CONTRIBUTION OF TOLL-LIKE RECEPTORS (TLR) — CONGENITAL IMMUNITY STIMULANTS — TO THE PATHOGENESIS OF SOME DERMATOSES

Abstract

The functions of Toll-like receptors (TLR) in the skin and their contribution to stimulation of congenital immunity in some chronic dermatoses caused by or complicated by bacterial, viral, or fungal infections are reviewed.

Full Text

Окружающая среда заселена разнообразными патогенными микроорганизмами (бактерии, грибы, вирусы и др.), однако организм человека оснащен совершенной системой защиты, позволяющей в норме даже не замечать опасного соседства. "Первая линия" иммунной обороны — врожденный иммунитет, он уничтожает вторгшиеся в организм патогены на основе механизма "свой—чужой", распознавая определенные черты, присутствующие у "захватчиков", но отсутствующие в собственном организме. В случае проникновения инфекции вступает в работу "вторая линия" — приобретенный, или адаптивный, иммунитет, который действует посредством специфических к конкретной инфекции антител и клеток-киллеров, уничтожающих зараженные клетки и саму инфекцию. В отличие от врожденного иммунитета способность к распознаванию патогенов которого закодирована генетически, приобретенный иммунитет обучается распознавать новые "образы" врага и сохраняет длительную память о нем, мгновенно "вспоминая", встретившись вновь. Вопросы организации иммунной системы изучались в течение XX века постепенно, однако только с работами Б. Бетлера, Ж. Хоффмана и Р. Стайнма-на [10] стали понятны механизмы, активирующие врожденный иммунитет и связывающие его с приобретенным. Роль врожденного иммунитета, очевидно, более сложна, чем неспецифические механизмы активации системы комплемента или фагоцитоз. В 1989 г. Карл Джановей [6, 8] предположил, что на поверхности клеток человека расположены генетически запрограммированные образраспознающие рецепторы, узнающие молекулярные структуры на поверхности микроорганизмов. Открытие Ж. Хофф -маном сенсоров врожденного иммунитета было сделано уже в 1996 г., когда он с группой ученых исследовал механизмы сопротивления дрозофилы инфекциям [7]. Работая на линиях мух, мутантных по нескольким генам, включая ген Toll, участвующий в эмбриональном развитии, Ж. Хоффман с коллегами открыли, что мухи с мутантным геном Toll погибали при заражении бактериями или грибами, в то время как другие выживали, в результате чего был сделан вывод о том, что продукт этого гена (Toll-рецептор) чувствует патогенные микроорганизмы и способен запускать механизмы врожденного иммунитета. В 1998 г. Б. Бетлер с коллегами в процессе поиска рецепторов, которые могли бы реагировать на бактериальный липополисахарид (ЛПС) клеточной стенки возбудителя, обнаружили, что мыши, не реагирующие на введение ЛПС, имели мутации в гене, гомологичном Toll у дрозофил [10]. Продукт этого гена (Toll-подобный рецептор — TLR) и оказался искомым сенсором ЛПС [10]. Процесс связывания ЛПС выявляет присутствие бактерий, активирует врожденный иммунитет и инициирует воспалительную реакцию. У членистоногих и млекопитающих, включая человека, используются схожие механизмы защиты от бактериальной агрессии. Открытия Ж. Хоффмана и Б. Бетлера фактически положили начало новым исследованиям в иммунологии: впоследствии было открыто более 13 разновидностей TLR, каждый из которых способен распознавать свой "образ", характерный для определенных групп микроорганизмов. Мутации в генах этих рецепторов повышают вероятность инфекционных заболеваний, а также хронических воспалительных болезней [5, 9]. TLR — трансмебранные клеточные рецепторы, являющиеся частью иммунной системы, а именно врожденного иммунитета, которые располагаются в барьерных тканях (кожа и слизистые оболочки, пищеварительный тракт, легкие). TLR экспрессируются на кератиноцитах, клетках Лангерганса, макрофагах, моноцитах, гранулоцитах. TLR входят в группу паттерн-распознающих рецепторов (pattern recognition receptors — PRRs). PRRs соединяются с микробными структурами, называемыми патоген-ассоциированным молекулярным паттерном (pathogen associated molecular pattern — PAMP) [2, 4, 5]. TLR обладают как внеклеточным доменом (лейцином), благодаря которому распознаются патоген-ассоциированные молекулярные паттерны микроорганизмов (бактерии, дрожжеподобные грибы или вирусы), так и внутриклеточным доменом (гомологичный цитоплазматическому), который участвует в индукции клеточного ответа путем коррекции про-воспалительных цитокинов и антимикробных пептидов [1]. В процессе связывания микробных структур с внеклеточным доменом TLR подается сигнал, запускающий каскад реакций со специфическими посредниками воспаления, что приводит к высвобождению различных цитокинов и дефенсинов [6, 11]. Так, например,^Я2 активируются путем соединения с микробами, что запускает воспалительный каскад, включающий в основном интерлейкин (IL)-8, а также IL-1, IL-6 и другие цитокины. Таким образом, первым на внедрение патогена в организм реагирует именно врожденный иммунитет. Происходит это следующим образом: патогенный микроорганизм контактирует с кожей или слизистой оболочкой, а эпителиальные клетки с помощью TLR узнают и идентифицируют его — определяя, к какому классу патогенов он относится (грамотрица- 48 № 2, 2012 тельные или грамположительные бактерии, грибы, вирусы и др.). В результате эпителиальные клетки соответствующим образом активируются и начинают синтезировать множество молекул, в том числе сигнальные молекулы — хемокины (цитокины, стимулирующие движение других клеток к месту образования), привлекающие в эту зону клетки иммунной системы — макрофаги, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы и тучные клетки. В результате организуется зона воспаления, которая справляется с внедрившимся патогеном [2, 4, 5, 9]. Подобные процессы происходят в организме постоянно и незаметно, так как в норме не возникает клинических проявлений, воспринимаемых организмом как болезнь. Результаты инновационных научных исследований последних лет показали, что при ряде заболеваний (себорейный дерматит, акне, атопический дерматит) микроорганизмы являются осложняющим фактором и первичный ответ, запускаемый при встрече с рядом микроорганизмов (разновидности Malassezia, P.acnes, S. aureus, вирусы папилломы человека и др.), связан с активацией определенных видов TLR [3, 5]. Так, установлено, что воспаление, вызванное P.acnes, наблюдается при различных формах акне, S. aureus — при атопическом дерматите, M. lepra, Borrelia burgdorferi активирует TLR2 и TLR4. Воспаление, спровоцированное дрожжевыми грибами разновидности Malassezia или Candida, активируют тот же TLR2, вирусы папилломы человека — TLR7 и TLR8. При таких хронических воспалительных заболеваниях, как псориаз, M.furfur может запустить активацию TLR2, TRL7, TLR8, TLR9 [2, 4, 5]. Целый ряд исследований (in vivo) посвящен модулированию реакции TLR2 в человеческой коже при контакте с разными микроорганизмами. В эксперименте было протестировано соединение экстракта натурального растения (из семейства Ombelliferae) с синтетическим липидом с длинной цепочкой на нормальной коже человека (TLR2-regul®) при кон -такте с микробными экстрактами M.furfur, S.aureus или P.acnes. С целью оценки действия комплекса TLR2-regul® на характер экспрессии IL-8, который является одним из главных цитокинов, выделяемых при активации TLR2 в кератиноцитах при контакте с микробными экстрактами, показано, что все микробные экстракты спровоцировали значительное повышение экспрессии IL-8 во всех образцах кожи (p < 0,001). В образцах кожи, предварительно получившей лечение анти-TLR2-антителами, экспрессия IL-8 не повысилась от воздействия микробных агентов, а образцы кожи, получавшие предварительное лечение комплексом TLR2-regul® при контакте с микробными экстрактами, показали значительное снижение продукции IL-8 (82%) по сравнению с таковым в контроле (p < 0,001) [4, 5]. Сдвиги в составе и нарушения регуляторной функции TLR могут стать причиной самых разных патологий. Так, снижение активности TLR сказы вается на микробном биоценозе, и тогда условнопатогенная микрофлора становится постоянной микрофлорой организма, что приводит к атипичным формам воспалительных процессов, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, которые при нормальном состоянии TLR не развиваются [3]. Еще одно важное отличие реакций врожденного иммунитета в том, что они развиваются быстро — в течение 1—2 ч, а для адаптивных (приобретенные) реакций требуется свыше 2 сут. Зрелые клетки естественного (врожденный) иммунитета уже присутствуют в организме, а для размножения и созревания специфических лимфоидных клеток адаптивного иммунитета требуется время. Обнаружение TLR на делящихся клетках эпителия (кожный покров) и эндотелия стало важным вкладом в развитие современных представлений о защитных функциях кожи, так как ранее считалось, что эпителиальный покров тела представляет собой только механический барьер на пути инфекции. Сегодня стало очевидно, что, проникая через слизистую оболочку или кожу, инфекционный агент сразу же сталкивается с мощным специфическим ответом врожденной иммунной системы, которая мгновенно распознает тип патогена и в течение нескольких часов самостоятельно развертывает действия по его уничтожению, привлекая адаптивный иммунитет в случае неудачи. Таким образом, образраспознающие TLR активируют не только врожденный, но и адаптивный иммунитет. Интерес к врожденному иммунитету непрерывно растет в дерматологии особенно в связи с открытием новых перспектив в патогенетически обоснованном лечении дерматологических заболеваний. Создание активных препаратов, способных модулировать немедленный иммунный ответ, основанный на TLR-регуляции, может создать новые пути в области лечения воспалительных заболеваний кожи, осложненных такими микроорганизмами, как P. acnes, S. aureus или M. furfur [5]. Дерматологическая лаборатория "Uriage"(Фран-ция) разработала серию препаратов лечебного ухода, содержащих инновационный TLR2-regul complex®. Гамма средств D.S. — эмульсия и очищающий гель (D.S. emulsion и D.S. cleansing gel) для себоре-гулирующего ухода (лицо, тело и волосистая часть головы). Гамма Hyseac A.I. — противовоспалительный уход для кожи с тенденцией к акне. Гамма Cu — Zn + — гигиена и уход за раздраженной, атопичной и кожей с высоким риском инфицирования. Все препараты, содержащие TLR2-regul complex®, способны быстро регулировать процесс воспаления, вызванный микроорганизмами P. acnes, S. aureus или M. furfur, путем модуляции ответа TLR2 в коже, который направлен на ограничение их роста и размножения. Они рекомендуются в комплексной терапии хронических дерматозов, осложненных вторичной инфекцией (себорейный дерматит, атопический дерматит, акне) [2, 4, 5].