NEW POTENTIALITIES OF THERAPY FOR PAPILLOMAVIRUS INFECTION

Full Text

К настоящему времени получены убедительные доказательства значения папилломавирусной инфекции (ПВИ) в формировании онкопатологии. Результаты эпидемиологических исследований продемонстрировали, что развитие рака шейки матки в 99% случаев связано с инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ) [1—6]. Также предполагается, что ПВИ может вызывать и онкологические заболевания полости рта и прямой кишки. За последнее десятилетие в Европе и Америке, наряду с ростом инфицированности гениталий ВПЧ наблюдалось почти 50% увеличение числа случаев онкологических заболеваний полости рта среди лиц моложе 45 лет. В ходе недавнего международного исследования ученые, работающие в Международном агентстве по изучению онкологических заболеваний, провели сравнение биопсий 1670 больных, страдающих онкологическими заболеваниями полости рта, и 1732 Сведения об авторах: Перламутров Ю.Н. — д-р мед. наук, проф.; Чернова Н.И. — канд. мед. наук, доцент (d.chernova@mail.ru). 49 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ здоровых добровольцев, проживающих в разных странах мира, с целью установления наличия в них ПВИ. ВПЧ 16-го типа, наиболее часто встречающийся при раке шейки матки, был также обнаружен и практически во всех случаях онкологических заболеваний полости рта. Инфицирование происходит при наличии микротравм. Проникая через поврежденные кожу и слизистые, вирус папилломы формирует резервуары в базальной пластинке эпителия. При этом репликация вируса и сборка вирусных частиц происходит в дифференцированных клетках поверхностного слоя [1, 2]. Состояние, когда вирус находится в базальном слое и не обнаруживается кольпоскопически, цитологически, гистологически, называют латентной ПВИ, или бессимптомным вирусоносительством. Считается, что в этот период времени вирус находится в клетке в эписомальном состоянии в небольшом количестве копий. В дальнейшем могут развиваться субклиническая и клиническая стадии заболевания. Субклиническая стадия характеризуется определенными кольпоскопическими, цитологическими и гистологическими признаками, однако для диагностики трудна, поскольку визуально обычно не определяется. Клиническая (манифестная) стадия в виде экзофитных кондилом или инвазивного рака отличается наличием симптомов и возможностью диагностировать заболевание без дополнительных методов исследований [1, 2, 4, 6]. К участкам с клиническими и субклиническими проявлениями болезни могут прилежать ткани с латентным инфицированием, что способствует рецидивированию при использовании только деструктивных методов. Как известно, реактивация ПВИ может происходить многократно, причем как моноинфекция, так и на фоне нарушений микобиоценоза, вовлекая в патогенез системы инферферона (ИФН) и каскада цитокинов [1—3]. Развивается дисбаланс в клеточном звене, снижается иммунорегуляторный индекс. Факторы неспецифического иммунитета характеризуются значительным повышением относительного содержания популяции естественных клеток-килле-ров с недостаточной функциональной активностью. В связи с этим наиболее перспективным считается комбинированный подход, когда локальное удаление кондилом проводят на фоне системного противовирусного и иммуномодулирующего лечения. Однако во многих случаях терапия бывает мало эффективна, так как не приводит к элиминации возбудителя. Все вышеизложенное диктует поиск новых высокоэффективных и безопасных препаратов. Особый интерес представляет Аллокин-альфа противовирусное, иммуномодулирующее средство природного происхождения, действующим веществом которого является цитокиноподобный пептид аллоферон-1. При подкожном введении препарат индуцирует синтез эндогенных ИФН и активирует системы естественных клеток-киллеров. Цель настоящего исследования — определение эффективности Аллокина-альфа в лечении больных ПВИ гениталий. Материалы и методы Обследованы 60 пациентов (37 женщин и 23 мужчины возрасте от 18 до 40 лет) с ПВИ гениталий. Давность заболевания составила от 10 до 24 мес. Все больные, включенные в исследование, имели жалобы на зуд в области высыпаний. Верификацию диагноза ПВИ проводили на основании генодиагностического исследования — полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (ПЦР-РВ) с определением вирусной нагрузки и типированием ДНК ВПЧ. Исследованию подвергали клинический материал: у женщин — из уретры, цервикального канала, шейки матки, влагалища, нижнего отдела прямой кишки, кожи и слизистых наружных половых органов; у мужчин — из уретры, при наличии показаний — из нижнего отдела прямой кишки, кожи и слизистых наружных половых органов. На протяжении исследования проведено пять визитов к врачу, включающих осмотр кожи и слизистых гениталий во время лечения 2 раза, далее через 30 и 60 и 90 дней после лечения и лабораторным контролем (60-е и 90-е сутки лечения). Объективные признаки ПВИ на коже и слизистых определяли с учетом интенсивности проявлений вегетаций. Оценка общей клинической эффективности терапии включала степень уменьшения субъективных (зуд) и объективных клинических симптомов (количество и размер кондилом), увеличение длительности ремиссии. Использовали следующую шкалу оценки эффективности: 1 — отсутствие эффекта; 2 — слабая эффективность; 3 — умеренная; 4 —выраженная. В ходе исследования больных разделили на две группы. В 1-й группе (n = 30) проводили комплексное лечение, во 2-й (n = 30) — стандартное. В 1-й группе назначили Аллокин-альфа в дозе 1 мг подкожно через день, на курс 6 инъекций. Перед применением препарат растворяли в 1 мл физиологического раствора. После 3 инъекций проводили лазерную деструкцию кондилом. Во 2-й группе назначили только лазерную деструкцию. Результаты При осмотре у всех больных обнаруживали мягкие папилломатозные фиброэпителиальные разрастания, напоминающие цветную капусту, в области головки полового члена, внутреннего листка крайней плоти, малых половых губ, входа во влагалище. Перед началом исследования, после 3 инъекций Аллокина-альфа (через 6 дней) и после окончания лечения у всех больных произвели подсчет элементов. До лечения зарегистрировали 15—43 элементов. При исследовании соскобов из урогенитального тракта при помощи ПЦР и ПЦР-РВ у всех больных выделели ДНК ВПЧ высокого канцерогенного риска в клинически значимом титре. При этом у 3 женщин обнаружили 5 типов вирусов, у 24 — 4, у 15 — 2 типа и у 18 — 1 тип. Наиболее часто выделяли 16-й тип (n = 49), 52-й тип (n = 40), 33-й тип (n = 28). В 1-й группе (на фоне применения Аллокина-альфа) отмечали исчезновение зуда в области высыпаний все больные: 17 — после 1-й инъекции, 8 — после 2-й, 5 — после 3-й. На 5—6-е сутки зарегистрировали снижение количества кондилом у 24 больных: мелкие формы регрессировали, часть крупных уменьшались в размере. Таким образом, применение Аллокина-альфа оценили как выраженно эффективное за счет полного регресса субъективных ощущений патологического процесса и эффективное — регресс большей части высыпных элементов. Без эффекта (отсутствие положительной динамики в течение процесса на протяжении всего лечения) от лечения больных не было. Оставшиеся вегетации были удалены. Период заживления занял 50 № 3, 2012 Результаты терапии Группа больных Результат лечения 1-я (n = 30) 2-я (n = 30) абс. % абс. % Рецидив 2 6,6 10 33,3 Клиническая ремиссия 28 93.4 20 66,7 Лабораторная ремиссия 26 86,6 15 50 Без эффекта 0 0 7 23,3 Ухудшение 0 0 0 0 5—7 дней. При осмотре кожи и слизистых через 1 мес после лечения клинических проявлений ПВИ не наблюдали. Все пациенты указали на положительный результат от проводимой терапии, что выражалось в повышении качества жизни. Необходимо отметить, что ни у одного пациента побочных явлений и аллергических реакций не зарегистрировали. Во время лабораторного контроля в период 60 дней после лечения ДНК ВПЧ в клинически малозначимом титре в соскобах из урогенитального тракта определили у 3 больных. Во 2-й группе удаление вегетаций проводили на фоне зуда. Период заживления занял 10—14 дней. Через 1 мес после лечения рецидив наблюдали у 7 пациентов. Через 60 дней после терапии ДНК ВПЧ в соскобах из урогенитального тракта определили у 17 больных (в клинически значимом титре у 8). При осмотре больных через 90 дней после проведенного лечения в 1-й группе ремиссию ПВИ наблюдали у 28 больных, во 2-й — у 20. В соскобах из урогенитального тракта ДНК ВПЧ определили у 4 больных из 1-й группы (в клинически малозначимом титре у 2, значимом — у 2) и у 15 из 2-й группы (в клинически малозначимом титре у 5, значимом — у 10; см. таблицу). Выводы Таким образом, Аллокин-альфа отличается высоким противовирусным действием: на фоне применения препарата отмечено уменьшение количества вегетаций у 24 больных. Через 90 дней после комплексной терапии ДНК ВПЧ не обнаружили у 26 (86,6%) из 30 пациентов, тогда как после стандартного лечения хирургическим лазером — у 15 (50%) из 30. Клиническую ремиссию отметили у 28 (93,3%) из 30 больных и 20 (66,6%) из 30 соответственно. Ни у одного больного в процессе применения Аллокина-альфа не зарегистрировали нежелательных побочных явлений или аллергических реакций. Полученные результаты позволяют рассматривать Аллокин-альфа как эффективный препарат для лечения ПВИ и рекомендовать его широкое внедрение в клиническую практику.

About the authors

Yu. N Perlamutrov

N. I Chernova

Email: d.chernova@mail.ru

References

Supplementary files