., Bartonella bacilliformis, Vibrio cholerae, Esherichia coli, Klebsiella spp., Shigella spp., Acinetobacter, Bacteroides, Haemophilus, Treponema pallidum, Neisseria meningitidis, Staphyloccocus aureus, Streptococcus spp., Clostridium spp., Nocardia spp., представителей рода Mycobacterium (в том числе M. leprae), бактериостатическое действие препарата на вне- и внутриклеточно расположенные микроорганизмы реализуется за счет подавления синтеза белка путем обратимого связывания с рибосомаль- ной субъединицей 30S чувствительных микроорганизмов [8-10, 12]. Преимущества минолексина. • Высокие концентрации действующего вещества в органах и тканях организма. Концентрация в крови и тканях от 2 до 4 раз выше, чем концентрация при лечении другими препаратами группы тетраци- клинов. Кумулируется при повторном введении, хорошо проникает в органы и ткани, а в спинномозговую жидкость - лучше, чем другие тетрациклины. Эквивалентная концентрация в крови и тканях достигается как при пероральном, так и при внутривенном способе введения. Пик концентрации отмечается через 2- 3 ч после приема, высокая терапевтическая концентрация поддерживается в крови 12-24 ч. • Низкая частота развития резистентности бактерий. Применение минолексина практически не несет риска возникновения антибиотикорезистентных штаммов в отличие от других представителей группы тетрациклинов. Одним из механизмов развития устойчивости к антибактериальным препаратам является увеличение липидного слоя клеточной стенки бактерии, что в свою очередь приводит к затруднению проникновения молекул антибиотика в клетку патогенов. Благодаря особенностям химической структуры молекулы минолексин представляет собой самый жирорастворимый антибиотик среди всех тетрациклиновых антибиотиков, способный проникать через липидный слой бактерий. • Фотосенсибилизирующие свойства. Фоточувствительность пациентов при применении препарата минолексин проявляется в меньшей степени в отличие от других препаратов группы тетрациклинов. • Приверженность к лечению. • Удобный режим дозирования. Суточная доза применяется в 1 или 2 приема, тогда как схема применения других представителей тетрациклинов предусматривает более частый прием. • Возможность применения при почечной недостаточности. Минолексин можно назначать пациентам с почечной недостаточностью, поскольку препарат выводится через гепатобилиарную еистему и пищеварительный тракт. Исследование, посвященное изучению антихла- мидийного эффекта минолексина (миноциклина) в системах как in vitro, так и in vivo, наглядно продемонстрировало, что минолексин способен ингибировать рост в культуре клеток 11 изолятов хламидий, выделенных при негонококковых уретритах, в минимальной концентрации 0,03-0,06 мкг/мл, что свиде- Характеристика пациентов Таблица 1 Характеристика Группа Д (доксици- клин) Группа М (миноциклин) Число больных 10 20 В том числе: мужчины 7 10 женщины 3 10 Возраст, годы 21-31 21-35 Средний возраст, годы 26,30 ± 1,29 26,78 ± 0,89 Длительность урогенитального хламидиоза, дни 57,42±1,71 58,02± 1,33 тельствует о высокой чувствительности возбудителей к данному препарату [9]. При пероральном использовании минолексина в суточной дозе 100 мг в течение 7 дней у всех наблюдаемых больных с негонококковым уретритом (n = 31) удалось добиться элиминации хламидий [9]. В аналогичном исследовании 192 женщины [13] с хламидийной инфекцией, осложненной трихомониазом и гонореей, принимали миноциклин в дозировке 50 мг 2 раза в день. Через 8-14 дней после завершения лечения C.trachomatis была выделена только у 1 из 112 пациенток. Побочные эффекты наблюдали у 9 пациенток, из них у 5 были расстройства пищеварительного тракта, у 4 - головная боль. Авторы исследования сделали заключение, что применение минолексина в данной дозировке является эффективным и хорошо переносимым лечением инфекций мочеполовой системы, осложненных C. trachomatis. Мы применяли минолексин и доксициклин в группе, включающей 30 больных обоего пола с установленным диагнозом урогенитального хламидио- Таблица 2 Клинические симптомы урогенитального хламидиоза у мужчин до лечения Симптом Группа Д (доксициклин) n = 10 Группа М(миноци- клин) n = 20 абс. % абс. % Гиперемия и отечность губок уретры и ладьевидной ямки 9 90 20 100 Патологическое отделяемое из уретры 4 36,4 9 42,85 Дискомфорт после коитуса 5 50 9 42,85 Отсутствие симптоматики 1 9,1 1 4,8 100 90т 80- | 70о 60- | 50- о: 40 - | 30- Q. m 20100- I I Доксициклин Минолексин Рис. 1. Динамика субъективных ощущений в области половых органов у мужчин и женщин на фоне антибиотикотерапии. за, в том числе у 7 из них было выявлено сочетание C. trachomatis с уреаплазменной инфекцией, у 3 - с гарднереллезной и у 2 - с кандидозной. Наличие инфекции у всех пациентов было подтверждено тремя методами исследования - полимеразной цепной реакции (ПЦР), прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) и культуральным методом. Все пациенты методом случайной выборки были разделены на 2 группы (табл. 1). Минолексин получали 20 пациентов (группа М), 10 мужчин и 10 женщин, средний возраст 26,78 ± 0,89 года, средняя продолжительность заболевания 58,2 ± 1,33 дня. Минолексин назначали в капсулах по 100 мг перорально 2 раза в сутки, курс 14 дней. Доксициклин получали 10 пациентов (группа Д), 7 мужчин и 3 женщины, средний возраст 26,3 ± 1,29 года, средняя продолжительность заболевания 57,42 ± 1,71 дня. Доксициклин назначали в капсулах по 100 мг перорально каждые 12 ч, курс 14 дней. В процессе курса лечения минолексином у больных группы М чувство дискомфорта в области половых органов исчезало быстрее, чем у пациентов группы Д (в среднем 52,2 ± 4,25 и 82,67 ± 5,78 ч соответственно; p < 0,05; рис. 1). Аналогичные данные, включающие также сроки прекращения выделений из уретры, получены при опросе мужчин этих групп % ] До лечения | Щ | После лечения Рис. 2. Динамика симптомов воспаления органов урогенитальной области до и после антихламидийной терапии. Таблица 3 Клинические симптомы урогенитального хламидиоза у женщин до лечения Симптом Группа Д (докси- циклин) n = 10 Группа М (мино- циклин) n = 20 абс. % абс. % Гиперемия и отечность наружного отверстия уретры 3 100 10 100 Гиперемия слизистой оболочки шейки матки по периферии наружного зева 3 100 8 80 Патологическое отделяемое из цервикального канала 2 80 5 50 Зуд, жжение, дискомфорт в области половых органов 3 100 8 80 на фоне лечения. Как следует из представленных данных, у пациентов группы М описываемая симптоматика нивелировалась быстрее, чем у больных группы Д (в среднем 51,75 ± 4,52 ч и 84 ± 5,76 ч соответственно; p < 0,005). Особенностью клинических проявлений хлами- дийной инфекции является их слабая выраженность, Таблица 4 Контрольное исследование C.trachomatis после завершения курса антибактериальной терапии Метод исследования Группа Д (доксици- клин) n = 10 Группа М (миноци- клин) n = 20 абс. % абс. % ПЦР 3 30 2 5 Культуральный 3 30 2 5 ПИФ 2 25 2 5 а порой и полное отсутствие. Так, у пациентов мужского пола наиболее частыми объективными симптомами была гиперемия и отечность губок уретры и ладьевидной ямки разной степени выраженности, а также умеренное патологическое отделяемое из уретры и чувство дискомфорта после коитуса (табл. 2). У женщин отмечены гиперемия слизистой оболочки шейки матки и по периферии наружного зева, гиперемия и отечность в области наружного отверстия уретры, патологические выделения из цервикального канала, чувство дискомфорта, жжения и зуда в области половых органов (см. рис. 1; табл. 3). После завершения курса антихламидийной антибактериальной терапии в группе М симптомы отсутствовали у всех 20 (100%) пациентов (рис. 2), в Рис. 3. Урогенитальный хламидиоз. а - до лечения; гиперемия и отечность слизистой оболочки шейки матки по периферии наружного зева, патологические выделения из цервикального канала; б - после курса антихламидийной терапии минолексином; нормализация состояния слизистой влагалища, отсутствие патологических выделений. I группе Д - у 8 (80%) пациентов, однако у 2 (10%) мужчин сохранялась умеренная гиперемия в области наружного отверстия уретры без субъективных ощущений. Исследование на наличие хламидийной и других инфекций после терапии у всех пациентов было проведено несколькими методами (ПЦР, ПИФ и культуральным). В группе Д возбудитель C.trachomatis методом ПИФ был обнаружен у 2 больных, методом ПЦР - у 3 больных, других инфекций не отмечено. В группе М хламидии выявлены методами ПИФ и ПЦР у 2 из 20 больных, других инфекций не обнаружено (табл. 4). В случаях сочетания хламидийной инфекции с кандидозной дополнительно назначали противо- кандидозные средства. Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало высокую результативность лечения минолексином пациентов обоего пола с урогенитальной хламидийной инфекцией по сравнению с препаратом второго поколения тетрациклинов - доксициклином. Кроме того, минолексин проявляет высокую эффективность при меньших дозах (курсах) - элиминация возбудителя достигнута у 95% больных - и продолжительности терапии, тогда как при лечении доксициклином потребовалось назначение нескольких курсов (рис. 3). Антибиотики тетрациклинового ряда относятся к группе «старейших» антибактериальных препаратов, уступая по стажу использования лишь пенициллинам и сульфаниламидам. Их огромным преимуществом является широкий спектр антимикробного действия, охватывающий грамотрица- тельные и грамположительные микроорганизмы, в том числе локализующиеся внутриклеточно, а также некоторые простейшие. Несмотря на длительную историю применения, эти препараты активно рекомендуются современными авторами для лечения урогенитального хламидиоза [2-4, 8, 9-14]. В результате многолетнего применения те- трациклинов у многих бактерий, особенно у возбудителей госпитальных инфекций стафилококков и грамотрицательных бактерий, сформировалась устойчивость к данным лекарственным средствам. К сожалению, C. trachomatis не являются исключением [4]. В этой ситуации особо ценным представляется использование в клинической практике препаратов, которые, обладая широким спектром антимикробного действия, не имеют перекрестной устойчивости с другими препаратами тетрацикли- нового ряда. Одним из таких препаратов является минолексин. Как показало исследование, применение препарата (даже без предварительного определения чувствительности возбудителя к данному антибактериальному препарату) привело к быстрой элиминации симптомов урогенитального хлами- диоза. Так, полное исчезновение клинических проявлений заболевания отмечено у 20 (100%) пациентов, а микробиологическая санация, подтвержденная тремя методами (культуральный, ПИФ и ПЦР), - у 18 (95%) пациентов. При сопоставлении эффектов, полученных при использовании минолексина и доксициклина, наглядно продемонстрировано, что по клинической эффективности при лечении урогенитального хла- мидиоза первый препарат значительно превосходит второй, как в скорости редукции основных клинических проявлений заболевания, так и в способности вызывать сравнительно быструю элиминацию возбудителя. Можно предположить, что это связано с наличием у минолексина дополнительных эффектов, таких как ингибирование матриксных металлопро- теиназ [8] и влияние на клеточный и гуморальный иммунный ответ [11]. Оба препарата в ходе исследования показали высокий уровень безопасности и достаточно хорошую переносимость. Отмечавшиеся в обеих группах нежелательные явления в основном были легкой степени тяжести и в большинстве случаев не требовали отмены или корректировки дозы исследуемого препарата и назначения дополнительной терапии для купирования симптоматики нежелательного явления. Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало очень высокую клиническую эффективность препарата минолексина в терапии не только хламидийной, но и микстинфекции урогенитальной области, что позволяет рекомендовать его для широкого клинического применения, в том числе в случаях безуспешного применения других антибактериальных препаратов и/или их непереносимости.

About the authors

Elena Sergeevna Snarskaya

I.M. Setchenov First Moscow Medical University

Email: snarskaya-dok@mail.ru
MD, PhD, D.Sc, prof. 119991, Moscow, Russia

Maria Emmanuilovna Minakova

Center of Skin and Sexually-Transmitted Diseases

140105, Ramenskoye, Moscow Region, Russia

References

Supplementary files