UVA 370 NM PHOTOTHERAPY OF ATOPIC DERMATITIS

Full Text

Атопический дерматит (АД) является хроническим рецидивирующим заболеванием кожи, в основе которого лежит генетически детерминированный гиперергический иммунный ответ на различные триггерные факторы и нарушение барьерной функции кожи. Заболевание характеризуется определенной клинической симптоматикой, эволюционирующей в зависимости от длительности его течения и связано с особым наследственным предрасположением — атопией. АД сопровождается интенсивным зудом, нередко нарушающим сон и приводит к физической и эмоциональной дезадаптации пациента и членов его семьи. В настоящее время заболеваемость АД среди детей и взрослых в индустриально развитых странах достигает 20% [1, 2], в последнее десятилетие отмечен рост заболеваемости [3]. Регистрируется и некоторая трансформация клинической картины: более ранняя манифестация — с первых месяцев жизни, более тяжелое течение с увеличением площади поражения кожи (вплоть до развития эритродермии) на фоне нарастания первичной хронической патологии внутренних органов, тяжелых расстройств нервной системы, нарушений иммунитета. Возросло число больных АД с формированием респираторной атопии (аллергический ринит, атопическая бронхиальная астма) и кожно-респираторными проявлениями аллергии (дермореспираторный синдром), т. е. отмечается "атопический марш" (прогрессирование аллергической патологии от кожных симптомов к респираторным) [4]. Терапия АД представляет определенные трудности в связи с его постоянно рецидивирующим, нередко торпидным течением и увеличением резистентности к используемым в настоящее время средствам и методам лечения [3]. Выбор метода лечения зависит от тяжести течения дерматоза, его распространенности. Комплексную терапию больных АД проводят с учетом иммунных, нейроэндокринных, обменных нарушений, наличия сопутствующей патологии, особенностей нервно-психологического статуса, клинических проявлений и течения заболевания. В лечении АД используют наружную терапию, а при средних и тяжелых формах присоединяют системную терапию, включающую антигистаминные препараты, десенсибилизирующие средства, кортикостероиды и иммунодепрессанты. Одно из ведущих мест в лечении АД занимает фототерапия. Общеизвестно, что солнечное излучение, достигающее поверхности земли, подразделяется на УФА (320—400 нм) и УФБ (290—320 нм) спектры. В свою очередь в УФА-спектре выделяют диапазоны УФА-2 (320—340 нм) и УФА-1 (340—400 нм). В лечении АД используют УФА- и УФБ-спектры. Долгое время применяли преимущественно ПУВА-терапию (сочетание длинноволнового УФ-облучения и приема фотосенсибилизатора), а также селективную фототерапию (широкополосная средневолновая УФ-терапия с длиной волны 280—320 нм). Кроме того, применяют комбинированную средне-длинноволновую УФ-терапию (УФАБ-терапия с длиной волны 280—400 нм). Значительным прорывом в фототерапии явилось внедрение узких спектров: узковолновой УФБ-терапии с пиком эмиссии на длине волны 311 нм, УФБ-терапии с помощью эксимерного лазера на длине 308 нм и узковолновой УФА-1-терапии с пиком эмиссии на длине волны 370 нм. В последние годы широкополосная фототерапия постепенно вытесняется использованием узких спектров благодаря тому, что эти методы также эффективны и более безопасны [5]. УФБ-терапия 311 нм является эффективным и достаточно широко применяемым методом лечения АД, в то время как фототерапия с использованием эксимерного лазера УФБ 308 нм и узковолновая УФА-1-фототерапия с пиком эмиссии на длине волны 370 нм являются относительно новыми методами терапии. Первое упоминание о УФА-1 в литературе относится к 1981 г., когда M. Mutzhas и соавт. [6] сообщили о создании металлогалогенных ламп с особой системой фильтров, преимущественно излучающих УФ в диапазоне 340—400 нм. M. Mutzhas обратил внимание на то, что повторяющееся воздействие на кожу данными лучами приводит к длительной интенсивной пигментации кожи без клинических и гистологических признаков солнечного ожога. Некоторое время этот вид ламп использовали в косметологии, а также в диагностических целях в качестве фотопровокации для таких заболеваний, как, например, полиморфная световая сыпь [7]. Впервые о возможности использования УФА-1 для лечения тяжелых форм АД в начале 1990-х годов сообщили J. Krutmann и соавт. [8]. Кроме того, с этого времени постепенно началось внедрение УФА-1-спектра для лечения и других дерматозов, в том числе болезней соединительной ткани. К настоящему времени метод УФА-1 с разной степенью успеха применяли при дисгидротической экземе, липоидном некробиозе, кольцевидной гранулеме, системной красной волчанке [9, 10], системной [11—13] и очаговой склеродермии [14—18], саркоидозе, красном плоском лишае [19], витилиго [20], узловатой почесухе [21, 22], грибовидном микозе [23], Т-клеточной лимфоме кожи [24]. В некоторых источниках есть указания на попытки применения данного метода для лечения псориаза [25], однако контролируемых клинических исследований практически не проводили из-за необходимости длительной экспозиции и продолжительного курса терапии и, следовательно, высокой стоимости лечения. Представляют интерес результаты исследований относительно мастоцитоза. Согласно сообщению H. Stege и соавт. [26], 4 взрослых пациента с распространенными высыпаниями пигментной крапивницы получали УФА-1 в разовой дозе 130 Дж/см2 в течение 2 нед. При этом зуд уменьшился через 3 сеанса. Ни у кого из пациентов не возникло рецидива в течение 10 мес после терапии. T. Gobello и соавт. [27] проводили лечение кожного мастоцитоза высокими и средними дозами УФА-1. Выраженного регресса кожных высыпаний у большинства пациентов не наблюдалось, однако число тучных клеток в пораженной коже значительно уменьшилось, а к концу терапии регрессировал зуд, качество жизни улучшилось. Улучшение длилось в течение 6 мес наблюдений. Ранее использование метода УФА-1 было весьма ограничено, что во многом обусловлено его высокой стоимостью — оборудование для проведения УФА-1 в среднем в 2—3 раза дороже, чем иное оборудование для проведения других видов фототерапии, и потому данный метод наиболее широко применялся лишь в Европе. Для терапии распространенных высыпаний используются вертикальные или горизонтальные кабины, последние способны одномоментно облучать лишь соответствующую половину кожного покрова. В зависимости от заболевания и степени его тяжести используют разные разовые дозы УФА-1: высокие (до 80—130 Дж/см2), средние (40—70 Дж/см2) и низкие (10—30 Дж/см2) [28]. Основным механизмом действия УФА-1 является обеспечение иммуномодулирующего эффекта, основанного на апоптозе Т-хелперов в инфильтрате, супрессии уровня цитокинов, уменьшении количества клеток Лангерганса [29]. Исследования показали, что по механизму апоптоза УФА-1 отличается от ПУВА и УФБ: при УФА-1 индуцируется ранний апоптоз лимфоцитов (Т-хелперов) и незрелых пролиферирующих мастоцитов. Это происходит двумя путями: первый путь включает продукцию супероксидных анионов, повреждающих клеточные мембраны митохондрий, а второй — продукцию атомов синглетного кислорода, который деполяризует мембраны митохондрий путем открытия циклоспорин-А-чувствительных митохондриальных пор, что приводит именно к раннему апоптозу [30]. При этом используют уже имеющийся внутриклеточный белок, дополнительного синтеза и накапливания белка (например, p53) не требуется [31]. Известны следующие эффекты УФА-1 в отношении продукции цитокинов: УФА-1 не увеличивает количество IL-10 (в отличие от УФБ), подавляет продукцию фактора некроза опухоли альфа (ФНОα) и IL-12 [32]. Кроме того, УФА-1-излучение ведет к снижению концентрации IFN-γ и ICAM-1, вовлеченных в реакцию активации и миграции лимфоцитов в ткани [33]. Механизм терапевтического действия при склеродермии связывают с глубоким проникновением фотонов УФА-1 и стимуляцией выработки РНК коллагеназы, что было показано при обследовании пациентов со склеродермией путем измерения уровня мРНК и белка в культурах фибробластов после проведения им 6-недельного курса УВА-1 в дозе 20 Дж/см2 [34], а также истощением Т-клеток кожи и цитокинов (IL-1, IL-6) и активизацией клеток эндотелия сосудов, ведущих к неоваскуляризации [14, 32]. Уменьшение зуда происходит благодаря ингибирующему влиянию на высвобождение гистамина из мастоцитов [35]. УФА-1 подавляет активность кальциневрина и in vivo, и in vitro [32], что происходит благодаря синглетному кислороду и супероксидам, генерируемым фотоизлучением. Эти исследования подтвердили гипотезу о том, что УФА-1 и ингибиторы кальциневрина действуют в коже по одному пути. Представляют интерес исследования в отношении риска развития рака кожи при разных видах фототерапии. При сравнении ПУВА-терапии и УФА-1 доказано, что их действие на клетку неодинаково. При ПУВА УФ и фотосенсибилизатор оказывают тормозящее влияние на синтез ДНК в клетках эпидермиса. Кванты длинноволнового УФ-излучения нарушают целостность нуклеиновых кислот, свободные радикалы которых вступают в ковалентную связь с препаратами псораленового ряда. Образующиеся соединения значительно тормозят репликацию ДНК и, следовательно, пролиферацию эпидермальных клеток [36]. Фотоны же УФА-1 не поглощаются нуклеиновыми кислотами: основные мишени УФА-1-излучения локализуются в митохондриях, содержащих сравнительно большие концентрации УФА-1-поглощающих коэнзимов окислительно-восстановительных цепей. Неудивительно, что риск развития рака кожи после ПУВА более высокий [37], хотя многолетние отдаленные результаты лечения УФА-1 все еще не изучены и не должны быть недооценены. В исследованиях на животных было показано, что УФА-1 дает меньший канцерогенный эффект, чем УФА-2 и УФБ. Недавние работы показали, что именно УФБ, а не УФА провоцирует развитие меланомы у подопытных мышей [38], более того, согласно последним исследованиям, из всего УФ-спектра, достигающего поверхности земли, именно УФБ-спектр является наиболее мутагенным и является причиной возникновения мутаций ДНК, ведущих к ненормальному клеточному росту и повышенному риску развития рака кожи [39]. Противопоказаниями к УФА-1 являются фоточувствительные дерматозы, такие как пигментная ксеродерма, порфирия, а также прием фотосенсибилизаторов, злокачественные образования, в том числе в анамнезе, иммунодефицитные состояния, предшествующая лучевая терапия [28]. УФА-1-терапия хорошо переносится: по сравнению с другими видами фототерапии побочные эффекты незначительны. Выделяют ранние и отдаленные побочные эффекты УФА-1. Наиболее часто отмечаются ранние в виде гиперпигментации, сухости и зуда. Загар менее выражен, чем при УФБ, и возникает практически сразу после облучения. Объясняется это иным механизмом возникновения загара: УФА-1 вызывает немедленную гиперпигментацию посредством окисления так называемых бесцветных предшественников меланина, уже присутствующих в коже, а позже и отсроченную пигментацию путем увеличения содержания меланина. При УФБ загар несколько отсрочен и возникает после эритемы за счет синтеза меланина под действием фермента тирозиназы. К другим возможным побочным эффектам относят обострение простого герпеса и возникновение полиморфной световой сыпи [40]. К отдаленным побочным эффектам относят фотостарение и возможный канцерогенез. Однако следует отметить, что сообщения о развитии рака кожи после УФА-1 касаются случаев сочетания с другими методами терапии, также повышающими риск развития злокачественных новообразований. Например, сообщается о развитии меланомы кожи после курса УФА-1 у пациента, который также получал ПУВА-ванны в прошлом. Описаны два случая карциномы клеток Маркеля после УФА-1 у пациентов, длительно получавших в прошлом иммуносупрессанты [32]. В 1992 г. УФА-1 был применен для лечения 10 больных тяжелой формой АД в высоких разовых дозах (130 Дж/см2), на курс 15 процедур с быстрым выраженным клиническим эффектом [7]. Позднее в двойном слепом исследовании S. Tzaneva и соавт. [19] сравнили эффективность применения средних и высоких доз УФА-1 у 10 больных АД (индекс SCORAD до лечения составлял 67) методом 5-разового облучения в неделю. Авторы проводили облучение половины туловища пациентов в дозе 130 Дж/см2, а контралатеральной части туловища — ½ этой дозы. После 15 процедур в обоих случаях отмечено значительное улучшение, что позволило авторам сделать вывод об одинаковой эффективности как высоких, так и средних доз УВА-1. За последние годы был проведен ряд исследований, показавших высокую эффективность со статистически значимой редукцией индекса SCORAD средних доз УФА-1 при тяжелой форме АД, а также хорошую переносимость УФА-1 и отсутствие побочных эффектов [25, 41]. G. Von Kobyletzki и соавт. [42] провели сравнительный анализ эффективности средних доз УФА-1 и комбинированной средне-длинноволновой УФ-терапии у 120 больных тяжелой формой АД, из которых 50 получали УФА-1 в дозе 50 Дж/см2 в течение 15 процедур. При этом авторы отметили большую эффективность и безопасность средних доз УФА-1. Аналогичные результаты были получены в исследовании R. Musson и соавт. [43]. Т. Gambichler и соавт. [44] продемонстрировали одинаковую эффективность УФБ-311 и средних доз УФА-1 при проведении 6-недельного курса фототерапии у 28 пациентов, что также подтверждается в исследованиях W. de Kort и соавт. [45], A. Seeber и соавт. [46] и I. Majoie и соавт. [47]. Сравнение эффективности ПУВА и УФА-1 в дозе 50 Дж/см2 при лечении 40 пациентов с тяжелыми формами АД показало, что лучший клинический эффект был достигнут при ПУВА-терапии, однако при этом превалировало и количество побочных эффектов [48]. Данные об изучении влияния низких доз УФА-1 на течение АД ограничиваются лишь немногими сообщениями. В частности, L. Kowalzick и соавт. [49], проведя сравнение эффективности средних (50 Дж/см2) и низких (10 Дж/см2) доз у 22 больных АД, пришли к выводу, что при тяжелом течении АД более выраженный эффект дают средние дозы УФА-1, хотя при использовании низких доз также отмечается клиническое улучшение. И.Н. Авдиенко и соавт. [14] отметили хороший эффект при проведении УФА-1-терапии среднетяжелых и тяжелых форм АД методом 4- или 5-разового облучения в неделю средними и малыми дозами (10—40 Дж/см2) в составе комплексной терапии. Таким образом, показана хорошая эффективность УФА-1-терапии в лечении АД тяжелого течения высокими и средними дозами. Однако необходимо отметить, что отдаленные результаты все еще не изучены. Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности УФА-1-фототерапии в лечении АД в виде монотерапии при легкой степени и в составе комплексной терапии при АД средней степени тяжести. Под нашим наблюдением находилось 24 больных АД (16 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 19 до 46 лет. Давность заболевания варьировала от 4 до 45 лет. Сопутствующие заболевания были выявлены у 13(54,1%), из них бронхиальная астма у 6(46,1%), поллиноз у 5(38,4%), хронический гастрит у 5(38,4%), хронический тонзиллит у 2(15,3%), дерматологические заболевания у 3(23,1%). Противопоказаниями для назначения УФА-1-терапии являлись: наличие фоточувствительных заболеваний (альбинизм, дерматомиозит, пигментная ксеродерма, системная красная волчанка, порфирии); непереносимость УФ-излучения; наличие множественных диспластических меланоцитарных невусов; тяжелые соматические заболевания в стадии декомпенсации; сопутствующая иммуносупрессивная терапия (в том числе циклоспорином); применение фотосенсибилизирующих препаратов и средств; отсутствие хрусталика или диагноз катаракты; наличие злокачественных и доброкачественных новообразований; туберкулез; эпилепсия; наличие сопутствующих заболеваний, при которых противопоказаны методы физиотерапии; беременность и период лактации. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 14 пациентов с легкой степенью тяжести АД (заболевание протекало в виде ограниченного поражения), получавших УФА-1 в качестве монотерапии, 2-ю группу — 10 пациентов с АД средней степени тяжести, получавших УФА-1 и базисную терапию (антигистаминные препараты, сорбенты, эмоленты). Для оценки тяжести течения и эффективности терапии определяли индекс SCORAD до и после лечения. Фототерапию проводили методом 4- или 5-разового облучения в неделю, начальная доза составляла 5 Дж/см2. При каждой последующей процедуре ее увеличивали на 5 Дж/см2 до достижения максимальной разовой дозы 20—25 Дж/см2. Эту максимальную дозу в последующем использовали до получения клинических результатов. Кумулятивная доза составила от 130 до 400 Дж/см2. Количество процедур за курс варьировало от 8 до 17. В результате проведенной фототерапии величина индекса SCORAD у пациентов 1-й группы снизилась с 15,6 до лечения до 3,4 после лечения. У пациентов 2-й группы была отмечена редукция индекса SCORAD с 28,6 до лечения до 7,5 после лечения. В целом переносимость терапии была хорошей. В процессе терапии у некоторых пациентов отмечалась умеренная сухость кожи, которая компенсировалась дополнительным назначением эмолентов. Таким образом, метод УФА-терапии с длиной волны 370 нм является эффективным и безопасным в качестве монотерапии у пациентов с легкой степенью тяжести и в составе комплексной терапии у пациентов со средней степенью тяжести АД.

About the authors

Ol'ga Jur'evna Olisova

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

Moscow, Russia

Vladimir Vladimirovich Vladimirov

Institute of Dermatology and Cosmetology

Moscow, Russia

Ekaterina Konstantinovna Murakhovskaya

I.M.Setchenov First Moscow State Medical University

Email: ekaterina_49@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files