NECROBIOSIS LIPOIDICA AND THE METABOLIC SYNDROME

Full Text

Липоидный некробиоз (ЛН) — хронический дерматоз, относящийся к группе локализованных липоидозов кожи (син.: кожный дислипидоз, липоидный диабетический некробиоз Урбаха, болезнь Оппенгейма—Урбаха, атрофический пятнистый липоидный диабетический дерматит Оппенгейма, псевдосклеродермиформный симметричный хронический гранулематоз Готтрона и др.) [1—3]. В настоящее время ЛН не считается казуистическим заболеванием, начиная с 1980-х годов его стали регистрировать значительно чаще [4], что, по-видимому, можно связать с ростом в общей популяции в те же годы уровня заболеваемости сахарным диабетом (СД) [5]. Возникновение и прогрессирование ЛН большинство авторов связывают с нарушениями углеводного и липидного обмена, а также с микроциркуляторными расстройствами, обусловленными СД [6—8]. Однако не исключаются и наследственные факторы [9]. При определении основных констант углеводного обмена (прандиальная и постпрандиальная гликемия, гликемический профиль, тест толерантности к глюкозе) стандартными биохимическими тестами СД при ЛН диагностируется у 30—80% больных [4, 10]. В связи с этим существуют различные оценки ЛН как нозологической формы. Одни авторы [2, 11, 12] относят его к группе дерматозов, специфичных для СД, и считают, что ЛН может манифестировать независимо от степени тяжести и компенсации СД. Другие рассматривают ЛН как специфическую "дерматологическую стигму" нарушенного углеводного обмена, обусловленную диабетическими микроангиопатиями [13], или как "латентное состояние", свойственное СД, когда заболевание протекает практически бессимптомно, а возникающий ЛН нередко длительно предшествует манифестации СД [14]. Возможное длительное отсутствие клинических проявлений СД позволяет предполагать диабетические и недиабетические формы ЛН [4, 15]. Вместе с тем, по данным Г.А. Петровой [4], у 37,7% больных ЛН без биохимических признаков СД все же выявляют жалобы, характерные для него: на общую слабость, сухость во рту, повышенную жажду, зуд кожи, а у 10% из них при исследованиях в динамике эпизодически обнаруживают прандиальную гипергликемию и глюкозурию. Изучение концентрации иммунореактивного инсулина, С-пептида, глюкагона, кортизона, соматотропного гормона в крови показало, что нарушения гормональной регуляции углеводного обмена обнаруживают у всех больных ЛН, в том числе и без биохимических признаков СД по результатам стандартных диагностических тестов [4, 11, 16]. ЛН чаще диагностируют у женщин (до 70—80%) в возрасте от 40 до 60 лет. Обычно первые высыпания локализуются на голенях, откуда патологический процесс при прогрессировании может распространиться на другие участки кожи, приобретая у части больных диссеминированный характер [8, 17]. Клинически, кроме классической формы ЛН, выделяют еще 8 форм, среди которых чаще встречаются склеродермоподобная, типа кольцевидной гранулемы и саркоидоподобная [1, 18]. В отечественной литературе описаны редкие варианты ЛН: сходный с папулезом Дегоса [15], мелкоузелковый [19], ксантомоподобный [20], типа красной волчанки [21], папулонекротический и типа стойкой возвышающейся эритемы [22, 23]. Возможна трансформация одной клинической формы ЛН в другую, а у части больных одновременно констатируют клинические признаки различных форм. Это свидетельствует о том, что клинические разновидности ЛН являются, по-видимому, стадиями одного патологического процесса [10, 24]. Известны также сочетания ЛН с диабетическим ксантоматозом [25], саркоидозом [26, 27], гемохроматозом [28], ревматоидными узелками [29]. В первом десятилетии XXI века ряд заболеваний стали рассматривать в рамках метаболического синдрома (МС), объединяющего различные по этиологии и патогенезу заболевания, а также обменные нарушения, являющиеся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений [30—33]. Обозначенный G. Reaven [34] в 1988 г. как "синдром Х", в настоящее время симптомокомплекс получил общепринятое название "метаболический синдром", что наиболее точно отражает характер и взаимосвязь происходящих патогенетических процессов [35, 36]. Важнейшими составляющими МС являются ожирение по абдоминальному типу, артериальная гипертония, дислипидемия (гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия) и расстройства углеводного обмена [37, 38]. Развитие инсулинорезистентности рассматривается как один из ключевых патофизиологических и патогенетических механизмов формирования МС [39, 40]. В отечественной и зарубежной литературе имеется достаточно много сообщений, посвященных изучению патогенетических, метаболических, эпидемиологических, кардиологических, эндокринных и других аспектов МС [30, 32, 41—43]. Появились единичные публикации, касающиеся данной проблемы у дерматологических больных. Показано, в частности, что псориаз на фоне ожирения, нарушений углеводного и липидного обмена, т.е. признаков, характерных для МС, имеет некоторые клинические особенности. К ним относят начало дерматоза в возрасте старше 30—40 лет, локализацию высыпаний в области крупных складок и волосистой части головы, доминирование экссудативных форм болезни и непрерывный характер ее течения без полного разрешения процесса [44]. Напротив, сопутствующий поздней кожной порфирии МС не оказывал существенного влияния на возрастные сроки манифестации, особенности клинического течения и дерматологический синдром основного заболевания. Вместе с тем отмечено, что больные поздней кожной порфирией в сочетании с МС отягощены сопутствующей полиорганной патологией внутренних органов, а также имеют повышенный риск возникновения СД 2-го типа и заболеваний сердечно-сосудистой системы с серьезными коронарными осложнениями [45]. Часто регистрируемые при ЛН компоненты МС (ожирение, нарушение углеводного обмена, дислипидемия, артериальная гипертония и др.), клинический полиморфизм, трансформация одной формы ЛН в другую и возможность его сочетания и/или манифестации на фоне других дерматозов могут обусловить сложность не только в диагностическом плане, но и в выборе терапевтической тактики, что подтверждает наше наблюдение. Больной Ш., 56 лет, частный предприниматель, в течение последних 15 лет наблюдается у дерматолога по поводу фотодерматоза, протекающего в форме солнечного дерматита (dermatitis solaris). Заболевание рецидивирует практически ежегодно, преимущественно в весенне-летний период года на фоне избыточной инсоляции. По рекомендации дерматолога в период обострения принимает антигистаминные препараты с положительным эффектом. В августе 2011 г. отдыхал на южном курорте. Через день после кратковременного пребывания на пляже и инсоляции отмечен рецидив фотодерматоза. Появились отечность лица, эритема и чувство жжения на открытых участках кожи (кисти, верхние конечности, шея, плечи, верхняя часть груди и спины). Начал принимать эриус по 5 мг/сут. В течение 8—10 дней острые симптомы фотодерматоза практически разрешились. Больной также отметил, что на коже левого предплечья впервые после разрешения симптомов фотосенсибилизации через 1,5—2 мес появились розоватые бляшки округлой формы, которые постепенно увеличивались в размерах. Обратился в Областной диагностический центр (Новосибирск). Было высказано предположение о возможной манифестации поздней кожной порфирии. Для дальнейшего обследования больной был направлен в консультативный центр Новосибирского государственного медицинского университета. Из анамнеза установлено, что пациент около 10 лет страдает гипертонической болезнью. Подъемы артериального давления (АД) до 150—160/90—100 мм рт. ст. Регулярно принимает гипотензивные препараты (каптоприл 25 мг/сут по требованию, индапамид по 2,5 мг и беталок зок по 50 мг/сут ежедневно), что позволяет достигнуть целевого АД 120—130/80 мм рт. ст. Последние 2 года беспокоят ангинозные боли. Диагностирована ишемическая болезнь сердца: (ИБС), стенокардия напряжения II функционального класса (ФК), пациент принимает нитраты короткого действия (нитроминт спрей) по требованию и β-блокаторы ежедневно. Курит, употребляет алкоголь последние 5 лет 1—2 раза в неделю до 20 г в пересчете на этанол, раньше чаще и в большем объеме. Вирусный гепатит, туберкулез, контакт с цветными металлами (свинец, ртуть, кадмий) и органическими соединениями отрицает. Из семейного анамнеза известно, что отец страдает гипертонической болезнью, перенес острое нарушение мозгового кровообращения с восстановлением возникших речевых и двигательных расстройств. У матери СД 2-го типа, который манифестировал в возрасте 50—55 лет. Объективно: состояние больного удовлетворительное, телосложение правильное, рост 178 см, масса тела 82 кг, индекс массы тела 25,9 кг/м2. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно, распределение ее преимущественно абдоминальное. Окружность талии 99 см. В легких дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные, АД 130/80 мм рт. ст., пульс 76 в минуту. Живот мягкий, безболезненный. В правом подреберье пальпируется закругленный край печени, выступающий из-под края реберной дуги на 1,5 см. Селезенка не пальпируется. На коже боковой и задней поверхности шеи сохраняются остаточные явления фотодерматита в виде сливающихся многочисленных бляшек розоватого цвета, неправильной формы с нерезко выраженными границами (рис. 1). Субъективно пациента не беспокоят. На коже наружной поверхности левого предплечья 4 очага поражения в виде овально-округлых бляшек розоватого цвета от 1×1,5 до 2×2 см в диаметре, которые четко отграничены от внешне не измененной кожи. Размер одной бляшки 3×4 см, края ее несколько приподняты над кожей. Центральная часть бляшки желто-бледно-розовая, несколько западает, поверхность ее сглажена, блестит при боковом освещении (рис. 2). Лабораторные данные. Общий анализ крови в пределах нормы. В анализе мочи — протеинурия до 0,2 г/л. Общий биохимический анализ и функции печени в пределах нормы: белок сыворотки крови 69 г/л, альбумин 41 г/л, мочевина 4,3 ммоль/л, креатинин 86 ммоль/л, общий билирубин 5,3 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза 0,44 мкмоль/л, аспартатаминотрансфераза 0,36 мкмоль/л, щелочная фосфатаза 212 ЕД/л, γ-глютамилтрансфераза 29 ЕД/л. Маркеры гепатотропных вирусов: поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и суммарные антитела к вирусу гепатита С не выявлены. Зарегистрирована выраженная дислипидемия: общий холестерин 7,3 ммоль/л (норма до 5,2 ммоль/л), a-холестерин (липопротеиды высокой плотности) 0,8 ммоль/л (норма 0,9—1,9 ммоль/л), β-холестерин (липопротеиды низкой плотности) 4,65 ммоль/л (норма до 3,37 ммоль/л), триглицериды 2,44 ммоль/л (норма 0,68—1,9 ммоль/л). Углеводный обмен: сахар крови натощак 5,7 ммоль/л, в течение суток колебания от 6,9 до 8,3 ммоль/л; иммунореактивный инсулин 22,3 мкМЕ/мл; индекс Homeostasis Model Assessment — HOMO-IR 5,6 (норма до 3). При исследовании порфиринового обмена выявлена повышенная экскреция предшественников порфиринов: δ-аминолевулиновая кислота 486,9 нмоль/сут (норма до 385 нмоль/сут), порфобилиноген 88,4 нмоль/сут (норма до 66 нмоль/сут). Содержание в суточной моче общих порфиринов (69,1 нмоль/сут), уропорфирина (2,6 нмоль/сут) и копропорфирина (66,5 нмоль/сут) не превышало контрольных значений. ЭКГ: ритм синусовый, частота сердечных сокращений 76 в минуту, электрическая ось отклонена влево, признаки гипертрофии левого желудочка. Ультрасонография органов брюшной полости: печень увеличена за счет правой доли, структура зернистая, гиперэхогенная, воротная вена 1,1 мм, селезеночная вена 0,8 мм. Желчный пузырь обычной формы и размеров, конкрементов нет. Размеры поджелудочной железы нормальные, структура не изменена. Селезенка не увеличена. Заключение: гепатомегалия, признаки жирового гепатоза. Консультация терапевта: ИБС, стенокардия напряжения, II ФК, артериальная гипертония II степени, стадия III, класс риска 3, недостаточность кровообращения II ФК (NYHA). Рекомендовано продолжать терапию в прежнем объеме. Заключение окулиста: ангиопатия сосудов глазного дна по гипертоническому типу. Консультация эндокринолога: у больного МС, характеризующийся абдоминальным ожирением, артериальной гипертонией, дислипидемией, инсулинорезистентностью. Выявлена прандиальная (тощаковая) гипергликемия, данных, указывающих на манифестацию СД, не обнаружено. Рекомендовано к лечению добавить синтетайзеры инсулина — метформин (сиафор) по 850 мг 2 раза в день. С диагностической целью под местной анестезией проведена биопсия в периферической части самого крупного очага. Гистологическое исследование (протокол исследования № 21967 от 10.11.2011): эпидермис с паракератозом, выраженным спонгиозом с формированием многополостных пузырей и элементами воспаления в просветах. В дерме выраженная воспалительная инфильтрация вокруг очагов поражения коллагена по типу некробиоза с единичными гигантскими клетками вокруг очагов. Заключение: морфологическая картина соответствует ЛН на фоне дерматита (рис. 3). С учетом клинической картины и результатов гистологического исследования у больного верифицирован ЛН по типу кольцевидной гранулемы, манифестировавший на фоне рецидива фотодерматита. Пациент повторно консультирован через 1 год (20.02.2013). Со слов больного, очаги ЛН разрешились в течение 3,5—4 мес. В августе 2012 г. было обострение фотодерматита, больной получал амбулаторное лечение, в это же время прекратил прием метформина. В конце декабря 2012 г. заметил появление новых высыпаний на коже в области левого локтевого сгиба с заметной тенденцией к увеличению в размерах. При осмотре состояние удовлетворительное. Проявлений фотодерматита нет (рис. 4). Кожа наружной поверхности левого предплечья телесного цвета, патологических образований нет, сохраняется белый рубец в месте взятия биоптата (рис. 5). На коже в области левого локтевого сгиба два образования розового цвета, овальной формы с неровным контуром, четко отграничены от здоровой кожи, размером 0,5×1,5 и 1,5×3 см (рис. 6). Субъективно не беспокоят. От биопсии пациент отказался. Данное состояние расценено как рецидив ЛН. Интерес данного наблюдения заключается в том, что ЛН по типу кольцевидной гранулемы дебютировал на фоне длительно текущего фотодерматоза, протекающего в форме фотодерматита (dermatitis solaris), что существенно расширяет наши представления о возможных сочетаниях различных по генезу дерматозов. Вместе с тем представленное наблюдение позволяет обсудить ряд важных патогенетических аспектов взаимосвязи ЛН и МС. Верифицированный у пациента МС характеризовался наличием обязательного критерия — абдоминального ожирения и двух основных компонентов — артериальной гипертонии и дислипидемии. Определение инсулинорезистентности рассматривается как дополнительный критерий МС. Измерение концентрации инсулина в плазме крови натощак считается наиболее простым способом ее оценки [46, 47]. Однако высокая вариабельность пороговых уровней инсулина крови предполагает определение расчетного показателя — HOMA-IR. Чем выше значения HOMA-IR, тем ниже чувствительность к инсулину и выше инсулинорезистентность [48]. Инсулинорезистентность, а также прандиальная (тощаковая) гипергликемия в настоящее время рассматриваются как факторы риска развития СД 2-го типа, что было констатировано у наблюдаемого нами больного. Данный факт важен в том аспекте, что эти ранние предикторы расстройств углеводного обмена могут сопровождать возникновение ЛН задолго до манифестации СД и тем самым имитировать формы ЛН, дебютирующие при отсутствии СД. По нашему мнению, ЛН возникает на фоне СД [11, 17, 25] или является его ранним дебютным симптомом на доманифестной стадии СД, что согласуется с наблюдениями отечественных авторов [13, 14]. По данным Ю.С. Бутова и соавт. [2], у 63,9% больных ЛН выявляется ожирение и нарушение липидного обмена, что является критериями формирования МС. Обнаруженная этими же авторами у 69,4% больных патология печени может косвенно отражать манифестацию неалкогольной жировой болезни печени, являющейся, по современным концепциям, проявлением МС [49]. По нашим данным, нарушения порфиринового обмена при МС обнаруживают у 76,7% больных [45], а при неалкогольной жировой болезни печени — у 57,6% [50]. Расстройства порфиринового обмена наблюдаются и при некоторых фотодерматозах. В частности, У.К. Белуха [51] у 27—30% больных наблюдал вторичную копропорфиринурию при солнечной почесухе и солнечной экземе. Сведения о возможных нарушениях обмена порфиринов при dermatitis solaris неизвестны. Вместе с тем выявленная повышенная экскреция предшественников порфиринов (δ-аминолевулиновая кислота и порфобилиноген), по нашему мнению, является следствием многочисленных обменных нарушений, возникающих при МС. Как показали наши предыдущие исследования, неспецифические варианты дисметаболизма порфиринов регистрируются у большинства пациентов с МС [45] и причинно могут быть связаны с инсулинорезистентностью. По мнению F. Sixel-Dietrich и соавт. [52], существенная роль в усилении синтетической активности предшественников порфиринов принадлежит гиперпродукции инсулина и инсулинорезистентности. Эти данные совпадают с результатами проведенных нами исследований, в ходе которых было установлено, что у больных с неалкогольной жировой болезнью печени и МС отмечается повышение экскреции предшественников порфиринов, а также обнаруживается их заметная корреляция с индексом HOMA-IR [53]. Разнообразие клинических проявлений ЛН определяет сложности в выборе метода терапии. Большинство авторов рекомендуют начинать лечение с коррекции углеводного обмена в комбинации с ангиопротекторами и сосудистыми препаратами для улучшения процессов микроциркуляции [4, 6, 7]. Традиционно используют местную терапию в виде мазей с глюкокортикоидами (элоком) и стимуляторами регенерации тканей (солкосерил) [7, 18]. Широко применяют физиотерапию (системная и местная озонотерапия, наружная и внутривенная лазеротерапия) [8, 18]. Для коррекции обменных нарушений назначают сеансы лечебного плазмафереза [8]. Включение в комплексную терапию метформина (сиафор) для коррекции инсулинорезистентности при МС оказалось успешным и способствовало разрешению очагов ЛН. Позитивное действие препарата в отношении ЛН косвенно подтверждает быстрый рецидив последнего после прекращения лечения. Механизм действия метформина в этом плане остается не совсем ясным. Не исключено, что направленное действие метформина на устранение инсулинорезистентности и как следствие улучшение метаболических процессов, микроциркуляции могло дать эффект в плане разрешения очагов ЛН. Однако с позиций доказательной медицины [54] необходимы дополнительные исследования и новые наблюдения. Таким образом, формирование МС может способствовать возникновению сочетанной дерматологической патологии, обменных нарушений и соматических заболеваний. При этом в клинической картине не удается выявить появление симптоматики, специфичной как для фотодерматоза, так и для ЛН. Вероятным механизмом развития многочисленных патологических состояний, в том числе и манифестации ЛН, является развитие инсулинорезистентности, коррекция которой может привести к ремиссии заболевания.

About the authors

Aleksandr Borisovich Krivosheev

Novosibirsk State Medical University

Email: krivosheev-ab@narod.ru

Marija Aleksandrovna Kondratova

Novosibirsk State Medical University

Email: july22girl@mail.ru

Tat'jana Aleksandrovna Tuguleva

Novosibirsk State Medical University

Dmitrij Vil'evich Morozov

Municipal Clinical Hospital No. 1

Email: mdvil07@mail.ru

References

Supplementary files