ITCHING IS A MANIFESTATION OF THE PARANEOPLASTIC SYNDROME

Abstract

Chronic itching in a patient aged 70 was a manifestation of stage IV cancer. The pathogenetic mechanisms of paraneoplastic itching development are discussed.

Full Text

Хронический зуд (ХЗ) является симптомом широкого спектра заболеваний. Установить связь этого признака с конкретной патологией подчас не представляется возможным. Трудности в диагностике состояний, сопровождающихся ХЗ, связаны со слабой изученностью его механизмов и отсутствием единой классификации. Мучительный интенсивный зуд способен существенно ухудшать качество жизни пациента [2]. На Международном форуме по изучению зуда (International Forum of the Study of Itch, IFSI) были утверждены две основные классификации, основанные на клинике и этиологии (табл. 1, 2) [3]. Зуд является многофакторным заболеванием, в основе которого лежат сложные взаимодействия между различными медиаторами, нейротрансмиттерами, центральной и периферической нервной системой. Существует несколько теорий возникновения зуда. Согласно одной из них, зуд относится к особой форме болевой реакции или тесно связан с ней. Доказательством этой теории служит тот факт, что блокада ноцицептивного пути приводит к исчезновению ХЗ, тогда как при блокаде других чувствительных путей он сохраняется [4]. Известно, что тела афферентных нейронов, участвующих в проведении боли и зуда, берут свое начало в спинальных ганглиях или чувствительных ганглиях головного мозга. Их аксоны представлены немиелинизирован-ными С-волокнами, заканчивающимися в области дермоэпидермального соединения или эпидермиса. Из общего количества С-волокон лишь 5% отвечают за появление зуда [4]. Неврогенная активация зуда и боли, по мнению авторов, осуществляется при по Сведения об авторах: Теплюк Н.П. — д-р мед. наук, доцент.; Земляной А.Б. — науч. сотр.; Вертиева Е.Ю. — науч. сотр. мощи различных медиаторов (гистамин, ацетилхо-лин, субстанция Р, амины, цитокины, опиоиды, нейропептиды, кинины и др) [1]. Обычно реализация ХЗ происходит через гистамин. В настоящее время идентифицированы четыре типа гистаминовых рецепторов: Пруритоген 4 Свободные нервные окончания 4 Немиелинизированные С-волокна 4 Задние рога спинного мозга 4 Спиноталамический тракт 4 Таламус 4 Кора головного мозга (girus postcentralis). Результаты других исследований, напротив, демонстрируют отсутствие патогенетической связи ХЗ и боли [5]. Согласно данному предположению, ХЗ имеет собственный рецепторный аппарат. Аргументом в пользу этой теории являются факт возникновения ХЗ лишь в верхних слоях эпидермиса — тогда как чувство боли имеет более глубокое, дермальное происхождение, а также возможность экспериментальным путем стимулировать любую степень зуда без боли. Данные литературы по изучению патофизиологических механизмов паранеопластического зуда (ПЗ) крайне скудны. Роль основного медиатора ХЗ гистамина в патогенезе ПЗ ставится под сомнение. Вероятно, при зло- 4 № 6, 2012 Таблица 1 Классификация зуда на основании клинических проявлений [3] Группа предполагаемых Симптом Заболевание проявлении 1-я Зуд на фоне во спалительной реакции кожи Болезни кожи 2-я Зуд на неизмененной коже Системные, неврологические, психогенные 3-я Зуд, сопутствующий основному заболеванию Дерматологические, системные, неврологические, психогенные Таблица 2 Классификация зуда по этиологическому фактору [3] Причина зуда Заболевания Дерматологи- Воспалительные дерматозы; инфекческое проис- ционные дерматозы; аутоиммунные хождение дерматозы; генодерматозы; дерматозы беременных; опухоли кожи Системное Эндокринные; инфекционные; лимпроисхожде- фопролиферативные и болезни крови; ние опухоли внутренних органов; беременность; реакция на лекарственные средства Неврогенный Неврогенные (без повреждения нейронов); невропатические (с повреждением нейронов) Психогенный Психиатрические и психосоматические качественных новообразованиях (ЗН) существуют иные, малоизученные механизмы данного процесса. V. В. Reddy и соавт. [6] обнаружили у обезьян особый тип нервных волокон. Как выяснилось, эти волокна реагировали на растение Mucuna pruriens, способное вызывать зуд без признаков воспаления. Подобный эффект был обусловлен мукутанином — белком, ак-тивировирующим нервные С-волокна, резистентные к гистамину и чувствительные к механическому воздействию. По своей химической природе мукутанин представляет собой сериновую протеазу. Создание рекомбинантного белка и более подробное изучение его свойств позволили обнаружить рецепторы к муку-танину и у человека. Таким образом, существует вероятность синтеза в организме человека белка, сходного по своим химическим свойствам с мукутанином [6, 7]. Возможным ключом к пониманию ПЗ может стать открытие гена, впервые выявленного у мышей (GRPR-gene). Данный ген кодирует информацию так называемого G-белка, благодаря которому происходит активация немиелинизированных С-волокон нервной системы. G-белок относят к семейству бом-безинов — белков, в большом количестве присутствующих в пищеварительном тракте и ЦНС. Экспериментально доказано значительное повышение уровня данного белка при злокачественных опухолях кишечника и легких, нередко сопровождающихся чувством зуда. В настоящее время роль G-белка в патогенезе зуда активно изучают [8]. ПЗ длительное время может являться первым и единственным симптомом ЗН внутренних органов [7]. По данным литературы [9], ПЗ встречается у 30% больных ходжкинскими лимфомами и у 15% при других ЗН. Согласно статистическим данным, 19% пациентов с ПЗ первично обращаются за помощью к дерматологам, а своевременная и правильная трактовка этого симптома является порой единственным ключом к диагностике ЗН на раннем этапе его развития [10]. Клинические проявления ПЗ крайне разнообразны. Часто ПЗ носит генерализованный характер. Его интенсивность варьирует от умеренной до невыносимой. У % больных ПЗ сопровождают высыпания воспалительного характера. Так, установлена связь пруригинозных высыпаний и кольцевидной эритемы с лимфомами и лейкемией, эритродермии с гематоонкологией, черного акантоза с аденокарциномой и раком кишечника. Однако у % больных при ЗН легких, желудка, шейки матки, саркоме костей ПЗ часто возникает на видимо неизмененной коже. Редко наблюдают локализованную форму ПЗ, связанную с поражением определенных органов: зуд в области носа при ЗН мозга, проникающих в стенки IV желудочка; зуд в мошоночной области при раке предстательной железы; зуд вульвы при раке шейки матки; перианальный зуд при раке сигмовидной или прямой кишки [11]. Известно, что генерализованный системный зуд нередко бывает побочным эффектом при применении μ-опиоидов, в частности морфина. Предполагается, что в основе механизмов ПЗ может лежать нарушение равновесия между эндогенными μ- и κ-опиоидами. Доказательством этой теории служит эффективное купирование приступов ПЗ при лимфо-мах с помощью антагониста μ-опиоидов налоксона. Не исключается участие серотонина как центрального регулятора системы эндогенных опиоидов [7]. Лечение ПЗ представляет значительные трудности, так как не всегда удается устранить триггерный фактор, выявить очаг ЗН. По данным зарубежных исследователей, для купирования ПЗ хороший результат наблюдают при использовании антагонистов μ-опиоидов (налоксон), антагонистов серотонина (пароксетин), антагонистов центральных адренергических рецепторов (миртазапин) и супрессора нервной системы талидомида [1]. Ввиду редкой встречаемости ПЗ [9] и тяжелого течения основного заболевания представляем собственное наблюдение. Больной А., 1941 года рождения, поступил на лечение в Институт хирургии им. А.В. Вишневского по жизненным показаниям в связи с формированием нагноившейся парапротезной гематомы и кровотечением из области дефекта общебедренноглубокобедренного анастомоза. Состояние после общебедрен-но-глубокобедренного шунтирования слева (август 2011 г.), миопластики общебедренно-глубокобедренного шунта слева портняжной мышцей (06.10.2011). Сахарный диабет 2-го типа, тяжелое течение, субкомпенсация. Синдром диабетической стопы, нейроишемическая форма. Гранулирующие раны обеих стоп, трофическая язва левой стопы. Макроангиопатия с поражением подвздошно-бедренного и бедренно-подколенного сегментов с обеих сторон. Состояние после хирургической обработки гной- 5 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ БольнойА. Паранеопластический зуд. а — КТ органов грудной клетки: деструктивные изменения Ц—ш позвоночника и XI ребра слева за счет мягкотканного образования (вторичного генеза?); мелкие очаги в обоих легких (mts?); б — множественные экскориации на неизмененной коже. ного очага правой стопы с экзартикуляцией I пальца и резекцией 1 плюсневой кости (июнь 2011 г.). Состояние после стентиро-вания правой ОПА (16.05.11). Тромбоз бедренно-подколенного шунта справа (декабрь 2005 г.). Операция: экстраанатомическое подвздошно-глубокобедренного шунтирование слева с удалением общебедренно-глубокобедренного протеза (26.01.12). Сопутствующие заболевания: при первом поступлении в Институт хирургии им. А. В. Вишневского выявлены деструктивные изменения L позвоночника и XI ребра слева за счет мягкотканного образования, а также мелкие очаги в обоих легких, расцененные как метастазы, ишемическая болезнь сердца, безболевая форма; НК-1, артериальная гипертензия, хронический бронхит, диффузный пневмосклероз; хроническая экзема, подострая стадия; смешанный гастрит; атрофический бульбит, дуоденит; недостаточность кардии. Результаты лабораторных исследований. Общий анализ крови: л. 10,9 · 109/л, п. 10,5%, лимф. 16,5%; СОЭ 41 мм/ч. Биохимический анализ крови: глюкоза 9,15 ммоль/л, мочевина 11,54 ммоль/л, креатинин 128 ммоль/л, альбумины 32,5 г/л, миоглобин 280 нг/мл, сывороточное железо 6,3 мкмоль/л, общая железосвязывающая способность 29,1 мкмоль/л, трансферрин 148 мг%. Посев с раневого дефекта на бедре: Klebsiella pneumonia, Enterobacter sp., Staphylococcus aureus MRSA, Enterococcus fae-calis — единичные колонии. Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости (ноябрь 2011 г.): деструктивные изменения LI—III позвоночника и XI ребра слева за счет мягкотканного образования (вторичного генеза?); мелкие очаги в обоих легких (mts?); увеличение размера предстательной железы и неоднородность структуры не исключает наличия Cr (рекомендованы ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография). КТ-признаки ложной аневризмы в области дистального анастомоза подвздошно-глубокобедренного шунта слева (см. рисунок, а). Больной был консультирован онкологом. Заключение: злокачественная опухоль неустановленной первичной локализации с множественным поражением костей скелета (LI—III, XI ребро слева) с мягкотканным компонентом и подозрением на очаги в легком; подозрение на рак предстательной железы опровергнуто; в настоящее время специальное лечение невозможно по общему статусу. Больной был консультирован дерматологом в связи с жалобами на сильный зуд на видимо неизмененной коже. В течение года больной предъявлял жалобы на сильный зуд, локализующийся по всей поверхности кожного покрова. Из анамнеза известно, что на протяжении 10 лет больной страдает сахарным диабетом тяжелого течения. В ноябре 2011 г. выявлены множественные метастазы в позвоночник и легкие при наличии неидентифицированного первичного очага. В июне 2011 г. больной обращался в ФГБУ Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии Минздрава России с жалобами на распространенные высыпания, сопровождающиеся мучительным зудом. Выставлен диагноз пруриго, назначены ан-тигистаминные препараты, глюкокортикостероидные препараты. В течение 3 нед сыпь полностью регрессировала. Однако спустя 2 нед развился генерализованный зуд на видимо неизмененной кожи. Больной никуда не обращался, принимал антигистаминные препараты и топические глюкокортикостероидные препараты без должного эффекта в течение 8 мес. Впоследствии к дерматологу не обращался, испытывая постоянный мучительный зуд. Status localis. На консультации у дерматолога во время пребывания больного в Институте хирургии им. А.В. Вишневского: процесс хронического воспалительного характера, генерализованный; высыпания представлены обильными экскориациями на видимо неизмененной коже, с неровными границами, от 0,3 мм до 1,5 см в диаметре; вокруг некоторых элементов ободок гиперемии; на поверхности экскориаций наслоение геморрагических корок или плотно сидящие желтоватого цвета корочки; кожа вне очагов поражения бледная с желтоватым оттенком, тургор снижен (см. рисунок, б). Таким образом, поражения кожи при злокачественных опухолях у одного больного на разных этапах могут носить различные клинические проявления, например пруригинозные высыпания сменяются генерализованным зудом неизмененной кожи. На ранних стадиях элементы сыпи способны быстро регрессировать при назначении индифферентной терапии. Однако со временем и особенно при появлении метастазов паранеопластическое кожное заболевание, в частности ПЗ, принимает упорное прогредиентное течение, т.е. стойкий ХЗ должен настораживать врача в плане его паранеопластического характера. Особую сложность в диагностике этот симптом представляет у больных с широким спектром заболеваний. Например, в описанном выше случае зуд мог быть связан с субкомпенсированным сахарным диабетом. Кроме того, снижение фракции альбуминов, сывороточного железа, общей железосвязывающей способности и трансферрина позволяет думать о па-ранеопластическом характере зуда. К сожалению, на территории РФ для купирования зуда разрешены только антигистаминные препараты и анестетики. Препараты, применяемые зарубежными коллегами, в российской практике не применяют, так как в показаниях отсутствует указание на разрешение их использования при зуде. Так, антидепрессанты пароксетин (паксил) и миртазапин (мирзатен, миртазонал, ремерон) разрешены только в психиатрии, а талидомид (мерин) не сертифицирован в нашей стране. В настоящее время лечение пациентов с ПЗ составляет серьезную задачу, единственным путем решения которой является удаление опухоли, что не всегда представляется возможным. Таким образом, необходимо серьезно пересмотреть подходы к терапии больных с симптомами ПЗ, с тем чтобы повысить качество их жизни.