Some aspects in the pathogenesis and therapy of atopic dermatitis

Full Text

Атопический дерматит (АД) представляет собой хроническое иммунозависимое воспалительное заболевание кожи с генетической предрасположенностью и широкой вариабельностью тяжести течения. Заболевание характеризуется эритематозно-папулез-ными высыпаниями, экссудацией в детском возрасте, лихенификацией у взрослых, всегда протекает с наличием зуда различной степени интенсивности, часто с повышенной концентрациейц сывороточного IgE и гиперчувствительностью к специфическим раздражителям. Интенсивный, нередко с нарушением сна зуд, высыпания, большей частью расположенные на видимых участках тела (лицо, шея, зона декольте, конечности), и высокая частота обострений нередко служат причиной развития выраженных нозогенных расстройств и трудностей в социальной сфере [1, 2]. Проблема АД остается одной из наиболее актуальных в дерматологии в связи с широким распространением и ростом частоты встречаемости этого дерматоза как в детском возрасте, так и среди трудоспособного населения, недостаточной изученностью патогенеза, часто тяжелым течением и недостаточной эффективностью существующих методов лечения. По данным ВОЗ, заболеваемость АД за последнее десятилетие увеличилась в 2 раза и варьирует в различных странах в зависимости от уровня урбанизации и состояния экологии жизненного пространства. В целом данная патология составляет от 5 до 30% в структуре общей заболеваемости дерматозами [3, 4]. Непосредственные причины развития и течение АД разнообразны. Так, несомненно, ухудшающа яся экологическая обстановка оказывает большое влияние на тяжесть АД. Вредные промышленные отходы во взаимодействии с ксенобиотиками создают повышенную нагрузку на организм больного АД и провоцируют обострение заболевания. Кроме того, замечено, что рецидивы заболевания чаще всего возникают в периоды сезонных климатических колебаний - ранней весной и поздней осенью. Развитию обострения АД могут также способствовать нарушение основных правил режима ухода за кожей и использование средств, не предназначенных для больных АД. Безусловно, к факторам риска относится курение, при котором вероятность возникновения АД возрастает в 1,5 раза [5]. Также в обострении АД играют роль психологические факторы. Отмечено, что в наибольшей степени они значимы у взрослых больных [6]. Однако ведущими причинами возникновения АД являются генетическая предрасположенность, иммунологические нарушения и дисфункция кожного барьера. Результаты генетических исследований указывают на генотипический характер дефекта кожного барьера в качестве фонового фактора в патогенезе заболевания, что в свою очередь диктует необходимость поддержания нормального состояния кожного покрова в терапии АД [3, 7]. Кроме того, современными особенностями АД являются его раннее начало (младенческая фаза) либо, наоборот, - дебют в возрасте старше 40-50 лет (поздний АД) и увеличение частоты тяжелых, тор-пидных к традиционной терапии, часто осложненных форм заболевания, прежде всего за счет бы Сведения об авторах: Ханбабян Анна Багратовна - аспирант (dri@mail.ru); Каюмова Лилия Наилевна - аспирант; Кочергин Николай Георгиевич - доктор мед. наук, профессор. 17 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ строго присоединения вторичной бактериальной и грибковой инфекции [8]. АД возникает, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеет возрастные особенности локализации и морфологии очагов воспаления. Исследователи отмечают многообразие клинических форм АД, при этом подчеркивают смену или эво-лютивное возрастное развитие заболевания от эрите-матозных, везикулезно-крустозных в раннем возрасте к лихеноидным в старшие возрастные периоды. По клиническому течению выделяют легкую, среднюю и тяжелую степени АД. Для оценки тяжести, выбора терапии и экспертизы инвалидности важно определить клиническую форму АД, площадь поражения, интенсивность зуда, степень нарушения сна. Основным стандартизованным инструментом оценки тяжести течения АД в отечественной и мировой дерматологии до последних лет оставался разработанный в 1993 г. индекс SCORAD (Consensus Reportof the European Task Forceon Atopic Dermatitis, 1993), в то время как при проведении клинических доказательных исследований эффективности наружных средств терапии предпочтительным считается индекс Eczema Area and Severity Index (EASI). По распространенности воспалительного процесса АД может быть: ограниченно-локализованным, когда поражение затрагивает локтевые и/или подколенные складки, кисти рук, кожу шеи и/или лица, а площадь поражения при этом составляет до 10% кожных покровов; распространенным, когда характерны частичные поражения кожи груди, спины; помимо локтевых и подколенных складок, в процесс вовлекаются другие участки конечностей (плечи, предплечья, голени, бедра), а площадь поражения составляет 10-50% кожного покрова; диффузным, когда в патологический процесс вовлекается больше 50% кожного покрова. При всем мультифакторном патогенезе АД, включающем такие компоненты, как генетический, иммунологический, негативное воздействие факторов внешней среды, большое значение придается различным патогенным и условно-патогенным микроорганизмам, обсеменяющим кожу. За последнее десятилетие рядом отечественных и зарубежных дерматологов установлено, что колонизация кожи некоторыми видами грибов, в том числе рода Malassezia, вызывает развитие микогенной сенсибилизации у больных АД, что в свою очередь способствует развитию более тяжелого течения заболевания. Кроме того, липофильные грибы рода Malassezia заслуживают особого внимания еще и потому, что они являются единственными представителями микрофлоры человека, которые постоянно присутствуют на коже человека и для жизнедеятельности которых необходимы жиры. Именно поэтому данные дрожжи локализуются преимущественно в зонах, богатых сальными железами. Сенсибилизация к ли-пофильным грибам рода Malassezia является одним из важных факторов в патогенезе АД, особенно если учесть типичную локализацию высыпаний при АД (кожа лица, шеи, зоны декольте) [3]. Богатой антигенной структуре липофильных грибов приписывают свойство высокой иммуногенной активности, которая значительно превышает таковую у других представителей дрожжевой флоры. Особый тип иммунного ответа, отличный от такового у лиц без аллергии, на антигены Malassezia spp. у больных АД формируется на протяжении жизни. Один из наиболее значимых аллергенов для сенсибилизации организма больного АД - маннан липофильных грибов, вызывающий индукцию специфичных к нему IgE-антител и положительный прик-тест у половины пациентов, сенсибилизированных к Malassezia spp. Многочисленные исследования показали, что у больных АД, но не ринитом и не астмой, индуцируются IgE-антитела (IgE-АТ) к грибам рода Malassezia [9]. В некоторых случаях дрожжеподобные грибы рода Malassezia могут являться причиной обострения АД, так как, обладая специфическими антигенными свойствами, выступают в качестве суперантигенов при АД. Ряд авторов указывают на то, что если заселение поверхности кожи грибами происходит в первые годы жизни человека, то при наличии атопической предрасположенности они являются одним из первых аллергенов, вызывающих немедленный тип аллергической реакции. Учитывая перекрестную реактивность с другими дрожжеподобными грибами, которые постоянно присутствуют на слизистых оболочках, поступают каждый день с едой, идентичными ферментами, вырабатываемыми кератиноцитами кожи, можно сказать, что продуценты липофилов становятся главными триггерными и патогенетическими факторами АД на протяжении всей жизни больного [10]. По данным многочисленных исследований, антигены грибов у больных АД индуцируют высокий уровень IgE-АТ, что обусловливает хроническое рецидивирующее течение заболевания, способствует отягощению клинической картины заболевания, а также пролонгированию обострений АД и диктует необходимость постоянного лечения. Ряд исследований указывают на то, что у людей, больных АД, кожная микрофлора обнаруживает большую сочетаемость, чем у здоровых [11, 12]. Это позволяет считать, что поражение кожного покрова лица, шеи и плеч является характерным признаком гиперчувствительности к Malassezia spp., которая наблюдается примерно у 30-40% больных АД. IgE-антитела к Malassezia выявляют у 30-50% пациентов с поражением верхней части тела, причем их уровень нарастает после 4-5 лет жизни и коррелирует с тяжестью течения АД [13]. С другой стороны, помимо собственно инфекции Malassezia furfur, в поддержании воспаления в этих случаях может иметь значение аллергическая реакция немедленного или замедленного типа к компонентам гриба. Косвенным подтверждением значимости грибковой инфекции и аллергии к компонентам грибов при АД является эффект наружного применения противогрибковых препаратов. Лечение больного АД всегда представляет большие трудности, учитывая полиэтиологичность факторов, провоцирующих развитие заболевания и индивидуальные особенности пациента. В настоящее 18 № 2, 2014 время разработано огромное количество разнообразных схем наружного и системного лечения, в которых широкое применение получили кортикостероиды, антигистаминные препараты, увлажняющие и смягчающие средства, физиопроцедуры и др., обеспечивающие стабильный лечебный эффект, но далеко не всегда дающие снижение периодичности обострений. Разработка и внедрение новых, высокоэффективных и безопасных методов лечения АД являются важнейшей и всегда актуальной задачей для современного практикующего врача. С этой точки зрения особый интерес представляет препарат из группы ингибиторов кальциневрина, оказывающих избирательное иммуносупрессивное действие, под названием "такролимус", относящийся к классу противовоспалительных нестероидных средств и предназначенный для наружной терапии среднетяжелого и тяжелого АД [14]. Такролимус - препарат с принципиально отличающимся от глюкокортикостероидов механизмом действия, заключающимся в ингибировании фосфатазы кальциневрина, что препятствует дефосфорилирова-нию фактора активированных Т-клеток (NF-AT) и его транслокации в ядро клетки. В результате происходит ингибирование транскрипции генов ключевых про-воспалительных цитокинов - интерлейкинов (IL-2, IL-3, IL-4, IL-8) и фактора некроза опухоли альфа. Помимо этого, такролимус обладает широким спектром иммуномодулирующих эффектов при различных заболеваниях кожи за счет супрессии высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и базофи-лов и эозинофилов, снижения экспрессии молекулы межклеточной адгезии-1 и Е-селектина при повреждениях сосудов, а также угнетения экспрессии рецептора IL-8 и FceRI на клетках Лангерганса [15-17]. Основными преимуществами наружных ингибиторов кальциневрина вообще и по сравнению с наружными стероидами в частности является низкая частота развития побочных эффектов и как следствие возможность их длительного применения. Мазь, содержащая такролимус, не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофии кожи. Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. На сегодня такролимус по праву считается одним из хорошо изученных в дерматологии. К настоящему времени проведены десятки клинических исследований применения данного препарата, в которых приняли участие более 20 000 человек. Было продемонстрировано, что активность мази с такроли-мусом аналогична таковой глюкокортикостероидов высокой активности, при этом клиническая эффективность отмечается в том числе и при лечении сте-роидрезистентных форм АД. Кроме того, в ряде исследований in vitro показано, что такролимус обладает также ингибирующей активностью против большинства разновидностей грибов рода Malassezia [18]. Также были проведены предварительные пилотные исследования, которые подтвердили не только высокую эффективность такролимуса при АД вообще, но и его возможный клинический антимикотический эффект в отношении грибов Malassezia spp. [12]. Однако данный вопрос требует дальнейшего более глубокого и всестороннего изучения, что позволит оптимизировать схемы применения мази с такролимусом различных концентраций и при различных локализациях АД и уточнить преимущества местного применения мази с такролимусом при ограниченной форме АД на коже лица по сравнению со стандартной местной терапией.

About the authors

A. B Khanbabyan

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

L. N Kayumova

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

N. G Kochergin

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

References

Supplementary files