Alopecia areata in children: an overview of clinical features and recent treatment options

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Гнёздная алопеция (ГА) ― хроническое, рецидивирующее заболевание аутоиммунной природы, характеризующееся выпадением волос на ограниченном участке или по всей поверхности кожного покрова без формирования рубцовой ткани в очагах поражения. Прежде всего, в патогенезе ГА особое место отводится потере так называемой иммунной привилегии [1, 2].

За последнее десятилетие распространённость данного заболевания у детей увеличилась в 2 раза [3]. У 20% пациентов ГА проявляется в младенчестве [4], у 60% ― до 20 лет жизни [5], поэтому данное состояние является частой причиной потери волос у детей, и стоит на третьем месте в списке заболеваний, по поводу которых педиатрические пациенты обращаются к дерматологу [6, 7]. Кроме того, имеются данные о довольно редкой, но выявляемой в некоторых случаях врождённой форме патологии [7]. ГА до пубертата обладает менее благоприятным прогнозом в сравнении со взрослыми [8, 9], а риск возникновения тотальной формы алопеции в 2 раза выше, чем в более старшем возрасте [10]. Полное восстановление волосяного покрова наблюдается у детей только в 1% случаев при тотальной и универсальной формах ГА, в то время как у взрослых этот показатель составляет 10% [10].

ГА оказывает выраженное влияние на качество жизни детей. Так, по данным опросника с оценкой детского дерматологического индекса качества жизни (Children’s Dermatology Life Quality Index, cDLQI), ухудшение наблюдается у 76–78% пациентов с ГА [11, 12], из них 6,3% имеют признаки депрессии [11]. Более того, детская ГА влияет не только на самих пациентов, но и на их родителей. E. Putterman и соавт. [13] выявили чёткую закономерность, как с увеличением тяжести заболевания и возраста ребёнка ухудшаются общее качество жизни и его эмоциональный аспект.

В настоящей работе выполнен обзор литературы по современным методам лечения, патогенезу, проявлениям ГА у детей и сочетанию её с иными заболеваниями с помощью базы данных PubMed. Ключевыми словами для поиска являлись «alopecia areata», «alopecia totalis», «alopecia universalis» в комбинации с «treatment», «pathogenesis», «pediatric» или «childhood».

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Известно, что у 0,2% населения земного шара ГА наблюдается прямо сейчас [1], а у 1,7% людей это заболевание возникало в какой-либо момент их жизни [14]. ГА может развиться в любом возрасте, хотя, как было сказано выше, большинство пациентов имеют проявления в первые десятилетия жизни. В недавнем индийском исследовании сообщалось, что ГА встречается у девочек чаще, чем у мальчиков, с отношением 1,4:1 (средний возраст пациентов 11±3,7 года) [15], в то время как у детей до 4 лет эта разница немного более выражена: отношение девочек и мальчиков 2,05:1 [4].

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ

Известно, что в возникновении ГА главную роль играют генетическая предрасположенность и различные внешние факторы (к примеру, психологический стресс, инфекционные агенты) [16]. Они делают волосяные фолликулы уязвимыми и доступными для распознавания и атаки собственными иммунными клетками, в результате чего происходит выпадение волос.

Помимо имеющихся физических барьеров (внеклеточный матрикс и отсутствие лимфодренажа) [17, 18], поддержанию иммунной привилегии волосяного фолликула во время периода активного роста способствует снижение его клетками экспрессии главного комплекса гистосовместимости I и II (major histocompatibility complex, МНС), а также продукция α-меланоцитстимулирующего гормона (α-МСГ), трансформирующего фактора роста β1 и 2 (ТФР-β1 и 2), интерлейкина 10 и других молекул-иммуносупрессоров, что помогает уклониться от распознавания CD3+CD8+ Т-лимфоцитов и атаки натуральными киллерами [1, 19, 20]. Но некоторые факторы могут приводить к потере иммунной привилегии: у детей таковыми являются, как правило, влияние генетических факторов, наличие атопии, аутоиммунные заболевания [5], вследствие чего определённые экспрессирующиеся аутоантигены, в частности трихогиалин и родственный тирозиназе белок 2, распознаются Т-лимфоцитами [21]. В итоге они (по большей части это CD3+CD8+ Т-лимфоциты [22], значительную роль играют также NKG2D+ клетки [23, 24]) пролиферируют, мигрируют к фолликулу и инфильтрируют окружающую его дерму [25]. Иммунные клетки начинают продуцировать интерферон-γ (ИНФ-γ), что в свою очередь увеличивает экспрессию MICA (лиганд NKG2D), CXCL10 и MHC I через JAK-STAT каскады, а также продукцию интерлейкина-15 (ИЛ-15) [26]. Помимо этого, отмечено, что у лиц с ГА в привлечении иммунных клеток играет роль гиперэкспрессия гена ULBP3 (лиганд NKG2D) [22]. Все эти процессы способствуют атаке волосяных фолликулов собственными лимфоцитами организма. Стоит отметить, что данный процесс не затрагивает стволовые клетки, в связи с чем в большинстве случаев возможен рост волос в будущем после стихания воспалительного процесса [5, 27].

КОМОРБИДНОСТЬ

A.R. Feinstein [28] в своей статье отметил, что коморбидность влияет на диагностику, лечение и прогноз основного заболевания. В отношении ГА известно, что повышенный риск возникновения болезни связан с наличием атопии или какого-либо аутоиммунного состояния [29, 30]. В исследовании 2018 г. [7] проводится анализ данных более 2000 детей и подростков из Национального регистра гнёздной алопеции: показано, что 47% пациентов имеют сопутствующие заболевания, при этом чаще других отмечаются атопический дерматит, бронхиальная астма и сенная лихорадка. Тем не менее, по данным C.T. Sung и соавт. [31], ГА ассоциируется с аллергическим ринитом в большей степени, чем с бронхиальной астмой. Из других сопутствующих заболеваний c более высокой вероятностью возникновения выделяют витилиго, псориаз, целиакию, язвенный колит, системную красную волчанку, ювенильный ревматоидный артрит, ожирение, гиперлипидемию, сахарный диабет [32]. Многие из ассоциированных аутоиммунных заболеваний, исключая витилиго, возникают после поставленного диагноза ГА [33]. При этом может наблюдаться как возникновение, так и ухудшение течения некоторых из вышеперечисленных состояний во время лечения ГА [32]. Следовательно, при выборе схемы терапии для таких пациентов целесообразен мультидисциплинарный подход с целью наиболее эффективного достижения результатов.

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ГНЁЗДНОЙ АЛОПЕЦИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

В исследовании I. Wohlmuth-Wieser и соавт. [7] были представлены данные о распространённости форм ГА у детей: универсальная ― у 43% пациентов, персистирующая (очаговая форма длительностью 1 год и более) ― у 25%, преходящая (очаговая форма от 6 мес до 1 года) ― у ~17%, тотальная ― у 14%. Более половины пациентов (61,4%) имели 76–100% поражения скальпа (стадии S4–S5) [7].

Вовлечение в процесс ногтей наблюдается в 10–50% случаев [25], при этом изменения ногтей ассоциируются с более тяжёлым течением ГА у детей, и у таких пациентов выше распространённость офиазиса [34].

Диагноз ГА в большинстве случаев ставится на основании осмотра и трихоскопии, которая помогает определить степень активности процесса, тяжесть течения и изменения в динамике [35]. Дифференциальный диагноз следует проводить с микроспорией и трихотиломанией [36, 37].

У детей с ГА нередко могут наблюдаться артифициальные изменения, в частности трихотилломания [38]. Дифференциальная диагностика может представлять трудности. Основными признаками ГА на трихоскопии являются жёлтые точки, обломленные волосы, короткие веллусные волосы, чёрные точки, волосы в виде восклицательных знаков [26, 36]. Последние две трихоскопические находки встречаются при обеих патологиях [25, 39], однако, в отличие от пациентов с трихотилломанией, для больных ГА характерны жёлтые точки на скальпе (55–100% пациентов [25, 40, 41]) и положительный pull-тест на границе области поражения [39].

В одной из работ проводился ретроспективный анализ трихоскопических проявлений ГА у 50 детей (3–11 лет) и 50 взрослых (19–31 года) [40]. У детей чаще, чем у взрослых, выявлялись отрастающие волосы в виде свиного хвостика (28% детей против 4% взрослых), а самой частой находкой на их скальпе были пустые устья волосяных фолликулов (80% детей против 32% взрослых), что свидетельствует о наибольшей чувствительности данного трихоскопического признака [40].

ЛЕЧЕНИЕ

На данный момент несколько препаратов продемонстрировали многообещающие результаты. Экспертами был достигнут консенсус и разработаны алгоритмы по применению некоторых из них у пациентов младше 18 лет [35, 42], однако эти методы терапии не были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения детской ГА (недостаточно исследований их действия, включая тяжесть побочных эффектов именно в долгосрочном периоде).

В одном из недавних обзоров A. Waśkiel-Burnat и соавт. [6] проанализировали 89 статей (с 1946 по 2020 г.), затрагивающих тему лечения детской ГА. Выявлено, что наибольшим ответом обладают глюкокортикоиды (внутриочаговые, топические и системные) и ингибиторы янус-киназ (топические и системные: тофацитиниб и руксолитиниб) [6].

Рассмотрим эти варианты лечения подробнее.

Внутриочаговые глюкокортикоиды

Имеется одно исследование эффективности внутриочаговых глюкокортикостероидов (ГКС) в лечении детской ГА [43], в котором 280 пациентов с ограниченным вовлечением скальпа в процесс получали триамцинолона ацетонид. После 12 и 24 нед применения улучшение более 50% наблюдалось у 64,5 и 85% пациентов соответственно [43]. Это можно считать довольно высоким уровнем ответа на терапию, тем не менее 11% пациентов прекратили терапию из-за боли, отсутствия видимого результата или прогрессии заболевания [43]. К тому же сложность применения такого вида терапии у большинства детей может быть связана с боязнью игл [44]. Данный метод лечения рекомендован к применению у детей от 13 лет и старше при острой и хронической форме заболевания с оценкой степени тяжести алопеции по шкале SALT (Severity of Alopecia Tool) до 30% [41].

Топические глюкокортикоиды

Топические ГКС (1–2-го класса активности) рекомендованы к применению у детей с острой формой ГА вне зависимости от возраста и с любой оценкой SALT, с хронической формой ― до 12 лет вне зависимости от SALT, в 13 лет и старше ― с оценкой SALT ≥31% [42]. Топические ГКС просты в использовании и обладают минимальным количеством побочных эффектов [43] (при этом чаще всего используется клобетазола пропионат [6], и его применение даёт результаты гораздо лучше, чем нанесение гидрокортизона [45]). Препараты имеют наиболее высокий уровень доказательности и считаются безопасным и эффективным методом терапии при очаговой форме ГА [46]. В статье 2021 г. C. Stefanaki и соавт. [47] анализировали данные 364 детей: 69% пациентов лечились с помощью исключительно высокоактивных ГКС, в то время как 20% применяли их в комбинации с миноксидилом или антралином. Было выявлено, что большей эффективностью обладал первый вариант терапии [47]. Авторы другой статьи [45] выдвинули предположение о том, что применение топических ГКС целесообразно в лечении именно очаговой формы ГА, поскольку возможно повышение риска побочных эффектов (фолликулит, кожная атрофия, телеангиэктазии [46]) при использовании их в терапии диффузной формы. Действительно, у небольшого числа пациентов возникают явления субатрофии, но они исчезают через некоторое время после окончания применения препарата (по данным исследований [45, 48], через 6 нед–2 мес). Тем не менее имеются данные о попытке терапии тотальной и универсальной форм ГА при помощи техники обёртывания [49, 50]. В одном из исследований [49] использовалась мазь с 0,05% клобетазола пропионатом под окклюзию. Наблюдаемые пациенты находились в возрасте от 17 до 42 лет. У 28,5% отмечался положительный эффект от лечения (в начале применения препарата проводилась обработка половины скальпа, при отклике на лечение переходили на остальную часть, после этого наблюдалось восстановление волосяного покрова более 95%). В другом исследовании [50] применяли крем с флуоцинолона ацетонидом. У 100% пациентов в возрасте 3–10 лет и 50% пациентов 11–15 лет с тотальной формой ГА имелся ответ на терапию. Что касается частоты рецидивов, то у топических ГКС она составляет 53% [6].

Системные глюкокортикостероиды

На сегодняшний день имеются данные о применении системных ГКС перорально либо при помощи внутривенного введения у детей с более массивным объёмом поражения скальпа. Пульсовая дозировка препаратов в обоих случаях даёт большее число абсолютных ответов на терапию и меньшую частоту побочных эффектов (инфекции, набор веса, синдром Иценко–Кушинга и т.д.), чем стандартные дозы ГКС [46]. Частота рецидивов описана как самая высокая среди имеющихся методов лечения ГА и в среднем составляет 63% [6].

Впервые оральные ГКС были рекомендованы для лечения очаговой, тотальной и универсальной форм ГА в 1952 г. [50]. В обзоре B.J. Cowley и соавт. [51] установлено, что пульсовое применение оральных ГКС эффективно при продолжительной терапии, причём наилучшие результаты имеют пациенты с недавно возникшей ГА. В ретроспективном исследовании J. Lalosevic и соавт. [48] проводили анализ эффективности комбинации оральной и топической ГКС-терапии у 65 пациентов 2–18 лет. Было выявлено, что для лечения более длительно имеющейся ГА (более 12 мес) необходимо большее число курсов пульсовой терапии (9 и 12 курсов оральных ГКС). Восстановление волосяного покрова более 75% наблюдалось в 83% случаев при очаговой форме ГА и у 35,1% пациентов с более тяжёлыми формами заболевания. К сожалению, на данный момент отсутствует какое-либо единое мнение по частоте применения, дозе и даже самому препарату, а большинство статей представляют собой клинические случаи или включают малое число пациентов [46, 51].

Внутривенные ГКС не были включены в рекомендации Консенсусом экспертов по ГА [42], однако в проспективном исследовании 2019 г. [52] выявлены положительные результаты при данном варианте терапии. В исследовании принимали участие 73 пациента от 1 года до 18 лет с поражением скальпа более 30%, которые были разделены на 2 группы в зависимости от лечения (одно- или трёхдневная пульсовая терапия дексаметазоном ежемесячно в течение 6–12 мес) [52]. По результатам, во второй группе было выявлено больше пациентов, достигших как 75% (63,9% против 24,3% в первой группе), так и полного восстановления волос [52]. Согласно долгосрочным наблюдениям, эффект от терапии оставался стабильным у большинства пациентов: 75 и 66,7% для первой и второй групп соответственно [52]. Возникшие побочные эффекты были транзиторными и не оказывали серьёзных угроз соматическому здоровью пациентов [52].

Необходимо проведение более крупных исследований в дальнейшем, прежде чем действительно можно будет рекомендовать этот вид терапии в лечении детской ГА.

Топические и системные ингибиторы янус-киназ

В последние годы появляется всё больше работ, доказывающих эффективность ингибиторов янус-киназ в терапии ГА. Однако эти препараты, как системные, так и топические, не включены в рекомендации по лечению ГА у детей. Они одобрены FDA в основном для пациентов старше 18 лет (летом 2022 г. FDA одобрило первый системный препарат ― барицитиниб ― для лечения тяжёлых форм ГА у взрослых). Тофацитиниб, руксолитиниб и барицитиниб обладают высокой частотой ответа на терапию (63 и 90% для топических и системных препаратов соответственно) [6], но, к сожалению, данные по безопасности применения их у детей крайне ограничены. Большинство исследований по терапии ГА с помощью ингибиторов янус-киназ представляют собой клинические случаи или же включают малое число пациентов. В то же время проведено несколько клинических испытаний по безопасности и дозированию ингибиторов янус-киназ у детей с недерматологическими патологиями [53].

Согласно C.E. Hamilton и соавт. [53], ингибиторы янус-киназ показали себя более эффективными в лечении детской ГА в сравнении с той же нозологией у взрослых. Препараты оказывают минимальное побочное действие и лучше подходят для лечения ограниченных форм [53]. Важным аспектом, затрагиваемым в приведённой статье, является различие фармакокинетики ингибиторов янус-киназ у детей и взрослых: из-за более короткого периода полувыведения педиатрическим пациентам до 40 кг потребуются в несколько раз бÓльшие дозы для достижения необходимых результатов от терапии [53].

Совсем недавно J. Kibbie и соавт. [54], как и другие исследователи до них, установили эффективность орального применения тофацитиниба у детей с ГА. Положительные результаты имелись в 72,7% случаев, 100% результатов достигли примерно 45% пациентов [54], при этом не отмечалось никакой корреляции между тяжестью заболевания, дозой, длительностью лечения, наличием коморбидностей и ответом на терапию [54].

E. Putterman и соавт. [55] отметили снижение SALT в среднем на 32,3% у 8 из 11 пациентов 4–16 лет, применявших топический 2% тофацитиниб, при этом у всех пациентов отсутствовали побочные эффекты, за исключением одного ребёнка с кожным раздражением в месте нанесения препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поскольку уже имеется препарат, официально одобренный для лечения ГА у взрослых, есть надежда на утверждение FDA вариантов терапии детской ГА с течением некоторого времени. Наиболее эффективными методами лечения ГА у детей на данный момент являются глюкокортикоиды и ингибиторы янус-киназ, что подтверждается результатами ряда исследований.

Несмотря на наличие препаратов с многообещающими результатами в плане лечения, необходимо проведение большего количества рандомизированных плацебоконтролируемых испытаний препаратов для получения наиболее достоверной информации о побочных эффектах и долгосрочных результатах.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Д.Э. Фомина ― подготовка материала для обзора, выявление ключевой информации по тематике, обзор литературы, подготовка текста; В.Б. Пинегин ― подготовка материала для обзора, финальная подготовка текста.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The research was carried out at the expense of the organization’s budgetary funds.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors contribution. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis of literature, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. D.E. Fomina ― preparation of material for review, identification of key information on the subject, literature review, text preparation; V.B. Pinegin ― preparation of material for review, final text preparation.

About the authors

Darya E. Fomina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: dshfom@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8547-9721

Student

Russian Federation, Moscow

Vladimir B. Pinegin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: vbpinegin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5159-1440
SPIN-code: 8699-4206

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Russian Federation, 8 build 2 Trubetskaya str., Moscow, 119048

References

Supplementary files