Clinical immunological aspects of lichen planus development

Full Text

В палитре острых и хронически протекающих дерматозов существенный удельный вес приходится на красный плоский лишай, поражающий от 0,5 до 2% человеческой популяции [1, 2]. В настоящее время отсутствует единый подход в трактовке патологических сдвигов гомеостаза у больных КПЛ, что затрудняет разработку современной концепции возникновения данного дерматоза [3]. Вместе с тем важное значение в развитии КПЛ рядом авторов [4-7] придается наследственной составляющей, токсико-аллергическому и неврогенному компонентам, всевозможным триггерным факторам (травмы, различные химические и физические воздействия). Значимым патогенетическим звеном является выявленный дисбаланс иммунной системы (активация иммунной системы, аллергические и аутоиммунные реакции, нарушение процессов фагоцитоза, усиление процессов перекисного окисления липидов, сопровождающееся компенсаторной активацией ан- тиоксидантной системы и повышением уровня спонтанной хемилюминесценции). Многоплановость и недостаточная изученность патогенетических механизмов развития КПЛ объясняет недостаточную эффективность традиционных методов лечения [8, 9]. Цель работы - изучение особенностей клинического течения КПЛ, процессов регуляции гуморального ответа и состояния неспецифической резистентности у больных КПЛ. Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 28 больных (13 мужчин и 15 женщин) в возрасте от 22 до 60 лет. Наиболее многочисленную группу составили пациенты молодого возраста (от 25 до 35 лет). Клиническая картина заболевания была представлена зудящей мономорфной сыпью, состоящей из полигональных, с блестящей поверхностью папул красно-фиолетового цвета, с пупкообразным вдавлением в центре. У всех больных выявлялся симптом Уикхема. У 6 больных определялась положительная изоморфная реакция. У 16 пациентов патологический процесс носил симметричный характер, поражая сгибательную поверхность предплечий, внутреннюю поверхность бедер, паховую и подмышечные складки. У остальных больных высыпания располагались на коже передней и боковых поверхностей туловища, коже ягодиц и раз- гибательной поверхности конечностей. У 6 больных помимо высыпаний на коже наблюдались поражения слизистых оболочек. На слизистой оболочке щек, головке полового члена, преддверии влагалища выявлялись серовато-фиолетовые мелкие папулы в виде белесоватых сетчатых линий, а на поверхности языка - бляшки напоминающие лейкоплакию, у 2 больных на слизистой ротовой полости наблюдались многочисленные болезненные эрозивные дефекты. У 1 больного диагностирована гипертрофическая форма КПЛ, представленная, помимо типичных для данного заболевания полигональных папул, также бляшками буровато-красного цвета, располагавшимися на передней поверхности нижней трети голеней. У 3 пациентов выявлялись патологические изменения ногтевых пластинок кистей и стоп в виде продольной исчерченности, а также очагового помутнения ногтей. Длительность заболевания составляла от 2 мес до 10 лет. Причем у большинства пациентов первая манифестация заболевания наблюдалась более 1 года назад. 20 пациентов ранее получали разнообразное лечение, включавшее антигистаминные препараты, внутривенные инъекции глюконата кальция и тиосульфата натрия, антибиотики, синтетические антималярийные средства с временным клиническим эффектом. С помощью иммуноферментного анализа (ИФА) специфические IgG антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2 обнаружены у 8 больных, суммарные - у 6. Положительные результаты ИФА были выявлены в основном у лиц с поражением слизистой оболочки рта и глотки, а также указаниями на периодическое появление клинических признаков простого пузырькового лишая. Концентрацию цитокинов определяли в сыворотке крови больных токсидермией с помощью ИФА, используя наборы Pro-con (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия). Для определения литической активности натуральных клеток-киллеров (НК-клеток) использовали стандартный 3П-уридиновый микроцитотоксический тест. Содержание фактора ингибирования миграции макрофагов (МИФ) в сыворотке крови и его выработку периферическими мононуклеарными клетками измеряли методом энзимсвязанного иммуносорбентного анализа (ELISA). Содержание растворимых антигенов CD50 и CD54 (соответственно sCD50 и sCD54) определяли ИФА с использованием моноклональных антител ИКО-60 и ИКО-184. Методом ИФА в венозной крови определяли специфические антитела класса Ig к ВПГ-1 и ВПГ-2. Статистическую обработку полученных данных проводили методом вариационной статистики на персональном компьютере с помощью программ Microsoft Word и Microsoft Excel (Windows). Вычисляли средние арифметические значения (М), ошибки средних величин (m). Статистическую значимость различий оценивали по f-критерию Стьюдента. Различия значений считали статистически значимыми при вероятности более 95% (p < 0,05). Результаты и обсуждение В последние годы доказано, что увеличение выработки ИЛ-12, происходящее в том числе и под воздействием персистирующих в организме антигенов микробного и вирусного происхождения, способствует активизации клеточно-опосредованного иммунного ответа. Таким образом, ИЛ-12 является ключевым фактором, связывающим специфический иммунный ответ с процессами неспецифической защитной реакции. Анализ результатов лабораторных исследований показал, что в группе обследованных больных КПЛ наблюдалось уменьшение концентрации в периферической крови ИЛ-12 (26,2 ± 2,9 пг/мл; при 35,6 ± 3,4 пг/мл у здоровых доноров). Таким образом, выявленное торможение выработки ИЛ-12 могло являться одним из факторов, приводящих к снижению резервов эффективной антивирусной защиты. В настоящее время считается, что ИЛ-10, продуцируемый Т-хелперами 1-го и 2-го порядка, осуществляет важную роль в деятельности регуляторного звена иммунной системы человека. Доказана способность ИЛ-10 блокировать механизмы гиперчувствительности замедленного типа, синтез провоспалительных интерлейкинов, процесс клеточной интернализации, предотвращая апоптоз. Проведенные исследования показали, что у больных красным плоским лишаем наблюдается статистически значимое по сравнению с референтными значениями уменьшение концентрации в крови ИЛ-10 до 4,5 ± 0,4 пг/мл (при 13,1 ± 1,2 пг/мл у здоровых доноров). В многочисленных работах убедительно представлена основная функция цитокинов, заключающаяся в обеспечении взаимодействия иммуно- компетентных клеток. Необходимым условием для осуществления этой функции является образование цитокинами комплекса с а2-Макроглобулином, который дает возможность последним проникать в клетки и взаимодействовать с клеточным ядром. а2-Макроглобулин является высокополимерным тетрамерным гликопротеином, состоящим из нескольких идентичных субъединиц. Результаты проведенных исследований позволили установить, что у больных КПЛ концентрация в сосудистом русле потенциального транспортера цитокинов (плазмина- а2-макроглобулина) статистически значимо снижена по сравнению с аналогичными данными у здоровых доноров и составляет 0,4 ± 0,05 пг/мл (при норме 0,8 ± 0,07 пг/мл). Таким образом, показано, что транспортный потенциал а2-макроглобулина по отношению к цитокинам сужается, что подразумевает высокую их конкуренцию за связывание с ним. В реализации механизмов врожденного иммунитета большую роль играет система интерферонов. ИФНа и ИФНр усиливают активность макрофагов и естественных клеток киллеров, тормозят пролиферацию иммунорегуляторных клеток. ИФНу способен стимулировать выработку различных радикалов, простагландинов и цитокинов, запуская процессы уничтожения макрофагами клеток-мишеней, направлять клеточный иммунитет по пути Т-хелперов 1-го порядка и тормозить синтез интерлейкинов Т-хелперов 2-го порядка. У больных КПЛ концентрация в сосудистом русле сывороточного интерферона существенно не отличалась от референтных значений (4,2 ± 0,5 ЕД/мл; при 4,4 ± 0,5 ЕД/мл у здоровых доноров), так же как и титр сывороточного интерферона при спонтанной интерфероновой реакции лейкоцитов, который был незначительно снижен по сравнению с аналогичными значениями у здоровых доноров (2,4 ± 0,2 ЕД/мл и 2,6 ± 0,2 ЕД/мл). Иные закономерности выявлены при исследовании индуцированной выработки ИФНу лейкоцитами. У больных плоским лишаем выработка лейкоцитами ИФНу при стимулирующем воздействии фитогемаг- глютинина была статистически значимо снижена по сравнению с таковой у здоровых доноров (20,4 ± 2,3 ЕД/мл и 34 ± 3 ЕД/мл). Наряду с интерфероновой системой большое значение в обеспечении адекватных реакций врожденного иммунитета принадлежит естественной цитотоксичности. НК-клетки способны распознавать клетки, у которых не наблюдается экспрессии молекул HLA класса I, а также антитела, образовавшие иммунные комплексы с антигенами на поверхности клеток-мишеней. Проведенное изучение процессов естественной цитотоксичности показало, что у больных КПЛ функциональная активность НК-клеток, определяемая как цитотоксический индекс, оказалась статистически значимо повышенной по сравнению с референтными значениями (82 ± 6,1% при норме 51,8 ± 4,2%). Определенный интерес представляло изучение у больных КПЛ фактора ингибирования миграции макрофагов, способного блокировать миграцию фагоцитов. В результате проведенных иммунологических исследований выявлено статистически значимое превышение уровня фактора ингибирования миграции макрофагов над референтными значениями (30,8 ± 3,5 и 6,2 ± 0,8 нг/мл соответственно). Причем наиболее высокая концентрация фактора ингибирования миграции макрофагов определялась у больных КПЛ, поражающим слизистые оболочки. Спонтанная продукция фактора ингибирования миграции макрофагов культурой моноцитов была также увеличена по сравнению с таковой у здоровых лиц. Однако эта разница не носила статистически значимый характер (6,9 ± 1,8 нг/мл; при 5,3 ± 1,7 нг/мл у здоровых лиц). Вместе с тем при обработке конкавалина А наблюдалось резкое увеличение продукции МИФ моноцитами больных КПЛ значительно превышающую референтные значения (67,5 ± 8,1 нг/мл и 28 ± 4,8 нг/мл соответственно). Доказано,чтоантигеныадгезии(ICAM-1,VCAM-1, ICAM-3, LFA-1) принимают непосредственное участие в возникновении воспалительной реакции посредством межклеточных взаимодействий, приводящие к воспалению и обеспечивающих процесс поступления фагоцитов в очаги поражения. Антигены адгезии могут находиться в сыворотке крови как в растворимом состоянии, модулируя иммунологические реакции, так и удерживаться специальными рецепторами на поверхности клеточных мембран. Учитывая большое значение молекул адгезии в развитии воспаления, мы изучили их альтерацию у больных КПЛ. В результате исследований отмечена выраженная тенденция к увеличению сывороточного содержания антигенов sCD50 и sCD54 по сравнению с референтными значениями (соответственно 298,5 ± 35,4 МЕ/мл и 44 ± 4,8 МЕ/мл при 215,4 ± 30,7 МЕ/мл и 31,8 ± 3,9 МЕ/мл у здоровых лиц) и по мере прогрессирования заболевания. В то же время относительное количество мононуклеарных клеток CD50+ и CD54+ в крови больных КПЛ было снижено по сравнению с контролем (соответственно 33,8 ± 4,1% и 32,4 ± 5,0% при 57,8 ± 5,1% и 54,9 ± 5,5% у здоровых доноров) и продолжало уменьшаться в случаях поражения слизистых оболочек и массового возникновения свежих эффлоресценций на коже. Учитывая угнетающее действие на функциональную активность клеток и клеточную миграцию сывороточных антигенов CD50 и CD54, выявленные изменения в системе антигенов адгезии в виде значительного роста ICAM-3 и ICAM-1 и уменьшения относительного количества мононуклеарных клеток CD50+ и CD54+ являются одним из механизмов развития патологического процесса при КПЛ. Уровень растворимых молекул адгезии можно считать одним из маркеров активности воспалительного процесса у больных КПЛ. Таким образом, установлено, что к особенностям клинического течения КПЛ в настоящее время можно отнести частое появление первой манифестации заболевания у молодых людей, отсутствие излюбленной локализации высыпаний, нередкое поражение слизистых оболочек и нарастающая торпидность патологического процесса к стандартным методам лечения. Обсуждается триггерная роль вируса простого герпеса в возникновении КПЛ. Результаты проведенных исследований показали патогенетическое значение нарушений цитокинового статуса, диспропорций в содержании молекул адгезии и механизмов неспецифической резистентности в развитии КПЛ. Учитывая нарушения клеточно-опосредованной реактивности, можно предположить, что мишенью клеточной цитотоксичности у больных КПЛ являются антигены вирусной и бактериальной природы, связанные рецепторами эпидермоцитов и находящиеся в дермо-эпидермальном пространстве пораженной кожи и слизистых оболочек.

About the authors

Vladislav Yu. Udzhukhu

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: sovet140011@mail.ru
MD, PhD, DSc, prof. 117997, Moscow, Russian Federation

N. G Korotky

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: kng40@mail.ru
117997, Moscow, Russian Federation

E. S Vasilyeva

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: vasileva89@yandex.ru
117997, Moscow, Russian Federation

A. A Kubylinsky

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: cubsalex@mail.ru
117997, Moscow, Russian Federation

M. I Shemshuk

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: mshemshuk@mail.ru
117997, Moscow, Russian Federation

A. S Medvedeva

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: medvedev71@hotmail.com
117997, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files