LASER-INDUCED THERMOTHERAPY OF BASAL CELL CARCINOMA

Full Text

Базалиома (син. базально-клеточный рак кожи, базально-клеточная карцинома, базально-клеточная эпителиома) — наиболее распространенное злокачественное эпителиальное новообразование кожи, характеризующееся местно-деструирующим ростом и чрезвычайно редким метастазированием. В 80-85% случаев базалиома носит солитарный характер и, как правило, располагается на открытых участках кожи [2]. Клинически различают нодулярную (60%) [10] форму базалиомы с язвенной, пигментной, кистозной клиническими разновидностями; поверхностную (38%) с пигментной, саморубцующейся и язвенной разновидностями, склеродермоподобную форму и фиброэпителиому Пинкуса, а также солидный, кистозный и аденоидный гистологические типы опухоли, существующие самостоятельно или в комбинации друг с другом и не имеющие клинических различий. Наиболее агрессивными (прорастающими вглубь, приводя к разрушению тканей, включая хрящ, кости) являются склеродермоподобная, язвенная и инфиль-тративная базалиомы, менее агрессивно протекают нодулярная и поверхностная формы [3]. Выбор метода лечения базалиомы и его эффективность зависят от характера опухоли (первичная, рецидивная), ее клинико-морфологической характеристики, количества очагов и их локализации, размера опухоли и глубины инвазии, возраста и пола пациента, наличия сопутствующих заболеваний, характера лечения, анамнеза при наличии рецидивов. К факторам, влияющим на частоту рецидива ба-залиомы, относят локализацию опухоли в центре лица или в области ушных раковин, диаметр более 2 см, склеродермоподобную, рецидивную формы ба-залиомы (рецидивы после хирургического удаления первичных базалиом возникают в 9% случаев, после удаления рецидивных — в 20%) [3]. Хирургическое иссечение широко применяют при неагрессивных типах опухоли, но частота рецидивов после него, например при локализации опухоли в области головы, варьирует от 8,4 до 42,9% [11]. Не предотвращают рецидив и не всегда дают приемлемые косметические результаты и другие инвазивные (электрокоагуляция и кюретаж, лазе-ро-, криодеструкция, интерферонотерапия, аппликации имиквимода) и неинвазивные методы лечения этой опухоли (включая фотодинамическую терапию — ФДТ ). Лучевую терапию при лечении базалиом используют ограниченно из-за побочных эффектов, она оправдана при невозможности хирургического иссечения опухоли у пожилых пациентов. При этом рецидивы первичных опухолей отмечают в 1,2—6,9% случаев, повторные рецидивы — в 14—48% [3, 7]. Лазерную деструкцию базалиомы осуществляют с использованием углекислотных и неодимовых ла зеров в качестве источников излучения. Эффективность методики достигает 85,6%. При этом частоту рецидивов первичных опухолей оценивают в 1,1— 3,8%, повторных рецидивов — в 5—15% [6, 8]. Методика ФДТ базалиомы с внутривенным введением фотосенсибилизатора эффективна в 98—100% случаев, однако ее широкое использование ограничивают выраженный болевой синдром и риск кожной фоточувствительности вследствие длительной кумуляции препарата в организме. Более перспективна ФДТ с локальным использованием фотосенсибилизатора (аппликационный, внутриочаговый) [5]. При множественной и метатипической базалиомах применяют химиотерапию проспидином (ежедневно внутримышечно по 0,05—0,1 г, на курс 3—3,5 г) [3]. Наружная цитостатическая терапия базалиомы подразумевает использование в течение 2—4 нед мазей с 5% 5-фторурацилом, 5—10% фторофуром, 30—50% проспидином. Местное применение цито-статиков возможно при поверхностных базалиомах у пожилых больных и при рецидивных базалиомах после близкофокусной рентгенотерапии [4]. В последние годы в терапии поверхностных форм базалиомы и при наличии противопоказаний к другим методам применяют интерферонотерапию (интерферон-α в виде внутри- или околоопухолевых инъекций) [1], но она недостаточно эффективна при крупных (диаметром более 2 см) и склеродермоподобных формах опухоли [3]. В связи с недостаточной эффективностью указанных методов лечения базалиомы наше внимание привлек метод лазероиндуцированной термотерапии (ЛИТТ). Терапия теплом — давно существующий традиционный метод лечения в онкологии. Целесообразность применения термотерапии наряду с лучевыми и лекарственными методами лечения рака на сегодняшний день не вызывает сомнения. Механизмы термотерапии являются предметом новейших клинических исследований, в частности, обсуждаются параметры, контроль, побочные эффекты, ведется работа по оптимизации лечения. Эффективность ЛИТТ в первую очередь определяется температурой, переданной дозой тепла (адсорбированная энергия) и использованным полем (электромагнитное влияние). В онкологии метод основан на повышении температуры внутри опухоли, что приводит к сосудистому отеку и многочисленным микротромбозам, и на увеличении скорости кровотока и теплоотдачи в здоровой ткани по мере повышения температуры в опухоли, чем и определяется избирательность перегрева опухолевых тканей по сравнению со здоровыми. При этом термочувствительность опухолевых клеток солидных опухолей существенно повышается за счет связанной с нарушением кровотока хронической гипоксией, истощением запасов аденозинтрифосфата 7 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Таблица 1 Особенности локализации различных форм солитарной и множественной базалиомы Форма очага Локализация множественная солитарная всего множественная солитарная всего абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % Локализация очага поверхностная поверхностно-язвенная Открытые участки: 36 62,1 22 37,9 58 58,6 9 52,9 8 47,1 17 17,2 лоб 6 66,7 3 33,3 9 60 1 33,3 2 66,7 3 20 ушная раковина 0 0 0 0 0 0 1 100 0 0 1 100 периорбитальная область 1 20 4 80 5 50 1 50 1 50 2 20 щека 20 74,1 7 25,9 27 65,9 3 60 2 40 5 12,2 нос 7 46,7 8 53,3 15 55,6 2 40 3 60 5 18,5 шея 2 100 0 0 2 40 1 100 0 0 1 20 Закрытые участки: 56 100 0 0 56 90,3 2 100 0 0 2 3,2 спина 40 100 0 0 40 95,2 1 100 0 0 1 2,4 живот 8 100 0 0 8 72,7 1 100 0 0 1 9,1 грудь 4 100 0 0 4 80 0 0 0 0 0 0 верхние и ниж- 4 100 0 0 4 100 0 0 0 0 0 0 ние конечности Итого очагов... 92 80,7 22 19,3 114 70,8 11 57,9 8 42,1 19 11,8 Локализация очага нодулярная всего Открытые участки: 10 41,7 14 58,3 24 24,2 55 55,6 44 44,4 99 61,5 лоб 3 100 0 0 3 20 10 66,7 5 33,3 15 9,3 ушная раковина 0 0 0 0 0 0 1 100 0 0 1 0,6 периорбитальная область 1 33,3 2 66,7 3 30 3 30 7 70 10 6,2 щека 5 55,6 4 44,4 9 22 28 68,3 13 31,7 41 25,5 нос 1 14,3 6 85,7 7 25,9 10 37 17 63 27 16,8 шея 0 0 2 100 2 40 3 60 2 40 5 3,1 Закрытые участки: 2 50 2 50 4 6,5 60 96,8 2 3,2 62 38,5 спина 0 0 1 100 1 2,4 41 97,6 1 2,4 42 26,1 живот 2 100 0 0 2 18,2 11 100 0 0 11 6,8 грудь 0 0 1 100 1 20 4 80 1 20 5 3,1 верхние и ниж- 0 0 0 0 0 0 4 100 0 0 4 2,5 ние конечности Итого очагов.. 12 42,9 16 57,1 28 17,4 115 71,4 46 28,6 161 100 (АТФ), замедлением или нарушением репликации ДНК, и уже при температуре 42,5оС наступают их необратимые повреждения за счет как некроза, так и апоптоза [12]. Кроме того, эффективны такие нетемпературные, но температурно-индуцируемые эффекты, как продукция HSP (белки теплового шока). В доступной литературе мы нашли лишь единичные сообщения об эффективности ЛИТТ при ноду-лярной и поверхностной формах базалиомы, но эти сообщения основаны на ограниченном количестве наблюдений [7]. В клинике дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского лечение методом ЛИТТ получили 77 больных (20 мужчин и 57 женщин) в возрасте от 36 лет до 81 года (средний возраст 63,6 года) с 161 базалиомой. Длительность заболевания варьировала от 2 мес до 30 лет (в среднем 3,4 ± 4,7 года). Как видно из таблицы, солитарная базалиома наблюдалась у 46, множественная — у 31 (включая 2 больных с синдромом Горлина—Гольтца). Поверхностная форма базалиомы была у 133 (82,6%), в том числе ее язвенная разновидность у 19 (11,9%), нодулярная — у 28 (17,4%), в том числе макроноду-лярная и микронодулярная разновидности у 21 (13%) и 7 (4,4%) больных соответственно, язвенная разновидность макронодулярной базалиомы — у 4 (2,5%). У 62 (80,5%) пациентов базалиома располагалась на лице, у 4 (5,2%) — на шее, у 11 (14,3%) — на туловище. В каждом случае опухоль была первичной, у 74 (95,8%) — в стадии T1N0M0, у 3 (4,2%) — в стадии T2N0M0. ЛИТТ проводили с помощью полупроводникового инфракрасного (ИК) лазера магнитно-импульсного (ЛАМИ; 1064 нм) с входной мощностью 4—4,2 Вт, 8 № 2, 2012 Рис. 1. Поверхностная базалиома носа у больного К. а — до лечения; б — 12 нед после ЛИТТ. снабженного гибким световодом для доставки излучения на пораженную область с возможностью нагрева до 42оС в строго заданном объеме и конфигурации опухоли без повреждения здоровых тканей. Оценку температурного поля и достигаемой при воздействии лазерного излучения температуры проводили с помощью ИК-камеры CEDIP. Для моделирования теплофизических свойств кожных покровов использовали фантом — полиакриламидный гель, являющийся по своим теплофизическим параметрам аналогом кожных покровов. Максимум достигаемой температуры не превышал 42°С, что соответствует заявленным характеристикам лазера и коррелирует с полученными клиническими результатами и сделанными предположениями. Показано также нераспространение эффекта лазерного излучения за пределы заданного объема нагреваемого образца. ЛИТТ в виде монотерапии получили 52 больных с солитарными базалиомами, ЛИТТ в комплексе с проспидином (по 0,1 г внутримышечно ежедневно, на курс 3—3,5 г) — 25 больных с множественной базалиомой. 35 больных с солитарными поверхностными, ми-кронодулярными базалиомами в стадии T1N0M0 и множественной базалиомой, имеющих 2—3 поверхностных и/или микронодулярных опухолей в стадии T1N0M0, получили 1 сеанс ЛИТТ. 42 больным с солитарными поверхностно-язвенными, нодулярными базалиомами в стадии T2N0M0 Рис. 2. Нодулярно-язвенная базалиома носа у больного О. а — до лечения; б — 12 нед после ЛИТТ. Рис. 3. Нодулярная базалиома периорбитальной области у больной Ф. а — до лечения; б —12 нед после ЛИТТ. и множественной базалиомой, имеющих более 3 очагов в стадии T1N0M0, ЛИТТ проведена дважды с интервалом 5—7 дней. Всем больным после каждой процедуры ЛИТТ на протяжении 10—14 дней на очаг поражения наносили гель "Эгаллохит" (3—4 раз в сутки). При оценке эффективности ЛИТТ мы учитывали изменения размера и формы опухоли, степень эпители-зации после отторжения некротических масс и резорбции опухоли, динамику болевой и прочей симптоматики, побочные реакции и осложнения. Переносимость лечения в каждом случае была удовлетворительной, связанные с ЛИТТ болевые ощущения отсутствовали (п = 30) или были незначительными (п = 47). Эффективность лечения оценивали непосредственно по окончании сеанса ЛИТТ, через 1 сут, а также на 3, 5, 30-е сутки и в последующем 1 раз в 3 мес. Цитологический контроль проводили через 1 мес после окончания лечения. Первые признаки протекающей в опухоли реакции мы наблюдали уже в процессе лазерного облучения (сосудистый спазм, реактивная гиперемия, отек, экссудация). Некроз опухоли наступал через 1 сут после сеанса ЛИТТ. Через 3—5 сут на месте опухоли формировался струп. Некротические корки самостоятельно отторгались на 15—20-е сутки, а при крупных опухолях — через 1—1,5 мес. Сроки наблюдения за пациентами после лечения варьировали от 3 до 18 мес. Положительный эффект после ЛИТТ наблюдался в 100% случаев, т. е. абсолютной резистентности опухолей к лечению не наблюдалось. Полный клинический регресс базалиом у 65 (84,4%) больных в 149 (92,5%) очагах отмечен нами в сроки от 2 до 3 нед, при этом при контрольном цитологическом исследовании (в сроки от 6 до 18 мес) базалиоидные клетки не обнаруживали. Частичный регресс отмечен у 12 (15,6%) больных. Из них у 4 пациентов с солитарными нодулярно-яз-венными базалиомами в стадии T2N0M0 и у 2 — с поверхностными множественными базалиомами размер опухоли уменьшился более чем в 2 раза, базали-омы локализовались на носу у 4 больных и по одной опухоли на щеке и ушной раковине. У 6 больных, у которых результат лечения методом ЛИТТ мы оценили как улучшение, при видимом отсутствии опухоли при контрольном цитологическом исследовании (на 1—3-м месяце после лечения) на месте бывшего оча 9 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ га были обнаружены базалиоидные клетки. В каждом из 12 указанных случаев проводили повторную процедуру ЛИТТ, после которой в сроки от 1 до 6 мес отмечен полный регресс новообразований. Таким образом, эффективность однократной ЛИТТ при солитарных поверхностной и микроноду-лярной базалиомах T1N0M0 и множественной базалиоме (2—3 поверхностных и/или микронодулярных опухоли T1N0M0) составила 97% (выздоровление в 34 из 35 случаев). В одном случае через 1 мес после лечения при видимом отсутствии опухоли в очаге поражения были обнаружены базалиоидные клетки. Эффективность двукратной ЛИТТ при солитар-ных поверхностно-язвенных и нодулярных базали-омах T2N0M0 и множественной базалиоме (3 очага T1N0M0 и более) составила 73,8% (выздоровление в 31 из 42 случаев). В 11 случаях выздоровление было достигнуто после проведения 3-го сеанса ЛИТТ. Функциональные повреждения окружающих тканей после ЛИТТ не отмечены, на месте удаленных базалиом оставались удовлетворительные в косметическом отношении недеформирующие участки рубцовой атрофии без гипер- и депигментации, что имеет особенно важное значение в связи с преимущественной локализацией этой опухоли на открытых, косметически значимых участках кожи (рис. 1—3). Метод ЛИТТ оказался нетоксичным, имеющим минимальные противопоказания и хорошо совместимым с химиотерапией проспидином. Итак, нами получены вполне обнадеживающие результаты ЛИТТ при различных разновидностях поверхностной (в том числе множественной) и ноду-лярной форм базалиомы Т1—2N0M0. Исследования в этом направлении продолжаются.

About the authors

V. A Molochkov

A. V Molochkov

Yu. S Romanko

Yu. A Belyi

K. V Akopova

E. I Tretyakova

T. E Sukhova

V. V Popuchiev

Email: tats64@mail.ru

References

Supplementary files