ADALIMUMAB IN PSORIASIS: OUR FIRST EXPERIENCE

Full Text

Согласно современным представлениям, псориаз рассматривается как аутоиммунное мультифакториальное заболевание с характерным хроническим рецидивирующим течением, многообразием клинических фенотипов, разновидностей и коморбидностей. По данным разных авторов, псориазом страдают до 5—7% населения Земли, и в последнее время уровень заболеваемости псориазом, в том числе его тяжелыми и торпидно протекающими разновидностями, растет. Кроме того, длительный хронический характер течения псориаза, во многих случаях открытая локализация, поражение суставов, малоэффективность многих применяемых видов терапии в значительной степени ухудшают качество жизни больных в самом широком смысле этого понятия [1]. Сегодня для проведения антипсориатической терапии у врача имеется огромный выбор различных по эффективности средств. Согласно современной доказательной медицине, существует пять уровней надежности терапевтических рекомендаций, позволяющих врачу сделать наиболее правильный выбор. Самым высоким уровнем надежности (уровень А) отличаются препараты, подтвердившие свою высокую эффективность в многоцентровых, двойных, слепых, контролируемых исследованиях у 80—100% больных данным заболеванием. Уровню надежности В соответствуют препараты оказавшиеся эффективными у 60—80% больных. Препараты, эффективность которых наблюдалась лишь у 50% участвовавших в исследованиях больных, имеют надежность рекомендаций уровня С. Наконец надежность эффективности менее 30 и 10% весьма сомнительна и относится к уровням D и Е соответственно. Таким образом, с учетом этой классификации к препаратам первой линии при конкретном заболевании относят те, которые обладают надежностью рекомендаций уровней А и В. Если в целом говорить о собственных терапевтических предпочтениях больных, то результаты специальных анкетных исследований показывают, что при обращении к врачу за лечением больные псориазом обычно хотят, чтобы назначаемая терапия была в первую очередь высокоэффективной. Под этим они понимают быстрое начало действия, более выраженный эффект в отношении именно кожных проявлений заболевания, а также продолжительную наступающую ремиссию. При этом лечение должно быть высоко безопасным, хорошо переноситься и не доставлять пациентам неудобств [2]. В последние 5—10 лет во многих медицинских дисциплинах стали применять новые терапевтические концептуальные подходы — строго направленное целевое (тагетное) лечение, как можно раннее вмешательство и формулирование достижимых конечных целей лечения. Недавно груп па экспертов из 19 стран Европы предложила включить в обновленные рекомендации по лечению псориаза три главных принципа успешной целенаправленной терапии, которые предполагают строгое соблюдение терапевтических алгоритмов, регулярное отслеживание терапевтического ответа и своевременную модификацию лечения, если терапевтические цели не достигнуты [3]. При псориазе основными оценочными критериями достижения целей терапии по-прежнему остается динамика индекса активности и распространенности поражения при псориазе (PASI) и дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). Таким образом, целевая ориентация терапевтических подходов становится необходимым компонентом консенсусных рекомендаций по лечению псориаза. Существенное влияние на тактический выбор терапии при псориазе оказывают различные коморбидные состояния, закономерно сочетающиеся с псориазом, чему исследователи уделяют большое внимание. Некоторые авторы, например, склонны рассматривать причинные связи между псориазом и сердечно-сосудистыми заболеваниями в качестве «псориатического марша», что представляет большой практический и академический интерес и, несомненно, требует дополнительных доказательных исследований [4]. Для изучения коморбидных состояний при псориазе в ходе одного рандомизированного обследования 6549 американцев в возрасте от 20 до 59 лет была оценена частота метаболического синдрома в зависимости от возраста, пола, этнической принадлежности, табакокурения и содержания С-реактивного белка [5]. Оказалось, что метаболический синдром встречается у 40% больных псориазом (против 23% среди здоровых), насчитывая около 2 700 000 таких коморбидных больных американцев. Самыми частыми признаками метаболического синдрома у больных псориазом были ожирение в области живота, гипертриглицеридемия и низкий уровень липопротеинового холестерола. Полученные данные говорят о необходимости более ответственного отношения к диагностике метаболического синдрома у больных псориазом, особенно при организации длительной антипсориатической терапии. При этом результаты такого подхода иногда могут оказаться неожиданными. Так, в результате метаанализа исследований по выявлению влияния устекинумаба при псориазе на риск развития сердечно-сосудистых побочных эффектов как коморбидных состояний оказалось, что частота инфарктов миокарда, стенокардий и смертей от сердечно-сосудистых заболеваний у больных псориазом, находившихся на лечении устекинумабом не превышает таковую как в общей популяции американцев, так и в контрольной группе больных псориазом [6]. Сведения об авторах: Кочергин Н.Г. — д-р мед. наук, проф. (nkocha@yandex.ru); Потекаев Н.Н. — д-р мед. наук, проф.; Смирнова Л.М. — канд. мед. наук; Серов Д.Н. — науч. сотр.; Олисова О.Ю. — д-р мед. наук, проф.; Бабушкин А.М. — аспирант. 38 № 5, 2012 Предполагается, что развитие коморбидностей скорее всего основано на общности патогенеза сочетающихся заболеваний, не зависит от таких факторов, как стиль жизни, доступность медицинской помощи, экономические условия, и обычно имеет тенденцию увеличиваться с возрастом. Почти половина больных псориазом в возрасте старше 65 лет имеет по крайней мере три коморбидности, а % — две и более. Помимо схожих иммунологических механизмов обнаружены также и гены, общие для псориаза и встречающихся при нем коморбидностей [7]. Эти генетические связи объясняют терапевтическую эффективность одних и тех же средств как при псориазе, так и при его коморбидных состояниях. Примером могут служить антагонисты фактора некроза опухоли α (ФНОα), такие как адалимумаб, инфликсимаб, этанерсепт. Становится понятным, что возможность сочетания псориаза с коморбидными состояниями влияет не только на его заболеваемость вообще или даже смертность при нем, но и на характер оказания медицинской помощи, что может выражаться в ранней диагностике и более активном лечения как самого псориаза, так и ассоциированных комор-бидностей. Согласно международным и отечественным рекомендациям, основными системными терапевтическими средствами при тяжелом псориазе являются биологические препараты, синтетические ретиноиды, метотрексат и циклоспорин А. В наши дни окончательно завоевала всестороннее признание и доказательность аутоиммунная концепция патогенеза псориаза, связанная с доминирующей пролиферацией при триггерном воздействии двух субпопуляций хелперных клеток — Th1 и Th17, и ключевой ролью в последующих межклеточных взаимодействиях ФНОα. В результате этого клиническим итогом активации целого ряда провоспалительных цитокинов, интерлейкинов и прочих факторов становится появление характерной псориатиче-ской бляшки со всеми ее типичными компонентами в виде инфильтрации, разрастания сосудов с развитием эритемы и паракератотического нарушения кератинизации с потерей дифференцировки кератиноцитов. Отсюда вполне логичным стало появление несколько лет назад нового терапевтического подхода к системному лечению псориаза с применением биологических препаратов — терапевтических белков в форме антител, блокирующих ключевой цитокин ФНОо, что прерывает цепочку последующих патогенетических звеньев и приводит к рассасыванию и исчезновению псориатической бляшки. Едва ли не самым важным преимуществом биологических препаратов перед химиопрепаратами с точки зрения фармакокинетики представляется их малая подверженность метаболизации, если вообще таковая имеет место быть. Будучи высокоаффинными целевыми антителами (моноклональность), при попадании (терапевтическом введении) в организм они непосредственно связываются со своей специфической мишенью (в нашем случае с ФНОα) без включения в метаболические процессы. Этим объясняется высокая безопасность биологических препаратов, обусловленная отсутствием таких характерных для системных химиопрепаратов побочных эффектов, как, например, нефротоксичность (циклоспорин), гепатотоксич-ность (метотрексат), канцерогенность (ПУВА) или тера-тогенность (неотигазон). Различают несколько структурных типов моноклональных антител: на 100% мышиные, химерные (30% мышиные и 70% человеческие), гуманизированные (5% и 95% соответственно) и полностью человеческие. Последний тип вызывает особый интерес, так как его представители при введении в организм отличаются наименьшей иммуногенностью, т.е. малой способностью вызывать образование к ним собственных антител, блокирующих их терапевтическое действие, это может быть одной из причин недостаточной клинической эффективности или ее потери в процессе терапии, что более характерно для химерных антител [8]. Согласно международным рекомендациям [9—11], биологическая терапия показана больным тяжелым псориазом, у которых PASI превышает 10 при площади поражения более 10% поверхности тела, и ДИКЖ превышает 10, а также если имеются плохая переносимость или неэффективность препаратов стандартной терапии или тяжелое, жизнеугрожающее состояние, или упорный к метотрексату псориатический артрит. Блокаторы ФНОα не должны применяться у больных с сопутствующими активными, тяжелыми инфекциями, при подозрении на скрытый туберкулез, а также у получающих живую вакцину. Эти препараты нельзя назначать при рассеянном склерозе и других демиелинизирующих заболеваниях, при беременности и лактации, в возрасте до 18 лет и с осторожностью у больных застойной сердечной недостаточностью. Из биологических препаратов на территории России сегодня разрешены к дерматологическому применению при псориазе адалимумаб (хумира), инфликсимаб (реми-кейд), устекинумаб (стелара) и этанерсепт (энбрел). Все эти препараты обладают высокой надежностью рекомендаций уровней А и В. Адалимумаб, зарегистрированный в России в 2010 г., представляет собой моноклональные антитела класса IgG1, полностью идентичные человеческим, и специфически нейтрализующий растворенный и связанный ФНОα. Дерматологическими показаниями для адалимумаба являются псориатический артрит и бляшечный псориаз. Препарат вводят подкожно с помощью готового шприца-ручки в начальной дозе 80 мг с последующей инъекцией в 40 мг через 1 нед и далее по 40 мг каждые 2 нед. Впервые адалимумаб был успешно применен в 1997 г. при ревматоидном артрите и с тех пор прочно завоевал место в 1-й линии терапии при тяжелых аутоиммунных заболеваниях (болезнь Крона, ювенильный артрит, анкилозирующий спондилит). В 2007 г. хумире как за лучший биотехнологический препарат была присуждена премия Галена. За годы изучения и практического применения ада-лимумаб постоянно демонстрирует свою высокую эффективность при псориазе. Так, уже к 16-й неделе применения (8 инъекций) 71% больных достигали стойкого значительного улучшения (PASI 75) [12], а по показателю общей врачебной оценки (PGA) этот эффект наблюдался у 77%. Показатель ДИКЖ к этому сроку улучшился на 74% [13]. В сравнительных исследованиях с метотрексатом эффективность адалимумаба возрастала до 80% больных с PASI 75 к 16-й неделе лечения [14], что составило 4-кратное превосходство перед метотрексатом, при этом доля выбывших из исследования по причине нежелательных явлений составила 5,5% для метотрексата против 0,9% для адалимумаба. Высокая безопасность адалимумаба при длительном применении подтверждается и в других исследованиях [15]. Помимо стойкого и быстрого разрешения самих псориатических бляшек под воздействием адалимумаба наблюдается и значительный регресс симптомов поражения ногтей при псориазе, что 39 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Рис. 1. Больной А. Вульгарный псориаз, тыл кистей. а — до лечения; б — через 6 нед от начала терапии адалимумабом. Рис. 2. Больной Ф. Псориатическая онихия. а — до лечения; б — через 6 нед от начала терапии адалимумабом. демонстрирует динамичная редукция индекса поражения ногтей (NAPSI) на 57% к 12-й неделе лечения и на 91% к 20-й неделе [16]. Адалимумаб обнаруживает свою высокую эффективность и у больных, ранее получавших другие биологические препараты [17]. Таким образом, результаты этих и других международных исследований с убедительностью демонстрируют высокую эффективность адалимумаба в лечении среднетяжелого и тяжелого псориаза с достижением PASI 75 уже в первые 16—33 недели, что устойчиво поддерживается в течение более 3 лет непрерывной терапии при высоком профиле безопасности и отсутствии кумулятивной токсичности [18]. Наш первый опыт применения адалимумаба у больных псориазом подтверждает опубликованные результаты международных исследований. Под нашим наблюдением находятся 25 больных (15 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 19 до 57 лет, страдающих распространенным бляшеч-ным псориазом. Помимо кожных проявлений у 12 больных наблюдался псориатический артрит, у 10 — псори-атическая онихия. У % больных была прогрессирующая стадия псориаза, у остальных — стационарная. Давность заболевания у всех пациентов составляла от 5 до 15 лет. Основными критериями включения больных в группу наблюдения были тяжесть заболевания (PASI в пределах 30—70, а ДИКЖ превышал у всех 30) и рефрактерность в анамнезе как минимум к двум стандартным системным видам терапии (метотрексат, циклоспорин А, изотретиноин) и/или ПУВА-терапии. Всем больным перед началом лечения проводили тщательное обследование для исключения возможных скрытых инфекций, в первую очередь туберкулеза, и наличия тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение адалимумабом начинали со стартовой дозы в 80 мг подкожно, затем через 1 нед 40 мг и в последующем по 40 мг каждые 2 нед. Минимальный курс лечения составил 6 нед. Контроль эффективности терапии проводили с помощью общей врачебной оценки (PGA) по 5-балльной шкале, PASI и ДИКЖ до лечения, на 2-й неделе и через 6 нед от начала терапии. Все наблюдаемые больные переносили лечение без каких-либо побочных или нежелательных эффектов. Наша предварительная оценка результатов терапии адалимумабом показывает, что уже через 2 нед после начала лечения у подавляющего большинства больных PASI редуцирует не менее чем на 25%, а на 6-й нед его редукция уже превышает 70%. Показатель ДИКЖ к 6-й неделе улучшился как минимум на 50%. Клиническое состояние больных псориазом, оцененное по шкале PGA через 6 нед от начала лечения, соответствует понятию "значительное улучшение" (рис. 1—7). Таким образом, наш первый опыт применения адали-мумаба при тяжелом, рефрактерном бляшечном псориазе независимо от стадии заболевания подтверждает его высокую клиническую эффективность, быстрый регресс кожных проявлений заболевания, удобство применения в Рис. 3. Больной С. Псориатические бляшки предплечий. а — до лечения; б — через 6 нед от начала терапии ада-лимумабом. Рис. 4. Больной К. Интертригинозный псориаз. а — до лечения; б — через 6 нед от начала терапии адалимумабом. 40 № 5, 2012 I Рис. 5. Больной П. Псориатическая бляшки левой подколенной ямки. а — до лечения; б — через 6 нед от начала терапии адалимумабом. амбулаторных условиях, что обеспечивает отличный уровень комплаентности и приверженности больных к лечению. Все это ведет к значительному улучшению качества жизни больных тяжелым псориазом и убедительно расширяет возможности практической дерматологии в высокоэффективной антипсориатической терапии.

About the authors

N. G Kochergin

Email: nkocha@yandex.ru

N. N Potekayev

L. M Smirnova

D. N Serov

O. Yu Olisova

A. M Babushkin

References

Supplementary files