MODERN AND PROSPECTIVE APPROACHES TO THERAPY OF INOPERABLE BASAL-CELL AND METATYPICAL CUTANEOUS CANCER

Full Text

Важным шагом на пути совершенствования ранней диагностики злокачественных опухолей кожи является соблюдение принципа онкологической настороженности, который требует не только высокого уровня осведомленности о симптомах предрака, но и умения правильно и своевременно организовать обследование и лечение больного на ранних стадиях злокачественного новообразования [1, 2]. Это особенно важно в связи с высокой частотой регистрации запущенных форм рака кожи, обусловленной отсутствием такой настороженности у врачей различных специальностей первичного амбулаторно-поликлинического звена, в первую очередь дерматологов, дерматокосметологов и хирургов. Сложности в постановке диагноза и выборе адекватной тактики терапии эпителиальных новообразований кожи, отличающихся многообразием клинических форм и гистологических типов, наряду с объективными причинами (патоморфоз, поздняя обращаемость больных и т. д.) обусловлены отсутствием общепринятых терминов для обозначения этих патологических процессов, а также единой классификации новообразований кожи. С одной стороны, это приводит к терминологической путанице — использованию различных названий для обозначения одного и того же патологического процесса и, наоборот, к обозначению разных поражений одним и тем же термином, а с другой — затрудняет международные научные контакты и внедрение новых лечебно-диагностических методик в практику. Оптимизация диагностики и лечения опухолей кожи возможна лишь на основе разработки единых подходов к ним с учетом мирового опыта. Существенной в этой связи является, например, договоренность на уровне ВОЗ считать опухоль неизле-ченной при обнаружении ее активности в течение 6 мес после окончания лечения, рассматривая такую ситуацию как рецидив. Сложной проблемой в современных условиях является высокий уровень запущенных и рецидивных случаев базально-клеточного (БКР) и метатипического рака (МТР) кожи, к которым следует относить прежде всего метастатические и неоперабельные формы опухоли. К последним относят неуклонно прогрессирующие нодулярно-язвенные БКР и МТР большого размера (Т3—4), особенно при их сложной анатомической локализации. Сегодня нет единых подходов и адекватных методов патогенетической терапии запущенных, неоперабельных форм заболевания и специалистов первичного звена, способных контролировать терапевтические маршруты пациентов с такой патологией [2]. Одним из основных критериев оценки диагностики и оказания медицинской помощи больным с онкопатологией кожи в учреждениях общей лечебной сети субъектов РФ является показатель запущенности процесса (метастатические опухоли, нодулярно-язвенные формы БКР и МТР большого размера — Т3—4), который за последние 7 лет остается выше 30% [2]. Имеющиеся результаты свидетельствуют о необходимости как междисциплинарного подхода к проблеме, расширения профилактических осмотров с целью своевременного выявления новообразований кожи, так и создания адекватных условий для специализированной помощи и диспансерного наблюдения за пациентами с онкопатологией кожи. По данным проведенного нами мониторинга заболеваемости различными эпителиальными образованиями кожи, самой частой (более 70%) злокачественной опухолью кожи у жителей Московского региона является БКР (син.: базалиома, базально-клеточная карцинома) — медленно растущая злокачественная эпителиальная опухоль, отличающаяся многообразием клинических (4 основных) и гистологических форм (более 26 подтипов), с преимущественной локализацией в косметически значимых зонах — на коже лица (80%) и участках, подвергающихся хроническому воздействию УФ-излучения [1]. Метаста-зируя в довольно редких случаях — 0,028—0,55% [1, 2], некоторые формы БКР могут значительно разрушать ткани, включая хрящи и костные структуры в зоне локализации, особенно при изъязвлении и быстром прогрессирующем инфильтративном росте опухоли [3—6] (рис. 1). Кроме того, БКР склонен к многократно рецидивирующему характеру течения, при котором усиливается степень его злокачественного потенциала, что приводит к трансформации в МТР кожи (рис. 2, 3). МТР кожи занимает промежуточное положение между БКР и плоскоклеточным раком кожи. Морфологически представляет собой сочетание базалоидных структур морфеаподобного или солидного варианта БКР с участками плоскоклеточной дифференцировки, напоминающими "роговые жемчужины", с выраженным клеточным полиморфизмом опухолевого пролиферата и агрессивным инфильтративно-рассеянным характером роста [3]. МТР отличается большей агрессивностью течения — быстрым инфильтративным ростом с разрушением подлежащих тканей, болезненностью и кровоточивостью опухоли, и рецидивированием ее в 45,7% случаев, в сравнении с БКР [3, 4]. Клинически очаги МТР крайне трудно дифференцировать от язвенных вариантов БКР, при этом МТР отличается выраженной способностью к метастазированию (рис. 4, а, б) [3]. С позиций прогностической оценки биологического поведения опухоли и эффективности различных методов терапии БКР большое значение имеет клиническая форма и соответствующий гистоморфологический тип опухоли [5, 6]. Большинство первичных очагов БКР представлено поверхностной и микронодулярной (син.: узелковой), реже макронодулярной формами, еще реже встречаются склеродермоподобная форма и БКР типа фиброэпители-омы Пинкуса. Поверхностная и микронодулярная формы БКР, соответствующие характеристике ТШ0М0 с простым гистологическим типом строения (мультицентрический, солидно-компактный), расцениваются как опухоли с низким риском рецидивирования и прогрессирования [6, 7]. Терапевтическая стратегия для этих случаев детально разработана и подразумевает полную деструк 5 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Рис. 4. Метатипический рак кожи носа (а) с метастазом в кожу кисти (б), развившийся из рецидивирующего базально-клеточного рака кожи после неоднократных курсов лечения (криодеструкция, лучевая терапия, хирургическая резекция) цию или удаление опухоли с использованием любого традиционного метода (хирургическое лечение, лучевая терапия, криодеструкция, фотодинамическая терапия, лазериндуцированная термотерапия). Лечение этих форм не представляет больших сложностей и приводит к полному регрессу опухоли с хорошим косметическим эффектом в 80% случаев [5—7]. Нодулярные, нодулярно-язвенные, склеродермоподобные, метатипические и любые рецидивирующие формы БКР с центральным расположением на коже лица (так называемая Н-зона лица) и агрессивными типами гистологического строения (морфеа, фиброэпителиальный, инфильтративно-рассеянный, базосквамозный) расцениваются как опухоли с высоким риском рецидивирования и прогрессирования [8—10]. Эти формы БКР представляют существенно бóльшую проблему в плане выбора адекватной терапии, так как существующие методы либо технически сложны и сопряжены с высоким риском косметических дефектов, либо недостаточно эффективны и/ или неприемлемы из-за сложной анатомической локализации, большого размера и инвазивного роста опухоли или наличия иных противопоказаний (рис. 1—7). По результатам проведенного нами клинико-морфологического мониторинга 3050 случаев БКР в Московской области, нодулярная форма опухоли выявлена в 76% от всех форм, среди которой в 64% случаев встречается ее язвенная разновидность, отличающаяся более агрессивным течением. Поверхностная форма БКР, зарегистрирована в 19%, склеродермоподобная — в 0,5% случаев; язвенно-нодулярная форма МТР кожи — в 4,5% случаев, клинически почти неотличима от них [1, 3]. В большинстве случаев очаги поражения локализовались на открытых участках кожного покрова (преимущественно на коже лица, шее, в зоне декольте) (рис. 8) и были представлены различными вариантами нодулярной, инфиль-тративной и склеродермоподобной форм опухоли. Только в 17,1% случаев опухоли локализовались на закрытых участках кожи (туловище) и были представлены в основном поверхностными [7] и реже нодуляр-ными вариантами БКР [5]. При этом локализация в зоне высокого риска рецидивирования (Н-зона лица) была наиболее частой [1, 3, 5]. Сегодня накоплен значительный опыт применения агрессивных методов терапии новообразований кожи, однако с учетом частоты, вариабельности, локализации на лице и прогрессирующего роста опухоли, приводящего к разрушению жизненно важных органов, ни один из методов не является идеальным для эффективного лечения всех форм БКР. Наиболее широко в качестве терапии первой линии БКР применяются хирургические методы, включающие также микрохирургическое по F.Mohs и радиохирургическое лечение, криотерапию, кюретаж, электродиссекцию [8—10]. Самый высокий риск возникновения рецидива отмечается в течение первых 5 лет после лечения и составляет 1% при первичном БКР и 5,6% при лечении уже рецидивного БКР [8, 9]. После хирургического метода лечения БКР частота рецидивов колеблется от 2 до 41,4% [1, 2, 10—12]. Наиболее эффективной в мире признана микрографическая хирургическая тактика, разработанная F. Mohs [8], которая, по данным литературы, гарантирует излечение 96—98% первичных и 90—94% рецидивных БКР [12], однако в связи с высокой трудоемкостью и технической сложностью в России используется весьма редко. Показания к хирургическому лечению БКР кожи достаточно широкие: все четко ограниченные клинические варианты БКР локализующиеся на голове [1, 9, 10], туловище, конечностях, а также рецидивирующие опухоли после лучевой терапии в анатомически сложных областях (нос, ушная раковина, периорбитальная область) [1, 8, 9]. Прямыми противопоказаниями к хирургическому лечению БКР являются преклонный возраст и тяжелые сопутствующие заболевания [1, 9, 11]. Однако применение радикальных резекций БКР даже небольшого размера (Т1—2) в областях непосредственного прилегания кожи к костям или хрящевой ткани (область уха, носогубной треугольник, периорбитальная область, волосистая часть головы) неизбежно приводит к Рис. 6. Множественные очаги нодулярно-язвенной формы базально-клеточного рака кожи, актинического кератоза кожи лица. Рис. 5. Нодулярно-язвенная форма базально-клеточного рака кожи. Рис. 7. Базально-клеточный рак кожи волосистой части головы. 6 № 1, 2014 выраженным косметическим дефектам, потере функции или даже удалению органа (глаз, ухо). Длительный период послеоперационной реабилитации с последующей процедурой пластики дефекта кожным лоскутом может заканчиваться его отторжением в результате рецидива опухоли, приводя к еще более значительным уродствам. Криодеструкция является самым распространенным амбулаторным, так называемым "слепым" методом проводимым с обязательным захватом 1—1,5 см видимо здоровой ткани. Рецидивирование в течение 5 лет наблюдения после криотерапии первичных форм БКР составляет 4—7,5%, а при рецидивных — 13—22% [1, 4, 5]. Оптимальными показаниями к ее применению являются солидные поверхностные и микронодулярные БКР до 3 см в диаметре. Метод недостаточно эффективен при лечении первично-множественных и рецидивирующих форм базалиом, а также при локализации очагов поражения на участках с подлежащей хрящевой тканью. Метод не рекомендован при локализации опухоли в области внутреннего угла глаза и при инфильтративной, нодулярной и склеродермоподобной формах БКР. По данным литературы [10, 12], частота рецидива при использовании кюретажа и электродиссекции — 9,5% при нерискованной и 16,3% при высокорискованной локализации (нос, носогубной треугольник, периорбитальная зона). При размерах очагов БКР до 5 мм в диаметре частота рецидивов составляет 8,5%, а при 20 мм и более возрастает до 19,8%. По нашим данным, рецидивирование после данного метода может составлять до 53% случаев [1, 4]. Показаниями к применению являются нодулярные формы БКР до 1 см в диаметре, преимущественно с экзофитным ростом, противопоказанием — инфильтратив-ная, нодулярно-язвенная, склеродермоподобная формы, большие размеры (более 2 см) опухоли [1, 2, 5]. Второй линией терапевтической стратегии БКР признана радиационная терапия [1, 8, 10, 12], которая используется в случаях солитарных БКР до 4—5 см в диаметре и имеет целый ряд существенных ограничений (множественные очаги, наличие тяжелой соматической патологии, рецидив опухоли на рубцово-атрофическом участке кожи, локализация БКР в зоне подлежащей хрящевой ткани, кровоточивость опухоли). Рецидивирование при данном методе составляет 7,5% при первичных формах БКР и увеличивается до 30% при локализации очагов в анатомически сложных областях [12]. При проведении лучевой терапии нередко возникает ряд осложнений (лучевой дерматит, перихондрит и др.), приводящих к серьезным косметическим дефектам, требующим длительного периода лечения и реабилитации. Отмечена резистентность макронодулярной формы БКР солидного, солидно-аденоидного и аденоидного строения к лучевой терапии [1, 12]. Третьей линией терапии поверхностных форм БКР и при наличии противопоказаний к использованию других методов являются патогенетически обоснованные локальные или системные лекарственные воздействия на процесс канцерогенеза (интерферон-α, интерлейкин-2, имиквимод) [8, 10—12]; лазеро- и радиоволновая терапия [1]; фото-динамическая терапия [5]. Наибольшее распространение получили современные методы терапии БКР с применением углекислого, неодимового, аргонового лазеров [1, 10]. Карбодиоксидный лазер используют для разрушения поверхностных форм БКР, исключая нодулярные и инфильтрирующие формы [1, 8, 9]. Частота рецидивов БКР после лазеротерапии составляет от 0,8 до 4% [1, 2, 5]. Фотодинамическая терапия с использованием различных фотосенсибилизаторов (фотофрин, фотолон и Рис. 8. Частота типичной локализации базально-клеточного и метатипического рака кожи. Заштрихованными показаны Н-зоны; розовые цифры — базально-клеточный рак; синие цифры — метатипический рак. др.), способных избирательно накапливаться в опухолевых клетках, и последующим лазерным излучением представляет особый вид лазеротерапии, который можно проводить амбулаторно, а при частичном регрессе опухоли процедуру можно повторять. Показаниями к применению являются поверхностные, микронодуляр-ные, множественные формы БКР размером не более Т1—2. Рецидивы наблюдаются в 14,2% случаев [1, 5]. Использование цитостатических мазей (5% 5-фтору-рациловая, 5—10% фторафуровая, 30—50% проспиди-новая, 5% омаиновая, 5% глицифоновая) рекомендовано пожилым ослабленным пациентам, которые не могут перенести более агрессивные методы лечения, и носит паллиативный характер [1, 8, 11]. В последние годы отмечается тенденция к использованию комбинированных методов терапии поверхностных форм БКР, позволяющих повышать эффективность лечения. Наиболее перспективными являются комбинации курсовой терапии иммуномоделирующими препаратами с криотерапией, лазеротерапией, радиохирургическим иссечением опухоли и др. Применение комплексной терапевтической стратегии позволяет существенно влиять на иммунные показатели, что улучшает общее состояние пациентов и снижает риск реци-дивирования опухоли [2—4, 7]. При выборе метода адекватной терапии следует учитывать рекомендации, разработанные National Comprehensive Cancer Network (NCCN), и прежде всего это отбор опухолей с факторами высокого риска рецидивирования по клиническим и патогистологическим признакам [9]. Клинически это: — опухоль более 2 см в диаметре; — локализация на коже головы, шеи, центральной части лица (периорбитально, нос, ухо); — опухоль с низким валиком по периферии; — рецидивирующие формы; — после радиологического однократного лечения; — при иммуносупрессии. Патогистологический риск включает агрессивные формы гистологической структуры БКР: — морфеаподобная; — инфильтративная, — базосвамозный тип ("метатипия"); — наличие периневральной инвазии. 7 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Подводя итоги, можно с уверенностью утверждать, что существующие методы оптимальны для лечения локализованных форм БКР на ранних стадиях развития (I—II), при клинических вариантах БКР с торпидным характером течения (поверхностная, микронодулярная формы) и благоприятной локализацией. Для оптимизации терапевтической стратегии в случаях неоперабельных форм БКР с труднодоступной локализацией, очагами большого размера Т3—4, глубокой инвазией и поздними стадиями заболевания (III—IV), множественными очагами поражения, неоднократными рецидивами и/или метастазами необходим дифференцированный подход и поиск новых путей лечения, так как стандартные методы терапии неэффективны. Сегодня отсутствие адекватных методов и средств терапии запущенных, рецидивных и метастатических случаев заболевания является очевидным фактом, и группа пациентов с такой патологией фактически остается без контроля и адресной помощи. Таким образом, положение неоперабельных пациентов со сложными рецидивирующими и метастатическими формами БКР усугубляется как отсутствием возможности получения эффективной медицинской помощи, так и тяжелой социальной и моральной дезадаптацией. Ранее мы освещали некоторые современные схемы иммуногенотерапии эпителиальных новообразований кожи и приводили их клиническую оценку [11]. Новым, перспективным подходом к терапии неоперабельного и метастатического БКР является разработка препаратов на основании изучения основных молекулярных механизмов развития БКР, в частности механизма патологической активации сигнального пути Хэджхог, который обнаружен примерно у 90% больных БКР [13]. Разработана инновационная технология, основанная на создании фармакоконструкций, способных подавлять основные сигнальные патогенетические пути развития опухоли [13]. Сигнальный путь Хэджхог играет важную роль в процессе роста и формирования органов и тканей в эмбриональном периоде. Впервые этот сигнальный путь описан у плодовых мушек семейства Дрозофила, а свое название получил (от англ. Hedgehog — еж) в связи с характерным видом личинок мушек, которые напоминали ежа, в случае возникновения мутаций, приводящих к постоянной активации этого сигнального пути. Показано, что патологическая активация сигнального пути у взрослого человека усиливает пролиферацию клеток и вызывает их устойчивость к процессу апоптоза [13]. Создание препаратов, воздействующих на молекулярную причину развития БКР, с целью избирательной блокировки передачи сигнала по пути Хэджхог и специфической ингибиции его ключевого патологически активного сигнального белка предотвращает экспрессию генов, стимулирующих рост опухоли, что открывает новые возможности и подходы к патогенетически обоснованной терапии неоперабельного и метастатического БКР, для которых традиционные методы лечения оказываются неэффективными. Высокие результаты, полученные при использовании висмодегиба уже в ходе II фазы доклинических исследований, послужили основанием для его регистрации в США в 2012 г., в странах Евросоюза, Швейцарии, Израиле, Южной Корее, Мексике, Эквадоре и Канаде в 2013 г. В России регистрация запланирована на начало 2014 г. Скорейшее появление висмодегиба в России позволяет рассчитывать на повышение эффективности терапии у больных неоперабельным и метастатическим БКР.

About the authors

E. S Snarskaya

I.M. Setchenov First Moscow State Medical University

Email: snarskaya-dok@mail.ru
Department of Skin and Sexually Transmitted Diseases Moscow, Russia

References

Supplementary files