THERAPEUTIC STRATEGY IN PATIENTS WITH HERPESVIRUS INFECTIONS OF THE SKIN AND MUCOSA (TREATMENT STANDARDIZATION)

Full Text

Объективная оценка уровня оказания специализированной медицинской помощи убедительно свидетельствует в пользу ее стандартизации. Это относится ко всем клиническим специальностям, в том числе к дерматовенерологии. Определенные успехи в этом направлении достигнуты. В частности, под эгидой Российского общества дерматовенерологов в 2010 г. разработаны «Клинические рекомендации» по 38 нозологиям болезней кожи, микологии и инфекциям, передаваемым половым путем. В их число вошли и рекомендации по ведению пациентов с генитальным герпесом и отдельным дополнением — рекомендации по ведению пациентов с опоясывающим герпесом (ОГ) [1, 2]. Это, безусловно, является позитивным моментом, отражающим эпидемиологическую значимость герпес-вирусных инфекций и связанных с ними социальных и экономических аспектов. Однако сами рекомендации требуют некоторых дополнений и определенной коррекции, что позволит значительно повысить качество медицинской помощи и поможет практическим врачам назначать адекватное лечение в зависимости от стадии и тяжести течения вирусного процесса, а не от его нозологической формы. В первую очередь это касается простого герпеса (ПГ). Само сужение данного диагноза до исключительно генитальной локализации инфекционного процесса значительно затрудняет понимание сущности и патогенеза заболевания, возможных вирусных осложнений и как следствие ограничивает терапевтические возможности врача. Следуя сегодняшним рекомендациям, дерматовенеролог должен оказывать адекватную помощь исключительно при локализации ПГ только в области гениталий. Таким образом, при остальных формах заболевания (орофа-циальная, глютеальная и т.д.) пациент остается либо без лечения, либо получает местную, симптоматическую терапию, что в корне неправильно. ПГ — это классический системный иммунозависимый вирусный процесс. Его патогенез, негативное действие вируса простого герпеса (ВПГ) на различные органы и системы не зависят от приуроченности высыпаний к тому или иному локусу кожи или видимых слизистых. Следовательно, и подходы к терапии не должны от этого зависеть. Они должны базироваться на оценке тяжести течения вирусного процесса и сроках обращения пациента за консультацией [3]. Необходимость включения в рекомендации именно такого подхода основана на анализе ситуации в практическом здравоохранении, когда врач не совсем понимает, как ему поступать, если на прием обратился больной ПГ в области лица или с высыпаниями в области гениталий, но на 2-е или 3-и сутки рецидива. Идя по пути исключения полипрагмазии из врачебной практики, нельзя вдаваться в другую крайность — идти по пути унифицирования терапии под одну группу лекарственных средств особенно тогда, Сведения об авторе: Халдин А.А. — д-р мед. наук, проф. (khaldinderma@yandex.ru). 44 № 6, 2012 когда речь идет о хронических, персистирующих инфекциях, к которым относится и ВПГ. Взяв за основу стандартов рекомендации разных европейских стран и США, следует признать, что при герпес-вирусных инфекциях они далеки от совершенства в силу ряда объективных причин. Самая главная — это то, что появление группы ациклических синтетических ну-клеозидов создало за рубежом иллюзию решения проблемы ПГ. Действительно, этиотропный подход к лечению является наиболее эффективным и отвечает современным представлениям о рациональной антибактериальной и антивирусной терапии. Однако в случае герпес-вирусных инфекций этот подход, к сожалению, оказался во многом паллиативным. В действительности наряду с имеющимся механизмом нарушения репликации ВПГ за счет высокого сродства синтетических ациклических нуклеозидов к вирусной тимидинкиназе, который проявляется только в период активного деления ВПГ, других противовирусных эффектов у них нет. Это в свою очередь значительно ограничивает показания к применению данной группы средств, которые должны предусматривать их назначение исключительно в период предвестников рецидива. Об этом в «Клинических рекомендациях» упомянуто вскользь, хотя требует значительно большего внимания, так как практический врач зачастую не всегда понимает, от чего зависит противовирусный эффект ациклических нукле-озидов и когда его можно достичь. В связи с этим в новой редакции при сохранении схем и курсов препаратов (ацикловир, валацикловир, фамцикло-вир) необходима четкая констатация срока начала их приема — явления предвестников или 1-е сутки рецидива. Во всех остальных случаях монотерапия синтетическими ациклическими нуклеозидами малоэффективна. Более того, отсутствие видимого результата лечения может привести к дискредитации лекарственного средства в глазах как пациента, так и врача. Выход из данной ситуации заключается в том, что необходимо включение в стандарты терапии патогенетических средств, которые полностью обоснованы при хронических вирусных инфекциях, так как дают прямой противовирусный эффект. Речь идет о рекомбинантных генно-инженерных α2-интерферонах (ИФН). Давно и убедительно доказано, что главным барьером для вирусов служит система ИФН. Именно эндогенные ИФН, выполняя роль естественного антибиотика, уничтожают вирусы при их попадании в организм или активации хронической инфекции [4]. Таким образом, ИФН, с одной стороны, являются иммунными агентами, с другой — выполняют прямую противовирусную функцию. Особенно важно то, что введение ИФН в организм не влияет на активизацию системы иммунитета в целом, а, по сути, восполняет нехватку выработки собственного, т.е. данный подход носит характер иммунозамещения или иммуновосполнения и не противоречит мнению зарубежных специалистов о нецелесообразности активации и коррекции системы иммунитета при ПГ. Оценка основных механизмов действия ИФН позволяет сегодня говорить о них как о иммунопротекторах с прямым противовирусным эффектом. Следует также подчеркнуть, что интер-феронотерапия как самостоятельный метод давно существует за рубежом и с успехом применяется при ряде заболеваний, а целый ряд ИФН зарегистрирован в Европе и США в виде лекарственных форм как самостоятельная фармакологическая группа. Одной из причин, ограничивающих широкое применение ИФН в клинической практике, является то, что большинство из них при парентеральном введении вызывает целый ряд нежелательных побочных реакций: гриппоподобный синдром, головную боль, судороги и прочие тяжелые состояния. Однако отечественный препарат Виферон (рекомбинантный α^-ИФН в комбинации с антиоксидантами) в виде ректальных суппозиториев позволил полностью исключить эти явления. Следует подчеркнуть, что эффективность и безопасность Виферона, доказана результатами многочисленных клинических исследований и практическим опытом применения с 1996 г. В настоящее время Виферон входит в список «жизненно необходимых лекарственных средств» и, что крайне важно, разрешен к назначению у беременных и у детей с 1-го дня жизни. В существующих официальных инструкциях по медицинскому применению препарата Виферон среди показаний есть следующие: «В комплексной терапии у взрослых, в том числе беременных с первичной или рецидивирующей герпетической инфекцией кожи и слизистых оболочек, локализованная форма, легкое и среднетяжелое течение, в том числе урогенитальная форма». Таким образом, нет никаких юридических или иных причин, препятствующих включению препарата Виферон в клинические рекомендации по лечению пациентов с ПГ, в том числе генитальной локализации. В качестве редакции «Клинических рекомендаций» можно предложить стандартизацию терапии, предусматривающую две клинические ситуации. Следует уточнить, что в случае начала лечения в период предвестников рецидива ПГ основной группой препаратов являются ациклические синтетические нуклеозиды, а рекомбинантные α^-ИФН назначают в виде вспомогательной терапии для устранения возможного системного влияния ВПГ на организм. При обращении пациента на высоте обострения заболевания основным методом лечения становятся рекомбинантные α^-ИФН, а синтетические нуклеозиды выполняют вспомогательную функцию, предотвращая возможность репликации ВПГ в очагах их ци-топатического действия (предотвращение развития герпетических бронхитов, эзофагитов, гастритов, циститов, проктитов и т. д.). Дозы и длительность терапии препаратом Виферон должны соответствовать имеющимся инструкциям. Таким образом, идеальным вариантом «Клинических рекомендаций ПГ», отвечающим современным требованиям, был бы представленный ниже: Лечение первичного эпизода ПГ : ацикловир по 400 мг 3 раза в сутки в течение 5—10 дней в комбинации с рекомбинантными α21)-ИФН в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней, 45 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ или валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5—10 дней в комбинации с рекомбинантными а2Ь-ИФН в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней, или фамцикловир по 250 мг 3 раза в сутки в течение 5—10 дней в комбинации с рекомбинанты-ми а2Ь-ИФН в виде ректальных суппозиториев по 1 0002Ь000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней. Лечение рецидивирующего герпеса (обострение): ацикловир по 400 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней в комбинации с рекомбинантыми а2Ь-ИФН в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней, или валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней в комбинации с рекомбинантыми а2Ь-ИФН в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней, или фамцикловир по 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней в комбинации с рекомбинантыми а2Ь-ИФН в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней. Лечение беременных: ацикловир по 400 мг 3 раза в сутки в течение 5—10 дней, или ацикловир по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5—10 дней в комбинации с рекомбинантыми а2Ь-ИФН в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней. Лечение неонатального герпеса: ацикловир 20 мг на 1 кг массы тела внутривенно 3 раза в сутки в течение 10—21 дня в комбинации с рекомбинантными а2Ь-ИФН в виде ректальных суппозиториев по 150 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней. Требуется внесение дополнений и в «Клинические рекомендации» по ОГ. Это продиктовано рядом положений, не нашедших отражения в ныне существующих. В частности, в них предложена эффективная терапия исключительно в одной клинической ситуации, когда пациент обращается к врачу в первые 72 ч от момента начала вирусного процесса. Эта идеальная ситуация далека от повседневной клинической практики, что подтверждается мнением и наших зарубежных коллег, которые в качестве основной проблемы терапии ОГ и возникновения постгерпетических невралгий отмечают позднее обращение к врачу. Сегодня данная проблема становится еще более актуальной, так как среди особенностей клиники ОГ следует особо отметить без-болевое начало заболевания. Статистически более половины больных обращаются за медицинской помощью на 5—7-е сутки. Существующие «Клинические рекомендации» данную ситуацию не учитывают. По-видимому, наиболее правильным решением является комбинированная терапия ОГ, включающая ациклические синтетические нукле-озиды и ИФН, что позволит, не уточняя сроки начала лечения, обеспечить как купирование острых проявлений инфекции, так и развитие осложнений или по крайней мере их минимизировать. В новой редакции «Клинических рекомендаций» по терапии ОГ данный подход может выглядеть следующим образом. Схемы терапии ОГ у взрослых пациентов: валацикловир по 1000 мг 3 раза в сутки перорально в течение 7 дней в комбинации с рекомбинантными а2Ь-ИФН в виде ректальных суппозиториев по 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней, или фамцикловир по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней в комбинации с рекомбинантными α -ИФН в виде ректальных суппозиториев по 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней, или ацикловир по 800 мг 5 раз в сутки перорально в течение 7—10 дней в комбинации с рекомбинантными а2Ь-ИФН в виде ректальных суппозиториев по 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней. Схема терапии ОГ у детей: ацикловир 20 мг на 1 кг массы тела 4 раза в сутки перорально в течение 5 дней в комбинации с рекомбинантными а2Ь-ИФН в виде ректальных суппозиториев по 500 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней. Обращает внимание и тот факт, что в «Клинических рекомендациях», посвященных герпесвирусным инфекциям, полностью отсутствуют рекомендации по местной терапии. Вместе с тем период формирования пузырьков как при ПГ, так и при ОГ является наиболее эпидемиологически опасным. Необходимо также учитывать научные данные, свидетельствующие о необходимости включения местной терапии в комплекс лечебных мероприятий при герпес-вирусных инфекциях. Патогенетическим обоснованием для назначения наружных противогерпетических средств служат результаты проведенных исследований по состоянию местного иммунитета в локусах традиционных высыпаний, а также изучения биологии вируса при формировании пузырьковых элементов. Так, в ряде работ показано, что наряду с системным иммунодефицитом, лежащим в основе реактивации ВПГ, наблюдается снижение местной резистентности кожи и слизистых, материальным субстратом которого главным образом являются В- и Т-лимфоциты: макрофаги, нейтро-фильные лейкоциты и кератиноциты. Результатом депрессии локального иммунитета являются незавершенный фагоцитоз вирусов и уменьшение продукции в первую очередь α-ИФН, естественного «противовирусного антибиотика», активно участвующего в цитолизе инфекционного начала [5, 6]. Более того, сегодня можно достоверно говорить о том, что выраженность нарушений местных реакций иммунитета прямо коррелирует с 46 № 6, 2012 системным иммунодефицитом и требует соответствующей коррекции [7]. При изучении механизмов персистенции и репликации герпес-вирусной инфекции установлено, что полный цикл репродукции ВПГ и ВВЗ с выходом полноценных вирионов, возможно, происходит именно в эпителиальных клетках, т. е. в процессе формирования везикул, когда возбудитель проявляет свое цитопатическое действие [5]. Также в ряде работ при электронной микроскопии гистологических биоптатов кожи получены данные о наличии возбудителя ПГ в виде провируса в местах традиционных клинических проявлений в период ремиссии заболевания [6]. Наиболее эффективными средствами для местной терапии являются рекомбинантные α2-ИФН [8]. По-видимому, это обусловлено тем, что именно α-ИФН играют наиболее важную роль при санации острой вирусной инфекции, которой собственно и является как рецидив ПГ, так и острое проявление ОГ. Среди данной группы препаратов можно выделить препарат Виферон, который наряду с парентеральной формой в виде ректальных суппозиториев имеет две наружные — мазь и гель. Многолетнее применение этих средств в клинической практике показало их высокую эффективность и безопасность при купировании острых проявлений герпес-вирус-ных инфекций [8]. Таким образом, формирование новой концепции стандартизации терапии герпес-вирусных инфекций, отвечающей современным представлениям о патогенезе заболеваний и сущности инфекционных процессов, позволит значительно повысить качество медицинской помощи пациентам, что является одним из приоритетных направлений модернизации отечественного здравоохранения.

About the authors

A. A Khaldin

Email: khaldinderma@yandex.ru

References

Supplementary files