CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA: SIGNIFICANCE OF DERMAL COLLAGEN PROTEINS (REVIEW OF LITERATURE)

Full Text

В настоящее время не перестает быть актуальным высказывание известного физиолога А.А. Богомольца [3] в 1920-х годах: "Организм всегда имеет возраст соединительной ткани, которая с годами теряет свою эластичность, а вместе с ней постепенно утрачивают гибкость, эластичность, сокращают амплитуду аккомодации все функции организма". Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) — по-лиорганная и полисистемная патология с прогреди-ентным течением, в основе которой лежат дефекты синтеза или катаболизма компонентов внеклеточного матрикса или регуляторов морфогенеза соединительной ткани. ДСТ может быть наследственного моногенного генеза (в большинстве случаев с ауто-сомно-доминантным типом наследования), однако значительно чаще возникает в результате разнообразных неблагоприятных воздействий на плод в период его внутриутробного развития при наличии генетической предрасположенности к нарушению эмбриогенеза. Полиорганность и полисистемность поражения обусловлены вездесущностью соединительной ткани и примерно одинаковым тератогенным терминацион-ным периодом для многих органов и систем человека — предельно допустимыми сроками, когда воздействие неблагоприятного фактора способно вызвать нарушение нормального морфогенеза [8]. ДСТ морфологически характеризуется изменениями коллагеновых, эластических фибрилл, гликопротеидов, протеогликанов и фибробластов, в основе которых лежат наследуемые мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, структурных белков и белково-углеводных комплексов, а также мутации генов соответствующих ферментов и кофакторов [10, 12, 13]. При этом мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, имеют ведущее значение в развитии клинической картины ДСТ [11]. Выделены 8 групп наследственных ДСТ, среди которых наследственные коллагенопатии (несовершенный остеогенез, синдром Черногубова—Элерса—Данло, буллезный эпидермолиз, хондродисплазии, офтальмопатии, нефропатии, миопатии, аномалии суставов и органа зрения) занимают ключевое место [6]. Коллагены — главные компоненты экстрацеллю-лярного матрикса большинства тканей, включены в надсемейство протеинов [21]. В настоящее время идентифицированы 29 типов коллагена, обозначаемые римскими цифрами [14, 16, 20]. Изоформы коллагена различаются по аминокислотному составу, хроматографическим и иммунологическим свойствам, макромолекулярной организации и распространенности в тканях [8]. Зрелые молекулы кол -лагеновых белков состоят из трех субъединиц полипептидов, также называемых α-цепями, образующих структуру, подобно трехгранному шнуру. Разные типы коллагенов могут быть образованы тремя одинаковыми α-цепями либо двумя — тремя различными полипептидами. Таким образом, насчитывается 40 коллагеновых полипептидных α-цепей, каждая из которых кодируется своим геном [8, 14, 16, 21], в коже обнаружены 16 таких цепей (см. таблицу). Коллагены составляют более 30% общей массы белков организма, причем около 40% находится в коже [5, 9], что существенно отражается в большой доле поражения кожи при различных коллагенопатиях. Из 29 различных типов известных коллагенов 12 (I, III, IV, V, VI, VII, VIII, XIII, XIV, XV, XVII, XIX) образуют каркас кожи [14], их дефекты проявляются в различной степени при большинстве видах ДСТ. В дерме взрослого человека интерстициальный фибриллярный коллаген (I, III и V типы) составляет самую большую фракцию коллагена, при этом приблизительно 80% составляет коллаген I и 10% — III типа (см. таблицу). Коллаген I типа в большом количестве обнаруживают в сетчатом, коллаген III типа — в сосочковом слое дермы. Коллаген V типа (перицеллю-лярный) выявляют в дерме в небольшом количестве (менее 5% от общего коллагена). Он полиморфен по структуре (гранулы, нити) и локализуется в пределах сосочкового слоя дермы, где участвует в формировании каркаса по типу экзоцитоскелета вокруг сосудов, нервов и придатков кожи, на поверхности крупных коллагеновых фибрилл мажорных коллагенов I и III типа, регулирует латеральное созревание этих волокон. Мажорный коллаген кожи IV типа располагается внутри дермо-эпидермального соединения, в сосудистых базальных мембранах, вокруг сосудов и придатков эпидермиса [1, 2, 6, 8, 14, 19]. В дополнение к мажорным кожа человека содержит несколько минорных коллагенов, которые имеют ограниченную пространственную локализацию и играют решающую роль в обеспечении интегральной (цельной) стабильности кожи (см. таблицу). Один из них — коллаген VII типа, это основной, если не единственный компонент якорных фибрилл [18]. Эти крепящие фибриллы дермо-эпидермального соединения № 3, 2012 Генетическая гетерогенность (неоднородность) коллагенов в коже человека [14] Тип коллагена Структура цепи Надмолекулярная сборка Распределение в ткани*** I I [α1(!)]2α2(!) Фибриллярный Кожа, кости, суставы III [a1(III)]3 Фибриллярный Эмбриональный, кожа, стенки сосудов, пищеварительный тракт IV ^ЩУро^У)* Базальная мембрана Повсеместно V ^1^20(2^)* Фибриллярный Повсеместно VI VI o1(VI)a2(VI)a3(VI)* Микрофибриллярный Повсеместно VII [o1(VII)]3 Якорные фибриллы Якорные фибриллы VIII [a1(VIII)]3 Образующий сеть Эндотелий XIII [a1(XIII)]3 Трансмембранный Повсеместно, включая эпидермис XIV [a1(XIV)]3 FACIT** Кожа, роговица XV XV [a1(XV)]3 Базальная мембрана Повсеместно XVII XVII [a1(XVII)]3 Трансмембранный Гемидесмосомы кожи, роговица, слизистая оболочка XIX Неизвестно Неизвестно Эпидермис Примечание структурой; *** в других тканях. * — идентифицирована дополнительная a-цепь; ** — фибриллассоциированный с прерванной триплексной — распределение в коже и других основных указанных тканях; меньшее количество может быть представлено смыкаются с интерстициальными коллагеновыми фибриллами в сосочковом слое дермы [2]. Короткоцепочечный коллаген VI типа определяется по всей дерме, являясь компонентом микрофибриллярных структур. В межфибриллярных пространствах он принимает форму тонких, четкообразных нитей; способен связываться с клетками и коллагеном I типа, принимая, таким образом, участие в пространственной организации многих структурных компонентов внеклеточного матрикса; участвует в регуляции миграции и дифференцировки клеток в процессе эмбрионального развития [2, 8]. В эпидермальных кератиноцитах экспрессируется трансмембранный коллаген XVII типа (180 кД антиген буллезной пузырчатки), входит в структуру гемидесмосом — мультибелковый ком -плекс α6β4 integrin, plectin и laminin-332 (laminin-5), опосредующих адгезию эпидермальных кератиноци-тов к базальной мембране [8, 15, 17]. Описание кол -лагена типа XXIX еще не завершено предполагается что он в основном содержится в эпидермисе с повышенным уровнем экспрессии в его супрабазальных слоях [14] и играет определенную роль в развитии атопического дерматита [20]. По данным Т.И. Кадуриной [7] и В.И. Горбуновой и соавт. [4], в настоящее время из более 250 нозологических форм патологии при ДСТ мутации в генах α-цепей коллагенов отмечены в 69 нозологиях. Спектр заболеваний, обусловленных мутациями в генах, ко -дирующих белки с коллагеноподобными доменами, достаточно разнообразен. Среди них занимают ведущее место заболевания с мутациями коллагеновых белков кожи: синдром Черногубова—Элерса—Данло, классические варианты которого обусловлены генетическими дефектами коллагена V типа; разнообразие клинических проявлений синдрома определяется участием в генетическом контроле этого состояния также коллагенов I и III типов и ферментов биосин теза и катаболизма коллагеновых белков; буллезный эпидермолиз, варианты которого связаны с генетическими дефектами коллагенов типов VII и XVII типов. Сопутствующими симптомами при такого рода патологии являются дистрофия ногтей, несовершенный дентиногенез, парадонтоз. Один из генетических вариантов изолированной дистрофии ногтей обусловлен мутациями в гене коллагена VII типа [8]. Таким образом, коллагеновые белки кожи составляют почти половину общей массы изученных коллагенов в организме человека и играют значительную роль при патологических изменениях, обусловленных различными генными мутациями.

About the authors

B. I Lyakhovetsky

Email: dr-bogdan@mail.ru

L. K Glazkova

T. F Peretolchina

References

Supplementary files